Farmacocinética Prova 3

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Farmacocinética - Prova 3
1) Modelo Aberto de 2 Compartimentos
Diagrama de blocos após IV bolus
* 2 compartimentos: um central (sangue e órgãos bem irrigados como coração, cérebro, rins, fígado e pulmões) e um periférico (tecidos menos irrigados como músculo, pele, tecido adiposo e ossos)
* na administração IV, o fármaco se distribui primeiro para o central e depois para o periférico, até atingir um pseudo-equilíbrio
Gráfico logC x T
* declive da parte inicial = taxa de distribuição
* inclinação da porção terminal = taxa de eliminação
Reta extrapolada terminal
* porção terminal da curva pode ser extrapolada até o T0
* declive = β = constante de velocidade de eliminação (aplica-se após pseudo equilíbrio)
* intercepto dessa reta com eixo y é o ponto B
Tempo de meia vida
* T1/2 = 0,693/β
Processo de distribuição (fase α)
* rápida queda inicial = distribuição do fármaco do compartimento central para o periférico (embora eliaminação ocorra desde a introdução no organismo)
Método dos resíduos para medir o processo de distribuição
* separa os efeitos de distribuição e eliminação
* diferença entre o efeito de eliminação (reta extrapolada) e concentrações plasmáticas reais para determinar a taxa de distribuição
* encontrar os pontos da linha extrapoladas correspondentes aos pontos da curva (concentrações plasmáticas reais), e subtrair cada um, gerando uma nova linha = residual
Reta residual
* taxa de distribuição
* declive = α = constante de velocidade de distribuição
* intercepto dessa reta com eixo y é o ponto A
Microconstantes relacionadas a α e β
* K12 = taxa constante de transferência do fármaco do central para o periférico
* K21 = taxa constante de transferência do fármaco do periférico para o central
* K10 = taxa de eliminação constante - eliminação do fármaco para fora do compartimento central (urina, fezes, etc)
* α + β = K12 + K21 + K10
2) Modelo Aberto de 2 Compartimentos após dose IV bolus
A dose Intravascular é administrada, tendo o primeiro ponto do gráfico perto de 2000 
μg, pois o fármaco não passa pelo processo de absorção, uma vez que cai diretamente na corrente sanguínea
Ct = A.e^-αt + B.e^-βt
* Ct = concentração no tempo t
* Essa equação é chamada de biexponencial, porque dois expoentes são incorporados,
e tem como objetivo determinar a concentração de fármaco em qualquer tempo pela soma desses dois componentes.
O ponto de equilíbrio de distribuição é alcançado quando a razão do fármaco no
compartimento central e no compartimento periférico fica próxima a um valor constante. Entretanto, este é considerado como um pseudoequilíbrio, pois o processo de eliminação está ocorrendo simultaneamente à distribuição, diminuindo a quantidade do fármaco disponível nesses dois compartimentos.
Em uma dose oral, o fármaco sofre absorção para depois entrar no compartimento
central. Já na dose intravenosa, o fármaco não sofre o processo de absorção e já está em sua total concentração no compartimento central, então a distribuição e a eliminação do fármaco começam.
3) Modelo Aberto de 2 Compartimentos - Exercício
Tempo(hora)	Concentração(mg/L)	Concentração de	Concentração
eliminação(mg/L)	residual(mg/L)
0		-			-			-
0,25		43			14,9			28,1
0,5		32			13,8			18,2
1,0		20			12,3			7,7
1,5		14			11,1			2,9
2		11			10			1
4		6,5			6,5			0
8		2,8			2,8			0
12		1,2			1,2			0
16		0,52			0,52			0
Coeficientes:
* β = ln0,52 - ln6,5 / 16 - 4 = 0,21h^-1
* α = ln1 - ln28,1 / 2 - 0,25 = 1,91h^-1
Tempos de meia vida
* T1/2β = ln2 / 0,21 = 3,3h
* T1/2α = ln2 / 1,91 = 0,363h
Interceptos
* 14,0 = B.e^-0,21.0,25 >> B = 15,7mg/L
* 28,1 = A.e^-1,91.0,25 >> A = 45,3mg/L
4) Modelo Aberto de 3 Compartimentos
Diagrama de blocos após IV bolus
* K12 e K21: Processos de distribuição
* K10: Processo de eliminação rápida (biotransformação e/ou excreção)
* K13 e K31: Processo de eliminação lenta (acúmulo e retorno para o compartimento central)
Reta extrapolada Log C vs T terminal
* Determinaçao do intercepto C
* Para verificar se há acúmulo do fármaco nos compartimentos periféricos ou se o acúmulo influencia em outros parâmentros farmacocinéticos.
Eliminação bifásica 
* Duas retas de decaimento plasmático após o processo de distribuição
Eliminação rápida, lenta e respectivo processo
* Eliminação rápida (reta de inclinação β): biotransformação e/ou excreção.
* Eliminação lenta (reta de inclinação γ): transfêrencia do fármaco do sangue para o compartimento profundo ou sítio de alta afinidade (armazenamento).
5) Modelo Aberto de 3 Compartimentos
No modelo de 3 compartimentos, leva-se em conta a transferência do fármaco no 
sangue para o sítio de alta afinidade, onde ele tende a se armazenar num tecido específico
O estudo deste modelo é relevante para que o medicamento não atinja níveis tóxicos 
no organismo, já que parte dele não é excretado rapidamente e tende a acumular no tecido profundo (aplicação clínica para o cálculo da dose a ser administrada)
Transferência do fármaco do sangue para o compartimento profundo e seu retorno ao
compartimento central = fase γ
Equação geral da exponencial
* C= A.e^αt + B.e^βt + Z.e^γt
* declive da reta de eliminação lenta = γ = constante de velocidade de distribuição
* intercepto dessa reta com eixo y é o ponto Z
Cáculo de Vdβ e Vdγ
* Vdβ = dose/ β. AUC
* Vdγ = dose/ γ. AUC
* Vdβ = volume no qual o fármaco encontra-se após os processos de absorção e distribuição.
* Vdγ = volume referente ao processo de transferência do fármaco do compartimento central para um compartimento de acúmulo
6) Modelo Aberto de 3 Compartimentos - Exercício
Equação da reta de inclinação β: y = -0,1098x + 740,77
* β = 0,1098h^-1
* B = 740,77µg*L^-1
* T1/2 = 0,693/β = 6,31h
Reta de inclinação α isolada obtida por método dos resíduos: y = -2,43x + 5888,17
* α = 2,43 h^-1
* A = 5888,17µg*L^-1
* T1/2 = 0,693/α = 0,29h
Reta de inclinação γ: y = -0,0076x + 216,31
* γ = 0,0076 h^-1
* Z = 216,31µg*L^-1
* T1/2 = 0,693/γ = 91,18h
Cálculo de AUC e volume de distribuição
* AUCterminal = 150/γ = 19736,84 µg/L*h^-1
* AUCtotal = 33143,72 µg/L*h^-1
* Cl = 106µg/AUCtotal = 30,172 L*h^-1
* Vdβ = Cl / β = 274,79 L
* Vdγ = Cl / γ = 3969,95 L
* Vd ↑; Eliminação ↓
7) Farmacocinética linear e modelo aberto de dois compartimentos
Considere as seguintes características para o fármaco FCF: farmacocinética linear, e 
modelo aberto de dois compartimentos. Após pesquisa na literatura alguns dados farmacocinéticos de FCF foram colhidos, dentre os quais as microconstantes. O k12 e o k21 para este fármaco são 1,86 e 1,68 h-1, respectivamente. O k13 e o vd desse farmaco para o paciente SST, que pesa 90,5 kg, são 0,192 h-1 e 0,39 L/kg, respectivamente. Qual será a concentração plasmática do fármaco FCF no paciente SST apos 1,5h de uma administração IV bolus de 500mg?
Reta dos resíduos
* T1/2 = 0,693/α = 0,19h (11min)
Extrapolação da reta
* T1/2 = 0,693/β = 5,8h (5h48min)
Se as concentrações plasmáticas forem determinadas logo após a administração da 
dose (durante a fase de distribuição) e um modelo de um compartimento é usado, a meia-vida do fármaco seria subestimada e β seria superestimado
8) Ligação de Fármacos às Proteínas Plasmáticas
Ligação às proteínas do plasma ou tecidos
* É reversível
* Depende das propriedades físico-químicas do fármaco
* Fármacos hidrofóbicos geralmente se associam à proteínas do plasma
* O volume de distribuição de um fármaco pode ser modificado, pois a fração não ligada é dependente da concentração e da afinidade da ligação
* A porção da droga não ligada (ou livre) é aquela responsável por exercer o efeito farmacológico
* Mudanças na afinidade entre o fármaco e a proteína podem levar a efeitos tóxicos
Relação entre o volume de distribuição de um fármaco e sua fração ligada
* V = V + Vt(Fp/Ft)
* V = Volume de distribuição
* Vp = Volume do plasma
* Vt = Volume dos tecidos
* Fp = Fração não ligada no plasma
* Ft = Fração não ligada nos tecidos
Equilíbrios
de associação e dissociação
O fármaco FA possui ligação às proteínas plasmáticas de 98% e Vd de 0,15 L/Kg. O 
fármaco FB compete pela mesma proteína plasmática e desloca parte do fármaco FA, tornando a fração ligada de FA igual a 94%. Qual o impacto clínico da administração concomitante de FA e FB?
* Como FB possui maior afinidade pela proteína plasmática, observa-se uma redução na fração ligada de FA, ou seja, um aumento na fração não ligada ao plasma (Fp)
* O Vd de FA é baixo (0,15 L/Kg), o que significa que sua concentração no tecido é baixa.
Pela equação que relaciona ligação às proteínas plasmáticas com o volume de distribuição:
* ⇑Vp + Vt(⇑Fp/Ft)
* O deslocamento da fração livre provoca um aumento no Vd, que aumenta a concentração do equilíbrio da fração não ligada no tecido alvo. Esse aumento pode desencadear dois tipos de resposta:
* 1) Caso o FA for seguro, ou seja, seu nível terapêutico tem uma larga faixa, o deslocamento do FA não irá gerar diferenças significativas.
* 2) Caso o FA for de faixa terapêutica estreita, o aumento de sua concentração no tecido pode causar toxicidade.
Considerando um terceiro fármaco FC, e que as interações em relação às afinidades 
pelas ligações às proteínas plasmáticas sejam as mesmas (ligação de FC às proteínas plasmáticas de 98%, FB compete pela mesma prot plasmática de FC, e torna a fração ligada de FC igual a 94%), mas com Vd de FC igual a 2,5 L/Kg, o impacto clínico seria o mesmo?
* Neste caso, o FC possui um alto Vd (2,5 L/Kg), o que significa que a maior parte do
fármaco já está no tecido gerando efeito. Assim a fração deslocada não causa diferença
clínica, uma vez que a fração é baixa.
9) Exercício
A fração ligada às proteínas plasmáticas (albumina) da fenitoína corresponde a 90%. 
Considerando um paciente de 70 kg, com volume de plasma e tecidual de 5L e 80L, respectivamente, e fração do fármaco livre no tecido de 20%, calcule o volume de distribuição de fenitoína (Vf1) neste paciente.
* Vd = Vp + Vt ( Fp/Ft )
* Vd = Volume de distribuição
* Vp = Volume plasmático
* Vt = Volume tecidual
* Fp = fração livre plasmática (é dado a fração ligada da proteína, descobrir a fração livre)
* Ft = fração livre tecidual
* Fp = 1- 0,9 = 0,1 
* Vf1 = Vp + Vt (Fp/Ft) = 5 + 80 (0,1/0,2) = 45L
* Vp = 5L
* Vt = 80L
* Ft = 0,2
Suponha que este paciente desenvolva um quadro de hipoalbuminemia, e a ligação às proteínas plasmáticas da fenitoína passe a ser 80%. Qual será o novo volume de distrubuição de fenitoína (Vf2) neste paciente?
* Fp = 1- 0,8 = 0,2 
* Vf2 = Vp + Vt (Fp/Ft) = 5 + 80 (0,2/0,2) = 85L
* Vp = 5L 
* Vt = 80L
* Ft = 0,2
Consequência clínica
* ↓ Albumina Plasmática = ↑ Fenitoína livre no plasma
* Por se tratar de um quadro de hipoalbuminemia haverá uma maior fração do fármaco na sua forma livre, por isso as consequências de maior efeito farmacológico. 
* Aumento da toxicidade = baixo índice terapêutico - apenas essa alteração na fração do fármaco livre (que é a fração que realmente induz a resposta farmacológica) pode ultrapassar a janela terapêutica levando a um quadro de toxicidade
* Concentração total necessária para atingir efeito terapêutico será menor que a concentração referência
Efeito no Clearance Hepático
* Clh = Fp x Cli
* ↑ Fenitoína livre no plasma = ↑ Clearance hepático
* O aumento da concentração livre de fenitoína proporciona aumento no clearance hepático, o que propiciará maior metabolização do fármaco
Efeito no tempo de meia vida
* Há diminuição no tempo de meia vida da fenitoína, já que o fármaco livre é mais facilmente eliminado do que o fármaco ligado às proteínas plasmáticas.
* ↑ Fenitoína livre no plasma = ↓ Tempo de meia vida do fármaco
10) Coadministração de fenitoína e ácido valpróico
Fenitoína e ácido valpróico
* Tratamento da epilepsia
* Se ligam extensivamente a proteínas plasmáticas (albumina)
* Janela terapéutica estreita
Ligação a proteínas plasmáticas
Coadministração
* Ácido valpróico possui maior afinidade pelo sítio de ligação da albumina, e por isso, desloca a fenitoína
* Menor ligação plasmática da fenitoína resulta em um maior volume de distribuição
* ↑Vfen = Vp + Vt (↑Fp/Ft)
Consequências
* Menor ligação da fenitoína implica uma maior [fenitoína]livre no plasma
* Aumento do Vd significa uma diminuição da [fenitoína]p
* Maior difusão para os tecidos o que leva a uma maior toxicidadde
* Ácido valpróico inibe epóxido hidrolase
* Enzima que metaboliza um intermediário hepatotóxico da fenitoína
Medidas a serem tomadas
* Avaliar, quantitativamente, a fenitoína que permanece ligada na albumina plasmática
* Reduzir a dose de acordo
* Monitorar o paciente
11) Tecido de Depósito
Concentração maior do que no sangue e nos liquidos extracelulares
Afinidade é determinante para o equilibrio.
Xenobióticos podem entrar no organismo de uma pessoa pelo trato respiratório, trato 
gastro intestinal ou pela pele. Atingindo a corrente sanguínea, esses xenobióticos se acumulam nos tecidos de depósito, os quais apresentam afinidade. Os xenobióticos estabelecem um equilíbrio entre o tecido e o plasma e a eliminação se dá pela biotransformação e excreção desses xenobióticos presentes na circulação. Isso indica que os xenobióticos possuem meias vidas relativamente longas.
Exemplos
* Plasma (Ligação a proteínas do plasma / Menor intensidade e maior latência / Ex.: fármacos de caráter ácido com a Albumina)
* Fígado e Rins (Alta capacidade de armazenamento / Transportes ativos e proteína
com afinidades específicas / Toxicidade local)
* Tecido adiposo (Toxicidade longa ou tardia / Redução do efeito farmacológico / Ex.: Anestésicos)
* Tecido ósseo (Toxicidade Local / Ex.: Pb, F)
* Unhas, cabelo (Matriz biológica / Ex: drogas de abuso)
Tecido ósseo
* O tecido ósseo serve como local de armazenamento de agentes químicos inorgânicos, tais
como flúor, chumbo e estrôncio. O fenômeno de captura dos xenobióticos pelos ossos pode
ser considerado essencialmente um fenômeno químico, no qual as mudanças ocorrem
entre a superfície óssea e o líquido que está em contato com ela. O líquido é o fluido
extracelular e a superfície envolvida é a matriz inorgânica do osso, formada pelos cristais de
hidroxiapatita. Após ser trazido até o cristal ósseo através do fluido extracelular, o toxicante poderá penetrar na superfície do cristal, de acordo com o seu tamanho e sua carga molecular. Assim, por exemplo, o fluoreto (F-) pode ser facilmente colocado no lugar da hidroxila (OH-) e o chumbo e estrôncio no lugar do cálcio.
* O armazenamento de xenobióticos no tecido ósseo poderá, ou não, provocar efeitos tóxicos
no local. O chumbo não é nocivo para os ossos, mas o flúor pode provocar fluorose óssea e
o estrôncio radioativo, osteossarcoma e outras neoplasias.
* Esse armazenamento não é irreversível. O agente tóxico pode ser liberado dos ossos por
dissolução da hidroxiapatita pela atividade osteoclástica (destruição do tecido ósseo
provocado pela ação dos osteoclastos, células do próprio tecido ósseo que têm tal função);
aumento da atividade osteolítica (destruição do tecido ósseo provocada por substâncias
químicas, enzimas, etc) pela ação do paratormônio, hormônio da paratireóide, que tem ação
descalcificante óssea pois, se a hidroxiapatita contiver um toxicante, este será deslocado
para a corrente sanguínea, aumentando a sua concentração plasmática e por troca iônica.
Fluorose
* A fluorose é um distúrbio causado pelo acúmulo excessivo de flúor nos tecidos de
mineralização.
* Principais fatores de risco: Presença de flúor em teores acima do recomendado nas águas
de abastecimento público, Uso concomitante de duas ou mais formas de ingestão de flúor,
Uso abusivo de formas tópicas de aplicação do flúor, Ausência de sistema de vigilância dos
teores de flúor nas águas de abastecimento público e nas águas minerais embaladas.
* A fluorose óssea é uma condição associada ao acúmulo de fluor resultando em ossos
frágeis, provocando dor e danificando os ossos e articulações.
* A fluorose dentária é um defeito de formação do esmalte dental, causado pelo efeito
cumulativo de fluor no período de desenvolvimento dentário. Ela se manifesta inicialmente
pelo esmalte branco-opaco(cor de giz), cujas manchas variam do branco ao marrom escuro,
podendo também apresentar áreas hipoplásicas e de erosão, nas situações mais graves.
12) Tecidos de Depósito-Redistribuição
Tecido adiposo como reservatório
* Fármacos lipossolúveis são armazenados por solubilização física na gordura neutra
* O teor de gordura no corpo varia de 50%, em pessoas obesas, à 10% em pessoas magras
* O tecido adiposo é um reservatório muito estável uma vez que a irrigação sanguínea é relativamente escassa (menos de 2% do débito cardíaco)
* Quando há uma rápida perda de tecido adiposo a concentração de substâncias tóxicas e lipossolúveis aumenta, contribuindo para letalidade da substância
* O acúmulo dessas substâncias tóxicas podem causar problemas de desenvolvimento, formação de tumores e problemas endócrinos
Coeficiente de partição gordura:água (logP)
* Definição: indica a distribuição e equilíbrio do fármaco na fase lipídica e aquosa dos sistemas biológicos, ou seja, exprime a lipossolubilidade do fármaco
* O coeficicente de partição para a maioria dos fármacos é baixo, significando que o fármaco consegue passar pelas barreiras lipídicas do organismo, sem ser sequestrado em quantidade preocupante pelo tecido adiposo. (ex: morfina - logP=0,4)
* Outras substâncias apresentam coeficentes de partição altos, acumulando-se significativamente no tecido adiposo (ex: tiopental - logP=10) - limitando o uso desses fármacos
Outros tecidos que armazenam fármacos
* Tecidos ricos em grânulos de melanina (ex: retina): absorvem fármacos com grande afinidade por melanina, como cloroquina (usado no tratamento de malária e artrites reumatóides)
* Ossos: absorvem fármacos com grande afinidade por cálcio (ex: tetraciclinas - antibiótico) -
não devem ser utilizados em crianças
* Tecido muscular esquelético: armazenam fármacos usados para arritimia como os digitálicos, podendo ser armazenados nos músculos
13) Barreiras especializadas
Conceito
* Fármacos devem vencer algumas barreiras físicas, químicas e biológicas, como as membranas das mucosas
* Até mesmo depois da absorção existem barreiras para que o fármaco se distribua para os tecidos locais, como a hematoencefálico
* Normalmente, os fármacos deixam o compartimento intravascular nas vênulas pós-capilares por lacunas maiores entre as células
* A distribuição ocorre, principalmente, por difusão passiva, cuja velocidade é afetada por condições iônicas e celulares locais
Barreira sangue-testicular (BTB)
* A Barreira sangue – testicular (BTB) fornece uma barreira para restrição do transporte de substâncias para e transcelular, como toxinas e drogas, limitando suas entradas e evitando a injúria do tecido em questão.
Componentes da BTB
* Gap junction: são partículas cilíndricas que fazem com que as células entrem em contato umas com as outras, para que funcionem de modo coordenado e harmônico, além de barrar a entrada de grande parte de substâncias
* Junções oclusivas: Adere firmemente as membranas plasmáticas das células epiteliais logo abaixo da superfície livre do epitélio. A junção oclusiva é, nesse caso, feita pelas células de Sertoli que por proteínas integrais ocludinas e claudinas bloqueiam o espaço intercelular
impedindo a passagem de substâncias através do epitélio
* Bombas de efluxo: caso uma substância consiga vencer as BTBs e seja considerada danosa ao tecido, bombas de efluxo ejetarão tais substâncias. Ex: Glicoproteina – P e MRP1
* Bombas de influxos: são estruturas presentes na BTB que possibilitam a entrada de materiais e possuem certa seletividade. Ex: Oatp3 e S1c39a8 (não movida a ATP)
Cádmio
* A entrada de cádmio ocorre através da bomba de influxo (S1c39a8) onde, ao atingir uma determinada concentração, irá inibir a bomba de efluxo e influxo, danificando toda a barreira e fazendo com que o controle da entrada de substâncias não seja mais rigoroso, podendo levar a injuria do tecido.
14) Barreira Hematoencefálica
Componentes:
* Células Endoteliais (JA, JO, TE)
* Junções Aderentes - Intracelular: mantém integridade
* Junções Oclusivas (Tight): controlam a permeabilidade (difusão) de íons, moléculas polares, como por exemplo proteínas, por via paracelular
* Transportadores de Efluxo: devolvem moléculas pequenas e lipofílicas, que atravessam facilmente a barreira, ao sangue
* Membrana Basal: restringe passagem de solutos hidrofílicos
* Pericitos: regulam a expressão de genes nas células endoteliais, suprimem a resposta imune e diminuem a ação de moléculas que aumentam a permeabilidade
* Astrócitos: secretam fatores químicos que modulam a permeabilidade das células endoteliais - processos que bloqueiam a difusão de moléculas hidrofílicas de pequeno e médio tamanho. Os astrócitos e pericítos, se ligam aos capilares dificultando a difusão inespecífica de substâncias para o SNC
Variações na Barreira Hematoencefálica
* A BHE não está totalmente formada em recém-nascidos, razão pela qual alguns medicamentos são mais tóxicos em recém nascidos do que em adultos. Ex: morfina
* Córtex, núcleo lateral, área postrema glândula pineal e lobo posterior da hipófise são mais permeáveis que outras áreas do cérebro.
Líquido Cefalorraquidiano (LPS)
* Fluído corporal estéril, incolor, encontrado no espaço subaracnóideo do cérebro e da medula espinhal (entre as meninges aracnóide e pia-máter).
* Fornece nutrientes para o tecido nervoso e protege contra impactos. Considerada mais como entidade anatomica do que como barreira.
Transportadores
* A habilidade das moléculas em atravessar a BHE depende de alguns fatores como:
* tamanho da molécula (deve ser menor que 500Da);
* carga (deve ter baixa capacidade de fazer ligações de hidrogênio);
* lipofilicidade (deve ter alta lipofilicidade).
* Moléculas que não possuem essas caracteristicas podem utilizar as proteínas de transporte existentes na barreira hematoencefálica para penetrar nas estruturas centrais
Transportadores de soluto (SLC)
* Destacam-se os transportadores Oatp3, Oat3, Oct e transportadores de peptídeo, em especial, Pept2. Regulam a concentração de xenobióticos no fluído encefalorraquidiano
Transportadores ABC
* São importantes transportadores que utilizam a energia derivada de ATP para a movimentação de uma grande diversidade de compostos fisiológicos e também de fármacos.
* Na função da BHE (e em câncer) destacam-se 3 tipos atuantes no efluxo celular (extrusão de xenobióticos de dentro das células):
* Permeability Glycoprotein (P-gp): uma das proteínas mais estudadas do grupo; importante no transporte de compostos não polares ou fracamente hidrofílicas
* Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): transporta diversos compostos endógenos e também importante para certos fármacos
* Família de Multi Drug Resistance Proteíns (MRP): abrange diversos tipos proteínas e com diferentes isoformas que apresentem também ampla diversidade no substrato a ser transportado
* Muitos desses transportadores apresentam certa sobreposição na gama de compostos
Mudança na expressão de componentes da BBB em tumores cerebrais
* Em tumores cerebrais a expressão de claudinas e ocludinas é diminuída ou inexistente
* Em glioma de alto grau, essa baixa regulação é precoce. Essa diminuição da expressão de claudinas é responsável pela perda das junções oclusivas, muito embora seu mecanismo ainda não tenha sido elucidado
* Claudina 1= altera expressão e função de moléculas de adesão
* Claudina 5= regula permeabilidade durante a metástase em tumores cerebrais
* Astrocitomas de alto grau secretam VEGF, que diminui a expressão de ocludinas e aumenta a permeabilidade vascular. A secreção de citocinas, fator de crescimento hepático entre outras moléculas diminui a ação das junções oclusivas e permite o vazamento de células tumorais
Novas abordagens de drug delivery para superar a Barreira
Hematoencefálica
* Via Intratecal: Tem distribuição limitada. Só atingem o espaço extracelular pelo liquor
* Ruptura da BBB: ruptura osmótica, ruptura mediada por analogo da bradiquinina ou alquilglicerol entre outras técnicas são utilizadas para causar a ruptura da BHE
* Inibição do efluxo: A modulação das P-glicoproteínas pode melhorar a distribuição do fármaco para o sistema nervoso central
* Via intranasal: Ela elimina o risco de cirurgia e do fármaco "vazar" para tecidos sadios. Se baseia na proximidade anatômica do sistema olfatório e do nervo trigêmeo da mucosa nasal com sistema nervoso central. Drogas administradas por esta via rapidamente atingem o liquor, medula espinal e parenquima cerebral
Modificação Molecular de Fármacos destinados ao SN
* A modificação química dos fármacos é um processo de otimização, que pode ser feita através do uso de transportadores ou ligantes específicos, que direcionam a ação. Exemplos:
* Transportadores lipídicos para o transporte eficiente através da BHE, como a incorporação de pequenos fármacos nos ácidos graxos como o ácido N-docosahexanóico (DHA)
* Pró-fármacos dirigidos: são modificados de tal maneira que eles adquirem aumento da permeabilidade capilar, mas depois de atravessarem a BHE eles estão sujeitos a uma reação enzimática e podem retornar para seu estado ativo
Sistemas de liberação utilizados em terapia gênica: gene terapêutico é introduzido por 
um vírus vetor no espaço intracerebral (gene altamente localizado)
Liberação efetiva de peptídeos terapêuticos: são específicos para células tumorais; 
possuem habilidade em penetrar a barreira hematoencefálica, são de fácil síntese e possuem boa biocompatibilidade
Cavalos de tróia moleculares: um transportador capaz de atravessar a BBB é 
acoplado ao fármaco, após a penetração do complexo na BBB, a ligação é quebrada e o fármaco é liberado
Liberação de fármacos direcionados às células tronco tumorais: para destruir essas 
células, o fármaco deve atravessar a BBB
Conclusão
* Para o tratamento de câncer no cérebro, estratégias de liberação de fármacos específicos com estratégias de liberação eficientes são necessárias
* A Ineficiência dos tratamentos de tumores cerebrais se deve à heterogeneidade dos tumores cerebrais, presença das células tronco tumorais e falta de um efetivo meio de liberação do fármaco devido à BBB
* Identificação de drogas capazes de modular componentes da BBB ou sistema de transportes podem ser uma futura estratégia efetiva, além da terapia combinatória, na qual através da modificação/destruição da BBB as células tumorais e as células tronco tumorais poderiam ser atingidas com a utilização de nano terapia