Farmaco aula 3 p3

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Farmacologia- aula 3- Professor Nilo (18/08/2015)
Sammy XLVII
Continuação-2 SRAA
Hoje nos vamos falar de receptores, foram identificados, com o passar do tempo, clonando receptores, foi identificado um receptor pra angiotensina II que na verdade a angiotesina III também atua nesse receptor, pois elas são parecidas, que foi o receptor AT1, então esse receptor do tipo 1 é muito importante pois ele é responsável por grande parte dos efeitos da angiotensina II e da III, conhecidos até o momento, então todos aqueles efeitos que eu falei pra vocês são mediados pelo receptor AT1, com vasoconstrição direta da angiotensina 2, e esse é um efeito que vocês conhecem inclusive o mecanismo, que é aquele mecanismo pela fosfolipase C, IP3, diacilglicerol, é aquele mecanismo de ação, e a angiotensina II atua no AT1 que está no endotélio, e ai é chamado o musculo liso pra contrair através desse efeito que a angiotensina II tem, usando esse mesmo mecanismo nós temos a vasopressina fazendo vasoconstrição, mas aí é outro receptor, mas o mecanismo de transdução de sinal é praticamente o mesmo, nós temos a adrenalina, temos a noradrenalina..
Então a angiotensina II atua na vasoconstrição através desse receptor, atua liberando vasopressina e aldosterona pelo receptor, que a aldosterona vai fazer reabsorção de água e sódio, e o efeito da angiotensina II de aumentar a reabsorção de sódio no túbulo proximal, o efeito direto da agiotensina, ela atua no sódio de 2 formas, uma indiretamente que é liberando aldosterona e outra diretamente que é atuando nos seus receptores no túbulo proximal, então tudo isso é receptor AT1, e muito mais, os outros efeitos também, fibróticos, mitogênicos, efeito inflamatório da angiotensina II, são mediados pelo AT1, a angiotensina III eu não estou falando porque como eu já disse , eu resumi, ela tem praticamente os efeitos da angiotensina II, só que numa magnitude menos, ela é menos potente. 
Bom, descobriram também que existe um outro receptor, bem diferente do AT1, que é o receptor AT2, a angiotensina II e III tem muito mais afinidade pelo AT1, por isso que ele é responsável pela maioria dos efeitos da angiotensina 2 e 3, só que ela tem afinidade pelo AT2 também, e olha que interessante que é o AT2, ele da efeitos antagônicos, contrários, ao AT1, e ai a surgiu um novo conceito do SRA, que o AT2 é um receptor que a gente chama de contra regulatório, porque, quando estimulado, ele da efeitos contrários aos efeitos conhecidos da angiotensina II, por exemplo, ele da vasodilatação, mas não é vasodilatação direta, e sim indireta, ele da um efeito anti-fibrótico, e alguns outro efeitos que não precisamos saber ainda. Esse efeito da vasodilatação é porque ele aumenta a liberação de prostaglandinas, e a maioria das prostaglandinas são vasodilatadoras, então olha o entendimento, ele é contra regulatório, se a angiotensina II tem mais afinidade pelo AT1, ela vai se ligar mais ao AT1, quando ela vai se ligar ao AT2? Quando estiver sobrando angiotensina II, e o AT1 já estiver bastante ocupado, quando a maioria dos AT1 estiverem ocupados pela angiotensina II, olha que perfeição, ela vai atuar no AT2 quando eu tiver uma liberação excessiva de angiotensina II, é o organismos se autorregulando, é o organismo produzindo uma contra regulação do próprio sistema, ai quando está sobrando angiotensina II ela vem, a angiotensina III menos mas vem, e atua num AT2, e todos esses efeitos que contrapõem com o outro. É logico que vai só atenuar um pouco esse efeito, não vai ser tão drástico como seria isso, pra proteger o organismo, mas ele vai puxar, isso tem provado em vários artigos que existe antagonista de AT2, se eu dou angiotensina II pra um animal ele vai direto pro AT1, e eu ainda bloqueio o AT2, os efeitos da angiotensina 2 são muito maiores, são exacerbados, do que se eu simplesmente der angiotensina II e deixar os 2 livres, porque ele atuara muito no AT1, depois no AT2 que vai contra balancear os efeitos do AT1.
Quando começamos estudar esses sistemas, não só o da angiotensina mas um outro que são os dos peptídeo natriuréticos, ele também tem um receptor contra regulatório, e ele é mais interessante ainda pois ele tem o receptor A, B e C, o A e B são ligados num sistema de segundo mensageiro, ele não é “oco” ele está na membrana e comunica com o citoplasma, já o C é “oco”, ele tem na membrana como se fosse só uma casca, ele liga e fala, mas ninguém ouve dentro da célula pois ele não é ligado a nada, então é chamado de receptor de cleance. Ele também é de menor afinidade, mas quando eu tenho muito peptídeo natriurético, ele atua no A e no B principalmente mas vai sobrar um pouco pra atuar no C, o que está atuando no C não está dando efeito, não é um jeito de regular? Viu como o organismo é capcioso, vários sistemas usam esse artificio. 
Mais recentemente a gente está conhecendo uma outra via contra regulatória, vo colocar aqui a angiotensina (1-7), e vou simular uma situação que ela pode nascer, ela pode vir da angiotensina II como a gente viu, mas ela pode vir principalmente da angiotensina I, pode vir de outros lugares mas essas são 2 principais vias, e a angiotensina (1-7) vai ter aqueles efeitos já ditos, vasodilatação, efeito anti-fibrótico, anti-inflamatório, melhora do reflexo barorreceptor e tudo que a gente já falou na aula passada, no geral, em vivo, diurese e natriurese, e por ai vai, os efeitos dele, a maioria, são opostos a angiotensina II. Então o que acontece? Se ela tem esses efeitos ela atua onde? Onde que a angiotensina atua? Não é no AT1,mas no 2 ela pode? Sim, mas não é porque, vendo o efeito da angiotensina (1-7), eu dei um antagonista de receptor AT2, se fosse mediado por um receptor AT2 o efeito ia ser cortado e não foi cortado, outras pessoas também fizeram estudos provando que ela noa atua nem em AT1 e nem em AT2.
Descobrimos um fármaco que antagoniza os efeitos da angiotensina (1-7) e quando usava antagonista de AT1 não alterava os efeitos da angiotensina (1-7), quando usava antagonista de AT2, não antagonizava os efeitos da angiotensina (1-7). Tinham muitos tubos eppendorf ai nos testes descobri um que poderia ser antagonista da angiotensina (1-7), no acaso eu escolhi um dos tubos e não deu outra, tirei o A779, e eu testei na época e ele bloqueou todos os efeitos conhecidos da angiotensina (1-7), e faltava saber se ele bloqueia os efeitos da angiotensina 2, e ela não bloqueou os efeitos da angiotensina 2, mostrando pela primeira vez que os efeitos da angiotensina (1-7) eram bloqueados pelo A779, todos os efeitos conhecidos na época, mas isso era uma prova farmacológica, faltava a prova molecular. 
Então angiotensina (1-7) tem que ser importante, deu pra subentender que ela tem um receptor dela, pois o efeito dela é bloqueado por uma molécula que não bloqueia o efeito da outra, e os antagonistas da outra não bloqueiam os efeito dela, esse é um outro receptor, é um AT”?”, não tinha um nome, e ficou assim. Mas esse receptor foi encontrado molecularmente, ai essa “?” foi desfeita na literatura, e foi chamado de receptor MAS, a sigla dos 3 que descobriram. E essa é uma via contra regulatória do SRA. 
Ainda faltava um elo da “corrente”, tinham umas enzimas que eram candidatas para descobrir como que ANG1 vira ANG (1-7) como que a ANGII vira ANG (1-7)... Qual o nome da enzima que converte ANG1 em ANG2? É a ECA, e descobriram outra ECA que é a ECA2, essa é uma via contra regulatória do SRA, é reconhecida como via ANG-(1-7)-ECA2-MAS, que são as peças importantes desse sistema que está dentro do SRA, então é uma via contra regulatória pois ela produz efeitos contrários da ANG2.
Muitos estudos corroboram essa hipótese, inclusive agora falando de efeitos, crianças com doença renal crônica tem altos índices de ANG(1-7) o organismo aumenta os níveis de ANG(1-7) pra contrabalancear os efeitos da ANG2, já que a ANG2 é uma das substancias que participam na gênese da insuficiência renal crônica. Em doenças fibróticas a ANG(1-7) é altíssima.
A ANG(1-7) é um peptídeo, então ela nãovai ser um bom remédio, se não eu estaria que ficar dando injeção na pessoa toda hora, porque assim que cai na circulação as enzimas do sangue já detonam a ANG(1-7), então precisamos de um agonista do receptor MAS, um não peptídeo, ativo por via oral, que é o AVE, vem de Avence, que é uma indústria farmacêutica. Então o AVE é um agonista de MAS, o cara que descobriu isso participou de uma patente da ANG(1-7), ele sabia que a ANG(1-7) era vasodilatadora, antifibrotico.. ele fez algumas patentes da ANG(1-7), como anti-hipertensivo, como antifibrotico, e outro que ele percebeu, que quando injetava ANG(1-7) no nervo peniano de ratos ele tinha ereção, então parece que ANG(1-7) está associada a ereção, podendo futuramente ser testada pra disfunção eréctil, ai já testaram o AVE via oral pros ratos e também aumentou atividade do nervo peniano neles, e como isso está patenteado, se isso tudo virar remédio ele ganha um bom dinheiro.
O AVE ainda não está sendo testado em humanos, ele ainda está fase pré-clinica, mas logo ele vai pra fase 1 de pesquisa clinica pois tem muitas evidencias que o AVE será bom, mas ainda NÃO é remédio.
Descobriram mais coisas ainda, algo que vai contra a farmacologia, e que provavelmente vai ter implicação clinica. (Quando uma substancia ativa um receptor é um agonista e quando bloqueia é um antagonista, quando uma substancia bloqueia uma enzima chamamos de inibidor, e quando ele estimula uma enzima é um modulador alostérico, ou um ativador... )eles descobriram uma molécula (provavelmente um modulador alosterico) mas eles chamaram de agonista de ECA 2, ou seja, eu posso estimular o sistema estimulando o AVE, eu vou ter os efeitos, mas se eu estimular aqui (acho que ele referiu a ECA 2), eu vou ter também, é um estimulo indireto, se eu estimular mais ANG(1-7) ela vai atuar mais no AVE e vai dar o efeito, isso é o que tem de mais novo, os agonistas de ECA2, mas não garanto que vão continuar com esse nome pois isso vai contra a farmacologia, mas eles não estão ligando, também o nome correto seria antagonista de ANG2 e eles chamam de BRA (bloqueadores de receptores de angiotensina) no mundo da medicina, nuns remédios que vamos falar mais adiante, e farmacologicamente esse nome está errado, tem que explicar, deveria ser bloqueadores, antagonista competitivo de receptores AT1 de angiotensina 2. 
Temos 3 pontos no SRA que já são usados farmacologicamente, tenho remédios que interferem nesses 3 pontos do SRA. Temos (1) renina, que seria um ponto, e tem os inibidores competitivos da renina, como o Alisquireno; (2) a ECA, eu tenho os inibidores da ECA, esses são conhecidos desde o final da década de 70, como o captopril, enalapril, e outros. (3) E que atuam no AT1, temos os antagonistas competitivos de receptores AT1 de ANG II (a 3 também atua mas a II é que é importante nesse caso) que são chamados de BRA, começou como uma molécula chamada Losartan, hoje temos o candesartan e outros que falaremos mais a aula que vem.
Bom essas 3 classes servem basicamente pra produzir fármacos com efeito anti-hipertensivos, mas depois vimos que eles fazem mais que só abaixar a pressão, os inibidores da ECA e os BRAs são usados pra insuficiência cardíaca, renal, pra disfunção cardiovascular e outras situações, mas são principalmente anti-hipertensivos. Um grande numero de pacientes toma inibidor da ECA e ele pode ser associado a outros medicamentos, como diuréticos, como beta bloqueadores...
Seguindo também temos os BRAs que são muito ultilizados pra hipertensão e doenças cardiovasculares, ele tem uma vantagem básica que é não produzirem tosse, como os outros produzem, vamos falar aula que vem.
Os inibidores da renina atuam em pontos diferentes mas em todos os casos eu diminuo a angiotensina 2, como dando inibidor da renina ou da ECA, e se eu der um BRA eu noa diminuo angiotensina mas diminuo os efeitos da ANG2 sobre o AT1, ai alguém pode perguntar: por que é que os BRAS reduzem a pressão arterial? Vai sobrar ANG2, ele vai agir no AT2, e pode produzir mais ANG(1-7).
Por que é que os IECAs abaixam pressão? Muitos vão responder só porque inibe a ECA que é a principal enzima que converte ANG1 em ANG2 e não forma ANG2, mas não é só isso, tem a ANG1 sobrando e a ANG(1-7) sobra em 25 vezes. Aula eu vem eu vou mostrar pra vocês que quando eu bloqueio a ECA eu aumento a bradicinina, que também é vasodilatadora.