Farmacinética Clinica

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CONCEITOS 
FARMACOCINÉTICOS: 
 
Importância Clínica 
 
 
 
Profa TANIA TANO 
 Farmacologia Aplicada 
Farmacocinética e Farmacologia Clínica 
PROCESSOS ENVOLVIDOS NA RESPOSTA TERAPEUTICA 
MEDICAMENTOSA: 
 
- A ESCOLHA DO FÁRMACO 
Apresentação- Preparação Farmacêutica 
 
- O PROCESSO FARMACOCINÉTICO – 
Vias de Administração - Absorção e Distribuição e 
eliminação 
 
- O EFEITO TSRAPÊUTICO 
-O PACIENTE- COOPERAÇÃO DO PACIENTE 
Importância da Farmacocinética e 
Farmacodinâmica na Resposta Terapêutica 
Dose do fármaco 
administrado 
Cp do Fármaco 
Concentração no 
sítio de ação 
EFEITO FARMACOLÓGICO: 
Fármaco + Receptor  Fármaco-Receptor 
Resposta Clínica 
Eficácia Toxicidade 
ABSORÇÃO 
DISTRIBUIÇAO 
METABOLISMO - ELIMINAÇÃO 
F
A
R
M
A
C
O
C
IN
É
T
IC
A
 
F
A
R
M
A
C
O
D
IN
Â
M
IC
A
 
4 
Correlação entre Absorção, distribuição, ligação, metabolismo e 
excreção de um fármaco e sua concentração nos locais de ação 
Fígado 
(Biotransformação) 
Local de ação terapêutica 
“receptores” 
Ligado  livre 
Excreção 
Compartimento 
central 
[Fármaco 
 livre] 
Ligado á 
pnts 
Reservatórios 
Tissulares 
Metabólitos 
Local de ação 
inesperada 
Ligado  livre 
Absorção 
Dose do 
Fármaco 
Farmacocinética 
Farmacodinâmica 
OBJETIVOS DA 
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 
- Aumentar a 
eficácia 
terapêutica. 
 
-Reduzir a 
incidência de 
efeitos adversos 
 
- Reajuste da 
posologia quando 
necessário. 
 
Individualização 
terapêutica 
Eficácia 
Segurança 
Efeitos 
Concentração 
Plasmática 
terapêutica 
Monitorização 
Correlação entre Cp e efeito farmacológico 
Tempo (h) 
Cp 
(mg/dl) 
Nível plasmático 
mínimo eficaz 
Nível plasmático 
máximo tolerado 
Duração da ação 
Início da ação 
Cp Máxima 
(efeito máximo) 
Janela terapêutica 
PRINCÍPIO FUNDAMENTAL DA 
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 
Faixa de Cp 
terapêutica 
Cp do Fármaco 
Intensidade do 
Efeito 
Farmacológico 
Efeito Clínico desejado 
Reação tóxica 
Resposta idiosincrática 
MARGEM DE SEGURANÇATERAPÊUTICA 
Definição: é o intervalo de concentração de um fármaco dentro do qual existe uma alta 
probabilidade de conseguir a eficácia terapêutica com toxicidade mínima na maioria dos 
pacientes. 
N
ú
m
e
ro
 d
e
 p
a
ci
e
n
te
s 
(%
) 
Concentração plasmática 
Efeitos 
Tóxicos 
Efeitos 
Terapêuticos 
MARGEM TERAPÊUTICA 
IT = DT50 
 DE50 
Um exemplo da Importância do IT 
Índice terapêutico 
Amplo: Ibuprofeno dose normais podem variar 
 400 a 3,200 mg/dia sem que haja 
 diferencia substancial no efeito ou na 
 toxicidade 
 
Estreito: Teofilina (concentrações sanguíneas 
 10-20g/ml) 
 Concentrações abaixo 10 g/ml não efeitos terapêuticos 
 Concentrações acima 20 g/ml efeitos tóxicos graves 
 (convulsões,arritmias e mesmo morte) 
Parâmetros Farmacocinéticos que 
governam a disposição do fármaco (Cp): 
• DEPURAÇÃO 
 
• VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO 
 
• MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO 
 
• BIODISPONIBILIDADE 
Definição dos Parâmetros Farmacocinéticos 
que governam a disposição do fármaco (Cp) 
•Biodisponibilidade (F) - Quantidade do fármaco que efetivamente 
alcança a circulação sistêmica (%). 
 
•Volume Aparente de Distribuição (Vd) - Volume em que o fármaco teria 
que se dissolver para alcançar a mesma concentração obtida no plasma 
(l/kg). 
 
•Meia-vida de eliminação (T½) - Intervalo de tempo em que o fármaco 
tem sua concentração reduzida em 50% (horas ou minutos). 
 
•Clearance (Cl) - Volume de sangue totalmente depurado de um fármaco 
por unidade de tempo (ml/min). 
 
•Concentração no Steady State (Cee) (estado de equilíbrio de equilíbrio) - 
Concentração plasmática estável, obtida após 4,5 T½, uma vez que a 
dose administrada equivale à quantidade de fármaco eliminada (g/ml). 
BIODISPONIBILIDADE 
• É A FRAÇÃO DO FÁRMACO QUE CHEGA À 
CORRENTE SANGUÍNEA DE FORMA INALTERADA. 
Tempo (h) 
Cp 
do fármaco 
Endovenoso 
Oral 
mesma dose 
Biodisponibilidade (F) = 100% para via IV 
F = (AUC) oral 
 (AUC) IV 
Área sob a curva (AUC) 
Um indicador da exposição total de uma 
pessoa a uma droga é o cálculo da área 
sob a curva 
 
É a área matematicamente integrada sob a 
curva de concentração-tempo e é mais 
comumente calculada através da regra 
trapezoidal matemática 
 
Biodisponibiliadade 
IV IM Oral 
Intestino 
Fígado 
Sangue 
É dependente da 
via de 
administração, da 
formulação da 
droga e do 
metabolismo de 
primeira 
 passagem 
Alguns Exemplos de 
Biodisponibilidade oral 
FÁRMACOS BIODISPONIBILIDADE 
(%) 
ASPIRINA 68 ± 3 
PARACETAMOL 88 ± 1,5 
PROPRANOLOL 26 ± 10 
MORFINA 24 ± 12 
CODEÍNA 50 ± 5 
AZITROMICINA 34 ± 19 
CEFALEXINA 90 ± 9 
DIGOXINA 70 ± 13 
CIMETIDINA 60 ± 23 
CLONAZEPAM 98 ± 31 
Via e Tipo de Formulação 
Fig: Concentração plasmática de um fármaco 
após a administração da mesma dose por 03 
diferentes vias. 
Fig: Curso temporal da ação da Penicilina G após várias 
vias de administração. 3 mg/kg de peso corporal foi 
administrado em diferentes ocasiões no mesmo indivíduo 
Fatores que influenciam a 
biodisponibilidade 
-Características físico-químicas do fármaco 
-Tipo de formulação farmacêutica 
-Controle de qualidade na fabricação e formulação do 
fármaco 
-Padrão dietético e possíveis interação com alimentos 
-Tempo de esvaziamento gástrico e de contato com a 
mucosa absortiva 
-Solubilidade do fármaco no conteúdo gástrico 
Formulação Farmacêutica 
Solução vs Suspensão 
Importância do grau de desintegração e da 
velocidade de dissolução da formulação 
BIOEQUIVALÊNCIA 
Formas farmacêuticas oriundas de industrias diferentes podem afetar a 
biodisponibilidade pelos variados graus de desintegração, dissolução e 
liberação do princípio. 
Horas 
Variação na absorção oral de 4 formulações de digoxina 
Modelos farmacocinéticos 
Os modelos compartimentais mais comumente 
usados nos estudos cinéticos das drogas: 
 
a) Corpo é imaginado como um só comportamento 
 onde o fármaco uma vez administrado se distribui 
de forma homogênea e instantânea por toda a água 
corporal. 
 
b) O corpo é considerado como fosse formado de 
 dois compartimentos, um central, representado 
 principalmente o sangue, e outro periférico, 
 representado por outros tecidos. 
Esses compartimentos são espaços fictícios e teóricos 
 
 CINÉTICA DE UM COMPARTIMENTO 
 
CINÉTICA DE DOIS COMPARTIMENTOS 
 Farmacologia Aplicada 
Farmacocinética e Farmacologia 
Clínica 
0 1 2 3 
1,5 
1 
0,5 
0 
Tempo 
Fase de 
distribuição 
Assumindo distribuição 
sem eliminação 
C
o
n
c
e
n
tr
a
ç
ã
o
 s
é
ri
c
a
 
0 1 2 3 
1,5 
0,75 
0,5 
0 
1,0 
0,25 
Fase de 
distribuição 
Fase de 
eliminação 
C
o
n
c
e
n
tr
a
ç
ã
o
 s
é
ri
c
a
 
Tempo 
Assumindo que o fármaco distribui-se 
e é subseqüentemente eliminado 
Volume aparente de distribuição - Vda 
DISTRIBUIÇÃO 
Fig. Concentração plasmática de uma droga em função do tempo, após a injeção IV em bolo único durante 5 a 
30 segundos. A. Gráfico linear. B. Mesmos dados com as Cp em escala logarítmica. “1” representa a fase de 
distribuição () e “2” a fase de eliminação (). O decréscimo fracional naCp é constante em um intervalo fixo 
de tempo (área sombreada em azul) e depende da taxa de metabolização e eliminação. 
C = Coe-ket Log C(t) = log Co – ke . t 
 2,303 
 
28 
FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO 
-Ligação à proteínas plasmáticas. 
-Grau de hidratação do paciente. 
 
FATORES QUE INFLUENCIAM O METABOLISMO 
-Função hepática e idade 
-Interação medicamentosa (indução e inibição) 
 
FATORES QUE INFLUENCIAM A ELIMINAÇÃO 
-Insuficiência renal 
-Idade avançada 
-Interação medicamentosa 
Clearance ou Depuração 
 
Definição: é o volume de sangue 
totalmente depurado de um fármaco por 
unidade de tempo (mL/min). 
tempo 
Log 
Cp CL = taxa de eliminação (mg/min) 
 Cp da droga (mg/mL) 
CL = 0,693 x Vd 
 T1/2 
MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO (T1/2) 
Definição: é o tempo necessário para que a concentração plasmática 
reduza à metade do seu valor inicial. 
tempo 
Log 
Cp 
T1/2 
Co 
Correlação com a eliminação(CL) e Vd 
Importância Clínica: 
-Indica a duração da ação 
 INTERVALO POSOLÓGICO 
 TEMPO NECESSÁRIO PARA CHEGAR A Css (5 t1/2) 
T1/2 = 0,693 
 ke 
 
T1/2 = 0,693 x Vd 
 CL 
ou 
CL = 0,693 x Vd 
 T1/2 
DEPURAÇÃO OU ELIMINAÇÃO 
(CLEARANCE – CL) 
Definição: é o volume de sangue totalmente depurado de um fármaco 
por unidade de tempo (mL/min). 
Dose 
IV 
Compartimento único: 
Vd 
Cpt 
Metab/Eliminação ke 
CL 
Importância: é o conceito mais importante durante o planejamento de 
um esquema terapêutico racional em um regime de múltiplas doses. 
CL renal = Cu x Vu 
 Cp 
Clearance (CL) 
CLp = taxa de eliminação (mg/min) 
 Cp da droga (mg/mL) 
tempo 
Log 
Cp 
Dose 
IV 
Compartimento único: 
Vd 
Cpt 
Metab/Eliminação ke 
CL 
Frequência da dose = CL x Css 
Clearance (CL) 
Importância Clínica da Depuração (CL): 
Dose de manutenção = Cp desejada(Css) x CL 
(mg/L) (L/h) (mg/h) 
DM 
Compartimento único: 
Vd 
Cee 
Metab/Eliminação ke 
CL 
F (se F<1) 
Regime posológico de múltiplas doses 
C
o
n
c
e
n
tr
a
ç
ã
o
 
Tempo (Múltiplos de T1/2) 
Cee 
Cee Média = F x dose 
 CL x Intervalo 
Css max = (F x Dose/Vd ) / (1 - exp (-K x T) 
 
Css min = Css max X exp (- K x T) 
Dose de Manutenção 
 
 Definição: é administração periódica de uma 
quantidade suficiente do fármaco para repor o 
fármaco eliminado desde a dose anterior de modo a 
manter um estado de equilíbrio dinâmico do fármaco 
no organismo. 
 
 
 
Dose de Manutenção = Cp terapêutica (mg/ml) x Clearance (ml/h) 
 F 
 
Dose de Manutenção 
Dose de Manutenção 
Cee 
Taxa de eliminação 
Cpt 
(CL) 
Dose de Manutenção = Taxa de eliminação = CL x Cee 
Se o fármaco é administrado por uma via cuja 
biodisponibilidade é < 100% (F<1) então: 
DM oral = Dose IV 
 F oral 
DM oral = CL x Cee 
 F oral 
CL = 0,693 x Vd 
 T1/2 
Dose de Ataque 
 
Definição: é a dose usada no intuito de 
atingir imediatamente níveis terapêuticos 
do fármaco, isto é, concentração do 
estado de equilíbrio desejada 
 
Dose de ataque = Cp terapêutica (mg/L) x Vd (L) 
 F 
 
DOSE DE ATAQUE 
Vda= Dose (mg) 
 Cp (mg/L) 
Cálculo da dose de Ataque: 
DA = Cee (mg/L) x Vda (L) 
 F 
Dose = Cee (mg/L) x Vda (L) 
 F 
Dose de Ataque 
(DA) 
Cee 
Taxa de eliminação 
Vd 
(CL) 
INFUSÃO ENDOVENOSA CONTÍNUA 
Fig. Perfil típico mostrando as concentrações plasmáticas da droga ao longo do tempo durante a injeção 
IV contínua (infusão) numa taxa constante e sem dose de ataque. Css é a concentração de platô ou do 
estado de equilíbrio (Steady State) em que a taxa de entrada da droga é igual à taxa eliminada. 
5 T1/2  
DM (mg/h) = Css (mg/L) x CL(L/h) 
Farmacocinética Clínica 
Perfil da Cp após injeção IV em 
doses múltiplas 
FATORES QUE MODIFICAM O 
METABOLISMO HEPÁTICO 
-IDADE 
 
-DIFERENÇAS INDIVIDUAIS 
 
-VARIAÇÕES GENÉTICAS 
 
-FUNÇÃO HEPÁTICA: hepatite, cirrose, Hipotireoidismo 
 
-INDUÇÃO ENZIMÁTICA 
 
-INIBIÇÃO ENZIMÁTICA 
IDADE DO PACIENTE 
NEONATO IDOSO 
-Deficiência na metabolização / eliminação 
-Barreira hematoencefálica pouco desenvolvida 
-Menor quantidade de ptns plasmática 
-Redução da metabolização / eliminação 
-Redução da massa muscular e conteúdo de água 
-Redução da albumina sérica 
Aumento da T1/2 
Efeitos maiores e mais 
prolongados 
VARIABILIDADE INDIVIDUAL 
Dose (mg/kg) 
População 
Efeitos de intensidades 
variadas 
Dose Hipnótica 
No de 
indivíduos 
DE50 
Indivíduos 
Hiper-responsivos 
Indivíduos 
Hipo-responsivos 
Curva de Gauss 
Ex. Ansiolítico-Hipótico 
DE95 
Variações na taxa de absorção / metabolização / eliminação 
FATORES GENÉTICOS: Idiossincrasias 
Colinesterase Normal 
Succinilcolina T1/2 = 3-5 min 
Colinesterase Atípica 
Succinilcolina T1/2 >> 3-5 min 
 
Apnéia e Paralisia Prolongada 
Autossômica recessivo 
Incidência: 1: 3.000 ind. 
Outros Exemplos: Hemólise produzidas pelas sulfas em pacientes com deficiência 
 da desidrogenase da glicose 6-fosfato 
 Hipertermia malígna por bloq. neuromusculares 
Idiossincrasia – é uma resposta inesperada, anormal, normalmente 
de cunho genética. 
DIFERENÇAS ÉTNICAS 
Álcool Acetaldeído Acetato 
Álcool 
desidrogenase 
Aldeído 
desidrogenase 
Chineses 
Japoneses 
Náuseas 
Rubor 
Palpitação 
Ex. susceptibilidade ao álcool pela raça amarela 
INDUTORES ENZIMÁTICOS 
INDUTORES FÁRMACOS CUJO METABOLISMO 
É AUMENTADO 
BARBITÚRICOS Barbitúricos, cortisol, warfarin, 
digoxina, fenitoína, quinidina, 
testosterona, etc 
BENZOPIRENO Teofilina 
CARBAMAZEPINA Carbamazepina, clonazepan, 
itraconazol 
GLISEOFULVINA warfarin 
FENILBUTAZONA Cortisol, digoxina 
RITONAVIR midazolam 
INIBIDORES ENZIMÁTICOS 
INIBIDORES FÁRMACOS CUJO METABOLISMO É INIBIDO 
CIMETIDINA Diazepam, warfarin, digoxina, etc 
ALOPURINOL, 
CLORANFENICOL, 
ISONIAZIDA 
Dicumarol, probenicida, etc 
CLORPROMAZINA propranolol 
DISULFIRAM Etanol, fenitoína, warfarin 
ITRACONAZOL Alfentanil, alprazolam, atorvastatina, buspirona, 
diazepam, digoxina, felodipina, indinavir, 
lorantadina, lovastatina, midazolam, nisoldipina, 
fenitoina, quinidina, sinvastatina, triazolam, 
verapamil, warfarin 
RITONAVIR Amiodarona, midazolam, triazolam, itraconazol 
Fórmulas 
 
Dose ataque = (Css x Vd)/F 
 
Dose Manutenção = (Css x CL)/F 
 
CL = 0,693 x Vd/ T ½ 
 
Css max = [(F x D)/Vd] / [1- e-KT] 
 Css min = Css max x e-KT 
 
K = 0,693/T1/2 
 
Cl creat 70 kg = [(140 – idade) x peso]/72 x Cp creat 
 
FR = Cl creat 70 kg/120 ml/min 
 
FEF = (1 – FER) (1 – FR) 
 
Cl modificado = Cl normal x FEF