NeurolepticosParte 2 2013

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ESQUIZOFRENIA 
Psicose: perda do juízo da realidade, conjunto de regras de 
entendimento cuja partilha permite a comunicação entre as 
pessoas. 
A Esquizofrenia é a mais importante das psicoses. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Distúrbios nas funções Psicológicas Fragmentação 
 do Pensamento e Emoções 
ANTIPSICÓTICOS ou NEUROLÉPTICOS 
Início do Séc. passado: Revolução Farmacológica da 
Psiquiatria - Medicamentos Psicoterapêuticos 
França/1952 - Henri Laborit e cols. 
 
 
 
 
 
 
 FENOTIAZINA 
  
 CLORPROMAZINA 
 
 
 
Intensifica os efeitos 
dos 
ANESTÉSICOS 
GERAIS 
J. Delay, P. Deniker, 
J.M. Hart – Melhora 
dos Sintomas 
RAUWOLFIA SERPENTINA - RESERPINA 
Efeitos Colaterais: Hipotensão Arterial, Depressão Afetiva
 
Efeitos Farmacológicos: 
 Atenuar/Eliminar Sintomas Positivos: 
delírios, pensamento incoerente, alucinações, agitação 
psicomotora 
 
 Mimetizam Sintomas: 
indiferença, perda iniciativa,  expressão emocional 
 
Após minutos ou horas - calma, comportamento 
menos impulsivo e agressivo 
Várias semanas - desaparecem as alucinações, 
delírios 
Efeitos Colaterais: 
 SNC 
• Sínd. Parkinsoniana 
• Acatísia - incapacidade de se manter quieto acompanhada de 
sensação de intranquilidade (corpo), sem chegar à angústia. 
 
• Discinesia Tardia - movimentos incontroláveis da face, olhos 
e língua. Pode afetar o corpo inteiro 
• Hipotensão Arterial 
• Distonia Aguda/Sínd. Coelho 
 Sist. Neuroendócrino 
• Ginecomastia 
• Galactorréia 
• Amenorréia 
 Sonolência/Sedação 
 Intensif. Drogas Depressoras 
 Álcool Etílico, Anestésicos Gerais 
 SNA (bloqueio receptores de AchM) 
 Secura da Boca, Midríase, Taquicardia, Constipação 
 Intestinal e Retenção Urinária 
 Epilépticos - Não Usar 
 Pode Produzir: 
• Sínd. Neuroléptica Maligna - Febre, Rigidez, Delírios 
 (melhora c/ agonista DA – BROMOCRIPTINA) 
 Meia Vida - 20 - 40 horas 
 Não causa: Dependência e Tolerância 
 EFEITOS COLATERAIS DOS ANTIPSICÓTICOS CLÁSSICOS 
 
Sistema Extrapiramidal 
• Distonia Aguda – movimentos incontroláveis da face, 
 pescoço e língua 
• Crise Oculomotora – movimentos incontroláveis dos olhos 
• Acatisia – inquietação/agitação 
• Parkinsonismo Farmacológico – hipocinesia, tremores em 
repouso, rigidez muscular 
 
 Discinesia Tardia: movimentos incontroláveis da face, olhos e língua. 
Pode afetar o corpo inteiro 
 
NEUROLÉPTICOS + UTILIZADOS: 
• Clorpromazina (Amplictil, Clorpromaz, 
Longactil) 
• Haloperidol (Haldol, Halo) 
• Sulpiride (Dogmatil, Equilid, Socian) 
Trifluoperazina (Stelazine) 
• Tioridazina (Melleril) 
• Pimozide 
• Flufenazina (Flufenan) 
• Quetiapina (Seroquel) 
 Antipsicóticos Atípicos 
 
• Clozapina (Leponex) 
 
• Zuclopentixol (clopixol) 
 
• Olanzapina (Zyprexa) 
 Ritanserina 
 Risperidona (Risperdal, Viverdal, Zargus) 
 
ZIPRAZIDONE 
Efeitos Colaterais: sintomas 
Parkinsonianos (tremor, 
rigidez e bradicinesia), 
distonia e discinesia tardia 
Hipoatividade 
dopaminérgica na região 
nigroestriatal 
Fenotiazinas 
Butirofenonas 
Outros 
Clozapina 
Risperidona 
Haloperidol 
Flufenazina 
Clorpromazina 
Tioridazina 
Prometazina 
Transmissão Sináptica 
Dopamina 
Corresponde a mais da metade das catecolaminas 
circulantes 
DOPA=dihidroxifenialanina 
Dopamina 
Síntese 
Telencéfalo, diencéfalo e mesencéfalo 
No sistema nervoso autônomo: 
Mesentério intestinal (tônus vascular) 
Dopamina 
Dopamina 
Via Nigro-Estriatal 
- Contem 75% da dopamina do encéfalo 
- Mais comprometida em pacientes com Mal de 
Parkinson (Dopamina) 
Vias Mesolímbica/Mesocortical 
- Moduladoras das emoções e dependência de drogas 
drogas. 
Via Tubero-Infundibular 
- Secreção de hormônios hipofisários (inibe cél. Prolactina) 
Dopamina 
 
RECEPTORES: 
Identificados 5 subtipos de 
receptores: 
D1, D2, D3, D4 e D5 
 
 
Dopamina 
Influência sobre: 
- Psicopatologia da Esquizofrenia 
- Abuso de drogas 
- Mal de Parkinson 
- Sensação de Prazer 
Mecanismo de Ação dos Antipsicóticos 
Arvid 
Carlson 
ácido dihidroxifenilácetico 
 (DOPAC) 
ácido homovanílico (HVA) 
COMT 
MAO 
D2 D1 
Vesículas com o 
NT Dopamina 
Sinapse 
Passagem da mensagem 
A) ATIVAÇÃO receptores D2 pela DOPAMINA promove : ATIVAÇÃO da 
subunidade alfa da proteína G que se desloca e se liga à adenilciclase 
inibindo-a. Consequentemente ocorre o BLOQUEIO da conversão do 
ATP em AMPc e a sinalização de 2os mensageiros (proteína cinase C - 
PKC). A cascata de eventos mantém os canais de K+ abertos 
causando HIPERPOLARIZAÇÃO celular. 
B) BlOQUEIO de receptores D2 promove BLOQUEIO da Ativação da 
subunidade alfa da proteína G e ligação da subunidade alfa à 
adenilciclase. O ATP passa a ser convertido em AMPc causando da 
PKC. A PKC fosforila os canais de íons K+, promovendo fechamento e 
despolarização da membrana. A despolarização da membrana está 
relacionada a inibição dos SINTOMAS POSITIVOS da doença. 
 
OUTROS NTs ENVOLVIDOS NA ESQUIZOFRENIA 
GLU, excitatório = + 
GABA, inibitório = - 
Diminuição GLU e aumento 
DA = SINTOMAS POSITIVOS 
+ 
+ 
+ 
+ 
+ 
+ 
+ 
+ 
+ 
- 
- 
- 
- 
- 
a)Hipofunção 
Cortical – 
GLU/NMDA 
d) Sintomas 
Negativos 
Deficits Cognitivos 
c) Sintomas Positivos 
Desinibição sistema 
DOPA mesolímbico 
RECEPTOR DOPAMINÉRGICO 
24 
25 
RECEPTOR DOPAMINÉRGICO 
Família D1 (D1 e D5) 
Família D2 (D2, D3 e D4) 
Metabotrópicos 
Proteína G inibitória 
Proteína G excitatória 
26 
RECEPTOR DOPAMINÉRGICO 
Família D1 (D1 e D5) 
27 
RECEPTOR DOPAMINÉRGICO 
Família D2 (D2, D3 e D4) 
28 
CASCATA INTRACELULAR 
RECEPTOR LOCALIZAÇÃO FUNÇÃO 
 
D1 
Estriado, Núcleo 
Acumbens, 
Bulbo Olfatório 
 formação AMPC 
 atividade da 
adenilato ciclase 
 
D2 
 
Núcleo 
Accumbens 
Retina 
 
 atividade da 
adenilato ciclase 
Localização e Função dos Receptores 
Dopaminérgicos 
Gânglios da Base 
Conexão entre o córtex motor e 
outras regiões do córtex cerebral 
Planejamento e 
programação dos 
movimentos 
Brandão, 2004 
Os neurolépticos atípicos apresentam efeito nos receptores 
serotoninérgicos 5-HT-2A 
Ação nos sintomas negativos da esquizofrenia: isolamento social, 
apatia, indiferença emocional e pobreza de pensamento. 
Diminuição dos efeitos extrapiramidais: acatisia e parkinsonismo. 
Efeitos benéficos ocorrem pela atividade desses fármacos nas vias 
nigroestriatal e mesocortical. 
Vias Dopaminérgicas: 
MESOTELENCEFÁLICA 
 Nigro-Estriatal 
Subst. Nigra 
N. Caudado e Putamen 
 Mesolímbica - Teg. Ventral 
 Mesencefálico 
 
 N. Subcorticais Telencef. – Sist. 
 Límbico (Accumbens, 
 Septo Lateral, Amídala, 
 Tubérculo Olfatório) 
 Mesocortical – Teg. Ventral 
 Mesencefálico 
 Córtex Frontal Medial 
 Córtex Temporal Medial 
VTA 
DIENCEFÁLICA 
 Túbero-Infundibular 
N. Arqueado 
Eminência Média do 
Hipotálamo 
Hiperatividade 
ATV - NaC 
sintomas positivos 
Hipoatividade 
ATV - CPF 
sintomas negativos 
DOPAMINA 
Substância Negra 
Grupos A9 no mesencéfalo:Parkinson é caracterizado 
pela perda dos neurônios 
dopaminérgicos nessa região 
Área tegmental 
ventral 
A hiperatividade desse núcleo 
(A10) pode estar associado à 
esquizofrenia 
Sistema infundibular 
(A12), sofre ação de 
antipsicóticos: 
galactorréia 
1- Subst.Negra 
2- VTA 
3- Sist. Infundibular 
 
MODELOS ANIMAIS 
Na esquizofrenia, grande parte dos modelos não preenche 
todos os critérios de validade propostos, sendo eles: 
(a) validade de correlação ou preditiva – correlação entre os 
efeitos da droga na situação clínica e no modelo; 
(b) analogia – semelhança entre o comportamento do animal 
no teste e a apresentação clínica do distúrbio e 
(c) homologia – semelhança entre a neurobiologia 
subjacente ao distúrbio e o comportamento observado 
no modelo. 
MODELOS ANIMAIS 
ESQUIVA CONDICIONADA – rato + plataforma = CHOQUE 
 rato + plataforma + TOM = SEM 
 CHOQUE 
CLORPROMAZINA – INIBE a ESQUIVA sem afetar FUGA 
BLOQUEIO DE ESTEREOTIPIAS – repertório normal do animal. 
Ex: lamber as patas, cheirar e morder as barras da gaiola. Apomorfina e 
Anfetamina 
INIBIÇÃO PRÉ-PULSO – déficit de processamento das informações 
 SOM ALTO = Resposta Sobressalto 
 SOM BAIXO + SOM ALTO = Resposta Sobressalto 
 
A IPP oferece uma medida operacional do filtro sensório-motor 
refletida pela capacidade de inibição de um reflexo de sobressalto, 
quando um estímulo sensorial é precedido por outro de menor 
intensidade 
Esse reflexo pode ser observado: humanos, primatas e roedores 
Drogas que induzem sintomas da esquizofrenia em humanos: 
anfetamina, cocaína e a apomorfina reduzem o IPP 
Efeito pode ser diminuído com antipsicóticos típicos e atípicos 
INIBIÇÃO LATENTE – efeito deletério na aquisição do 
condicionamento clássico provocado pela pré-exposição 
ao estímulo anteriormente utilizado como condicionado. 
TESTE DE CATALEPSIA 
Avaliar o tempo de manutenção do animal em posições não-
anatômicas após o tratamento com Antipsicóticos ou 
Neurolépticos 
Sujeitos – camundongos, machos da 
cepa Suíco-albino, provenientes do 
Biotério Central da UFSCar. 
Fármaco – HALOPERIDOL 4,0 mg/kg, 
Salina (0.9% NaCl) 
Bibliografia 
Bear, MF; Connors, BW & Paradiso, MA. Neurociências – Desvendando o 
Sistema Nervoso, 2° Edição, Artmed, Porto Alegre, 2002. 
 
DeLucia, R., Oliveira-Filho, R.M., Planeta, C.S., Gallaci, M. e Avellar, M.C.W. 
Farmacologia Integrada. 3ª edição, REVINTER, Rio de Janeiro, 2007. 
 
GILMAN, A. G. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 10 edição. Rio de 
Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005. 
 
Graeff,FG. e Guimarães, F.S. Fundamentos de Psicofarmacologia. Lemos, São 
Paulo, 1999. 
 
Graeff,FG. e Brandão, M.L. Neurobiologia das Doenças Mentais. 2ª edição, 
Lemos, São Paulo, 1993. 
 
Graeff,FG. Drogas Psicotrópicas e Seu Modo de Ação. 2ª edição, 
/EDUSP/CNPq, São Paulo, SP, 1990. 
 
RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 
2001.