Estatinas- sintese do colesterol

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Estatinas
        O colesterol é um componente fundamental dos tecidos.
         A apoiar esta afirmação encontramos diversos factores:
 Entra na constituição de todas as membranas celulares;
 
 Precursor essencial na síntese de hormonas, vitaminas, esteróides e ácidos biliares;
       Por essas razões, parece-nos fundamental sumariar, ainda que de forma esquemática, a síntese intracelular e o metabolismo lipoproteico do colesterol, processos fundamentais para melhor compreender a farmacodinamia das estatinas, os princípios farmacológicos que fundamentam o seu uso, bem como a lógica dos objectivos terapêuticos propostos.
 
Síntese Intracelular do Colesterol
Através da Dieta 
O colesterol é absorvido da dieta. A maioria das pessoas tem uma ingestão de colesterol na dieta de 500 a 600 mg/dia e absorve 300 a 400mg/dia. Todo o colesterol da dieta que está na forma esterificada é hidrolisado ao colesterol livre através de uma enzima digestiva pancreática, a colesteril esterase.
Uma vez dentro da célula da mucosa, a maior parte do colesterol é reesterificada e libertada para a linfa, sob a forma de quilomícrons. Estas lipoproteínas entram na corrente sanguínea e serão captadas pelo fígado.
 
Através de Biossíntese
Além de ser ingerido na dieta, o colesterol pode ser sintetizado pelos tecidos humanos.
O colesterol é sintetizado a partir de acetil CoA (que pode ser derivado de hidratos de carbono, de aminoácidos ou de ácidos gordos). O fígado é o principal local de síntese do colesterol, mas também pode ser sintetizado no intestino ou em glândulas que produzem hormonas esteróides (córtex adrenal, os testículos e os ovários, por exemplo). Todas as reacções biossintéticas ocorrem no compartimento citoplasmático das células, mas algumas das enzimas necessárias estão  ligadas às membranas do retículo endoplasmático.
A síntese endógena do colesterol – envolve mais de 30 reacções enzimáticas – podendo dividir-se em 3 etapas fundamentais:
 
 
1.      Formação do Mevalonato
Nesta primeira fase, 3 moléculas de acetil CoA são conndensadas a HMG-CoA
2.      Formação do Ácido Mevalónico
O HMG-CoA, é em seguida, reduzido em ácido mevalónico, pela redutase da HMG-CoA.
3.      Formação do Colesterol
Posteriormente, o mevalonato é transformado, após sucessivas condensações, em esqualeno, dando-se finalmente, a ciclização deste composto em colesterol. 
            O balanço de colesterol no organismo, resulta de uma estreita relação entre a síntese e absorção de colesterol, a sua utilização como substrato biológico e a excreção biliar e fecal, é, em ultima análise,  mantido e regulado pelo próprio colesterol. Assim, quando aumenta a sua excreção ou diminui a sua absorção (por exemplo, por menor quantidade na dieta) aumenta a síntese endógena de colesterol; pelo contrário, a maior chegada ou a acumulação de colesterol nos tecidos, leva à inibição da sua síntese.
            O ponto principal de limitação e controlo no metabolismo intracelular de colesterol, dá-se na fase de formação do mevalonato a partir de HMG-CoA e é, largamente influenciado pelo grau de actividade enzimática da HMG-CoA redutase, glicoproteína do retículo endoplasmático celular e local de actuação farmacológica das Estatinas.
 
Quadro 1.Factores capazes de influenciar a síntese de colesterol nos tecidos
	Aumenta a Síntese
	Diminui a Síntese
	 
	 
	Má absorção de colesterol
	Colesterol da Dieta
	Interrupção da circulação entero-hepática ( ex. fístula biliar)
	 
	Hormonas
     Insulina 
     Tiroxina
     catecolaminas
	Hormonas
     Glucagon
     Glucocorticóides
	Fenobarbitona
	Inibidores da redutase da HMG-CoA (estatinas)
	 
	Clofibrato
	 
	Ácido nicotínico
	Escuridão
	Luminosidade
 
Metabolismo Lipoproteico
         Os lípidos plasmáticos compreendem um grupo de compostos que incluem o colesterol, os triglicerídeos, os fosfolípidos e os ácidos gordos livres.
            Como estes compostos são relativamente insolúveis em água, eles são encontrados no plasma na forma de lipoproteínas ou (no caso dos ácidos gordos livres) ligados à albumina.
 
            Quadro2.  Conteúdo de lípidos e proteínas de várias lipoproteínas
	 
	%
	%
	%
	%
	Lípidos
	HDL
	LDL
	VLDL
	Quilomicrons
	Triglicerídeos
	5
	8
	50
	85
	Colesterol
     Esterificado
     Não-esterificado
	 
15
3
	 
40
10
	 
14
7
	 
3
3
	Fosfolípido
	27
	22
	18
	7
	Proteína
	50
	20
	10
	2
 
            As lipoproteínas plasmáticas são classificadas de acordo com as suas densidades:
              
      HDL ( lipoproteínas de alta densidade ) – Transporte do colesterol para fora dos tecidos;
      LDL ( lipoproteínas de baixa densidade) – Transporte do colesterol para os tecidos;
      VLDL ( lipoproteínas de muito baixa densidade) – Transporte de triglicerídeos endógenos;
      Quilomicróns ( de densidade semelhante ás VLDL) – Transporte dos TGA exógenos, i..e., da dieta.
O metabolismo lipoproteico pode ser basicamente estruturado em 2 vias.
 
1.      Via Exógena
            Engloba a absorção e o transporte das gorduras presentes na dieta.
            As gorduras alimentares, depois de emulsionadas e misturadas com os sais biliares e lipases pancreáticas, são absorvidas no jejuno.
   Nos enterócitos, vão formar-se os Quilomicrons, que transportam TGA, colesterol e fosfolípidos, desde o intestino até ao tecido adiposo e ao fígado, e que entram imediatamente em circulação.
   Os TGA dos quilomicrons são hidrolisados pela lipoproteína lipase, resultando as quilomicra remanescentes, ricas em colesterol, que rapidamente são captadas pelo fígado, onde sofrem degradação completa.
 
2.      Via Endógena
             Compreende o transporte (e o metabolismo) das VLDL produzidas no intestino até ao hepatócito.
            A biossíntese das VLDL efectua-se essencialmente no fígado. As VLDL transportam os TGA de origem endógena para o tecido adiposo, actuando as lipases sobre os TGA das VLDL. As partículas residuais são catabolisadas no fígado, transformando-se em LDL, ricas em ésteres de colesterol, que o transportam para os tecidos periféricos.