UNIDADE 2 TECNOLOGIA DOS MEDICAMENTOS

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UNIDADE 2
1. Desenvolvimento de medicamentos
· Um medicamento é constituído por duas classes de compostos químicos distintos: Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) = Moléculas que apresentam atividades farmacológicas, ou seja: são responsáveis pela função terapêutica daquela droga; Excipientes = Substâncias químicas que possuem funções complementares (emulsificante, espessante, estabilizante, umectante, antioxidante, entre outros.)
· O primeiro estágio de produção de um novo medicamento se inicia com a investigação de moléculas que possuem potencial para serem um IFA.
· Para validar o alvo terapêutico, é necessário correlacionar sua indicação com uma doença.
· Os próximos estágios são os estudos pré-clínicos e clínicos, que possuem como propósito avaliar a eficácia e segurança do IFA determinado para ser pesquisado. 
· quando trabalhando com compostos orgânicos sintéticos, são utilizados os processos de química fina.
· Química fina é o segmento que atua com insumos e produtos que requerem um alto grau de pureza e cujos processos de síntese normalmente demandam a esterilização do ambiente, a fim de evitar que ocorram contaminações cruzadas.
· um composto químico deve se conectar a algum alvo do organismo para produzir o efeito farmacológico, ressaltando que os principais alvos são receptores, canais iônicos, proteínas estruturais, enzimas ou transportadores. No entanto, apenas o ato de se ligar não é o suficiente, e é preciso que exista a ativação no local conectado para que a ação farmacológica ocorra e o fármaco cumpra com sua finalidade curativa, paliativa, profilática ou diagnóstica.
· absortividade, canais de distribuição, processo metabólico, excreção e grau de toxicidade devem ser investigados e descritos em relatórios técnico-científicos.
· as propriedades físico-químicas que auxiliam no delineamento da formulação farmacêutica são: Tamanho e distribuição de tamanho de partícula; Solubilidade; Dissolução; Coeficiente de partição; Constante de ionização; Propriedades da forma cristalina, polimorfismo, amorfismo; Estabilidade química e física; Quiralidade; Propriedades organolépticas; Área superficial; Umidade; Permeabilidade; Fluidez; Densidade; Compreensibilidade/compactabilidade.
· Os estudos pré-clínicos realizam testes in vivo preliminares cujo propósito é avaliar se as substâncias químicas investigadas para utilização como IFA possuem atividades farmacológicas, além de não apresentarem efeitos colaterais graves, dependendo da variação da dose. 
· Para solicitar o registro do medicamento junto ao órgão competente é necessária a aprovação, no mínimo, das fases I, II, e III; apenas a fase IV pode ser realizada após a aprovação do registro. Isto ocorre porque já foram realizados testes comprobatórios da atividade farmacológica, do perfil farmacocinético e, sobretudo, da segurança de uso.
· Após o processo investigativo de estabelecer a rota sintética do IFA é necessário definir qual a melhor forma farmacêutica do medicamento.
· Rota sintética refere-se à descrição das reações químicas que ocorrem no processo de sintetizar um composto.
· Assim que se definem as quantidades de insumos utilizados, forma farmacêutica e aspectos físicos, e se realizam os últimos testes de segurança e eficácia, o medicamento pode ser encaminhado para ser produzido em larga escala.
· Considera-se inovação quando o setor de pesquisa e desenvolvimento atua em projetos de melhoria de medicamentos já conhecidos no mercado consumidor. 
· O primeiro passo do desenvolvimento de medicamentos consiste nos estudos de pré-formulação.
· a revisão da literatura científica não substitui os ensaios experimentais.
· Os estudos de pré-formulação auxiliam o delineamento experimental.
· denomina-se lote-piloto o lote de fármacos produzidos em escala laboratorial durante a etapa de pesquisa e desenvolvimento.
·  transferência desse processo para uma escala de produção maior. Essa transposição é conhecida como escalonamento.
· escalonamento é um processo dinâmico.
1.2 Registro de medicamentos
· No Brasil, todos os fármacos, incluindo os importados, devem ser aprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária, a ANVISA. Está é considerada, portanto, como a última fase de desenvolvimento do medicamento.
· Lembrando que, devido aos ensaios in vivo, é obrigatório incluir nas documentações o parecer de liberação dos testes emitido pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP).
· Um medicamento inovador é considerado um fármaco de referência.
· Somente quando a patente expirar será permitida a produção de medicamentos genéricos e similares.
· Para que uma empresa consiga registrar um medicamento genérico, é necessário que realize os ensaios clínicos (in vivo e in vitro) e físico-químicos para comprovar a similaridade com o fármaco de referência. 
· O nome do estudo para comprovar essa correspondência é bioequivalência. OU equivalência farmacêutica.
· O registro de medicamentos similares necessita, obrigatoriamente, dos ensaios de bioequivalência (chamados também de biodisponibilidade relativa) e equivalência farmacêutica para comprovar a similaridade com o medicamento de referência, seguindo, assim, as mesmas exigências do registro de genéricos.
· O registro de um medicamento possui validade de cinco anos a partir de sua data de expedição, seja este de referência, genérico ou similar. 
· Conforme a Lei nº 6.360 de 23 de setembro de 1979, quaisquer modificações realizadas na formulação, alterações nas substâncias químicas utilizadas e suas respectivas quantidades, dosagem, condições de fabricação, posologia e demais especificações em bulas, rótulos ou publicidade só podem ser realizadas se houver autorização prévia e expressão pelo Ministério da Saúde e pela ANVISA. O registro pode ser cancelado caso não possua essa autorização protocolada.
1.3 Validação de processos
· Todos os processos que pertencem à indústria farmacêutica devem passar por uma rígida fiscalização.
· a validação de processos certifica que os seis fatores da qualidade (pessoas, materiais, métodos, equipamentos, medidas e ambientes) estão seguindo as predições das Boas Práticas de Fabricação (BPF).
· O processo de validação refere-se à verificação do processo industrial e das operações industriais a fim de certificar que os padrões de qualidade exigidos pelas BPF e por outras normativas da ANVISA foram seguidos à risca, cumprindo principalmente o que foi estabelecido no projeto farmacêutico estruturado pela empresa.
· o processo de qualificação consiste em averiguar que os equipamentos e maquinários irão funcionar corretamente durante a produção, além de cumprir as exigências das legislações vigentes e o que foi proposto no projeto farmacêutico.
· quatro tipos de validação de processos dentro da indústria farmacêutica, e a aplicação de cada um deles depende das particularidades da produção e do planejamento farmacêutico.
· sempre que houver alguma mudança no processo, é necessário realizar a validação novamente, principalmente para certificar que os mesmos padrões de qualidade serão mantidos.
· Todos os processos industriais devem ser baseados em fundamentos técnico-científicos, e inclusive, passar pelo gerenciamento de riscos para evitar desperdícios na produção;
· Deve-se incluir nos processos de validação o setor de suporte e as operações destinadas à limpeza. Ou seja, deve-se evitar a contaminação cruzada, uma das preocupações mais graves da indústria farmacêutica;
· Não há um manual de instruções para implantar as BPFs, mas sim uma normativa e um guia para orientar a empresa no processo de implantação. Porém, existem adequações que precisam ser seguidas e, inclusive, a adaptação do projeto farmacêutico com os valores empresariais da indústria. Por isso, o plano mestre de validação, o documento que descreve o planejamento prévio e que contém todos os procedimentos que serão realizados para efetuar a validação de processos, serve também como um norteamento para que as legislações destinadas as BPFs sejam cumpridas;
· A validação de processos contribui para a diminuiçãosignificativa de falhas humanas nos processos produtivos, e algumas empresas a alinham com o procedimento de Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC). Como as documentações ficam organizadas e armazenadas por cada etapa da produção, então, devido à facilidade de rastreio de informações, o atendimento aos consumidores é realizado com maior rapidez e com respostas mais assertivas, evitando o processo de recall de medicamentos;
· As datas de manutenção, inspeções, retestes e consertos também são melhor monitoradas para evitar que a produção fique paralisada por alguma falha técnica, e, portanto, a empresa pode economizar bastante nos custos gerados por aquele processo. Além disso, é possível aumentar os rendimentos da produção e passar confiabilidade para os clientes.
· As fases de validação de processos são conhecidas como qualificação da instalação, qualificação da operação e qualificação da performance ou de desempenho. 
· A qualificação de instalação é a fase que irá averiguar se a infraestrutura disponível consegue suprir a demanda de produção daquele medicamento, 
· a qualificação da operação é uma etapa que visa certificar se todos os equipamentos e maquinários estão funcionando corretamente e atendem às legislações.
· a qualificação da performance deve ser feita juntamente com a gestão de riscos, sobretudo para prever as principais falhas que podem ocorrer durante a produção e propor medidas para evitar que o problema se agrave.
· o processo de limpeza também requer uma validação que certifique que o procedimento de limpeza indicado para cada área da fábrica, e também para os maquinários e equipamentos, está correto e não irá prejudicar a qualidade do produto final.
· Existem três tipos de limpeza: manual, semiautomatizada e automatizada.
· O procedimento de limpeza precisa ser disponibilizado para todos os profissionais que atuam naquela área, sem exceção;
· Descrição do produto de limpeza utilizado e de sua concentração. Inclusive, deve-se incluir o nome do fabricante, visto que todos os fornecedores passam pelo processo de qualificação;
· Informar o tipo de água utilizada, podendo esta ser potável, purificada ou injetável, dependendo do tipo de fármaco produzido;
· Alguns produtos devem ser utilizados em uma temperatura específica e, por isso, essa informação também precisa estar contida no Procedimento Operacional Padrão (POP) e registrada nas documentações de validação;
· O tempo de limpeza também deve ser registrado para que o produto não fique em contato com o maquinário por muito tempo, até mesmo para evitar sua danificação;
· Dependendo da metodologia de limpeza, algumas características físico-químicas devem ser informadas, como: temperatura, pressão, volume, fluxo e pH, com o propósito de evitar também a danificação do equipamento e/ou maquinário;
· Características organolépticas também devem ser inclusas, e principalmente informações sobre as características visuais e perceptíveis para julgar a aprovação da limpeza.
SINTETIZANDO
· A primeira etapa para iniciar a produção de um medicamento consiste em investigar quais moléculas serão estudadas, a fim de certificar se estas podem ser usadas como insumo farmacêutico ativo (IFA).
· avaliar sua ação farmacológica, grau de eficácia e segurança de uso.
· Todas as fases devem seguir as recomendações das legislações vigentes.
· A formulação farmacêutica deve passar por testes de compatibilidade química e estabilidade, principalmente para comprovar que não haverá reações inesperadas entre o IFA e os excipientes.
· As exigências de registro dependem da classificação do fármaco produzido. Para registrar um medicamento de referência é necessário comprovar que todas as etapas de pesquisa e desenvolvimento foram concluídas e que todos os resultados foram satisfatórios. Já os registros de medicamentos genéricos e similares apenas são realizados mediante os resultados dos ensaios clínicos (in vivo e in vitro) e físico-químicos, para comprovar a similaridade com o fármaco de referência.
· o processo de validação de processos auxilia a comprovar para o órgão regulatório que as exigências foram cumpridas durante o processo produtivo.
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