Relatório 3

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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO – USP
FARMÁCIA BIOQUÍMICA
 
 
 
 JULIA TADDEO (6810209)
RAFAELA SASOUNIAN (9327925)
 
 
 
 
Química Orgânica Experimental
Síntese do Ácido Acetilsalicílico 
 
 
 
 
 
 
São Paulo – SP
Maio/2016
Introdução
	A aspirina é um medicamento utilizado a mais de 100 anos e é um dos mais utilizados na atualidade. É utilizada como analgésico e antipirético, indicado para alívio sintomático de dores leves e moderadas (como dor de dente, dores nas articulações e músculos e, também, em febre e resfriados comuns). Além disso, serve de comparativo para avaliar novas substancias¹. 
    O ácido acetilsalicílico foi descoberto pelo químico alemão Felix Hoffman que procurava um tratamento para artrite. Naquela época, usava-se de salicilato de sódio - que exigia a ingestão de grandes quantidades e, consequentemente, causava uma série de efeitos colaterais, tais como: irritações e fortes dores estomacais. Para contornar esse problema, o ácido acetilsalicílico descoberto pelo Hoffman apresentava os mesmos efeitos do salicilato de sódio, porém, com efeitos colaterais reduzidos².
	Para a produção desse fármaco a partir das matérias primas naturais, é preciso ter esse produto o mais puro possível. Assim, evitam-se impurezas presentes ou formados durante o seu processamento ou síntese – considerando que a reação seja incompleta. Uma forma de purificação empregados em laboratórios de orgânica é a recristalização quando o reagente e produto final forem sólidos. Partindo, então, do seu precursor (o ácido salicílico) é possível obter o produto (o ácido acetilsalicílico) o mais puro e sem contaminantes possível.
Objetivo
	Obter ácido acetilsalicílico, princípio ativo da Aspirina, por meio de reações de síntese com diferentes catalisadores. 
Purificar os produtos obtidos e determinar o seu rendimento. 
Testar qual é o melhor catalisador (ácido sulfúrico, acetato de sódio ou piridina) para esta reação.
Experimental
	Em três tubos de ensaio (identificados como A, B e C), adicionou-se 2g de ácido salicílico (~0,0145mol) e mais 4ml de anidrido acético. No tubo A, adicionou-se 0,4g de acetato de sódio, enquanto no tubo B, adicionou-se 10 gotas de piridina. Já ao tubo C, adicionou-se ácido sulfúrico. Em todos os tubos, mediu-se o tempo para variação de temperatura de 4ºC após a adição do catalisador.
Colocou-se os três tubos de ensaio em banho maria por 5 minutos para que a reação fosse completada. Após o tempo determinado, retirou-se os tubos e esperou-se as soluções voltarem à temperatura ambiente. Então, transfere-se os conteúdos dos tubos A, B e C a três erlenmeyers - igualmente identificados - contendo água. Agitaram-se os erlenmeyers para a hidrólise ser completada e, então, resfriaram-se as soluções em um banho de gelo. 
Após a formação de cristais, fez-se a primeira filtração a vácuo. Para lavar o erlenmeyer, usou-se o filtrado e para lavar os cristais, usou-se água gelada. Fez-se um teste para a verificar a presença de ácido salicílico com uma solução de 1% de FeCl3 com os cristais A, B e C formados. 
	Nos erlenmeyers limpos e também identificados A, B e C - contendo os respectivos cristais - adicionou-se 25 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, agitando-se até não haver mais formação de espuma. A seguir, fez-se a segunda filtração a vácuo, coletando-se agora a solução e descartando o sólido retido no filtro. Então, adicionou-se - sob agitação - 3,5ml de HCl concentrado e 10 ml de água a cada uma das soluções, havendo precipitação. 
As soluções foram levadas para um banho de gelo e após a formação de cristais, fez-se a terceira filtração a vácuo. Lavaram-se os cristais água gelada e estes foram pesados e seus pontos de fusão medidos. Além disso, testou-se novamente a presença de ácido salicílico.
	Juntaram-se os cristais A, B e C formados em um único erlenmeyer e estes são solubilizados na menor quantidade de tolueno à quente possível. Em caso de solubilização incompleta, filtra-se a solução à quente.
A solução contendo o ácido acetilsalicílico solubilizado permaneceu-se em repouso até alcançar a temperatura ambiente, ocorrendo a formação de cristais. Caso não haja presença de cristais, pode-se adicionar éter e colocar a solução em banho de gelo. 
Por fim, o produto formado foi coletado pela quarta filtração a vácuo e seu ponto de fusão foi testado novamente. Também foi pesado e testado para determinar a presença de ácido salicílico.
Resultados e discussão
Efeito dos catalisadores de acetilação:
Medindo-se o tempo para que a variação de temperatura fosse de 4ºC em cada tubo e observando-se a dissolução do sólido, teve-se:
	
	Tubo A
(Acetato de Sódio)
	Tubo B
(Piridina)
	Tubo C
(Ácido Sulfúrico)
	Tempo (s)
	234
	10
	2
	Dissolução do Sólido
	Pouco dissolvido
	Dissolvido quase totalmente
	Dissolvido quase totalmente
Assim, podemos observar que os catalisadores têm comportamentos distintos para cada tubo de ensaio. No tubo A, contendo acetato de sódio anidro, o tempo para a alteração na temperatura desejada foi muito maior quando comparada aos tubos B, contendo piridina, e C, contendo ácido sulfúrico. 
Isso é um indicativo de que o ácido sulfúrico é o catalisador que melhor desempenhou seu papel na reação de formação do ácido acetilsalicílico, já que fez com que a energia de ativação do sistema fosse menor - diminuindo o tempo para iniciar a reação. O segundo mais indicado seria a piridina e por último o acetato de sódio. A dissolução dos sólidos foi mais perceptível com o ácido sulfúrico e com a piridina – apesar de não ser dissolvido totalmente – e no tubo contendo acetato de sódio quase não foi percebida.
Síntese do Ácido Acetilsalicílico e Purificação 
Após a reação ter sido concluída, espera-se a formação de ácido acetilsalicílico. Teoricamente, se o rendimento da reação fosse 100% - como a estequiometria dessa reação é de 1:1 (ácido salicílico:ácido acetilsalicílico) – esperava-se a formação de aproximadamente 2,61g (~0,0145mol) do produto de interesse, já que 2g (~0,0145mol) de reagente foi adicionado. Entretanto, é natural que hajam impurezas presentes nas amostras, podendo levar a um erro experimental ao se recuperar os cristais após a reação de síntese. Para isso, o primeiro produto obtido passa por um processo de purificação e que, após essa etapa, é pesado novamente os cristais obtidos e assim calcula-se um rendimento mais preciso.
Então, pesando-se os cristais antes e após a etapa de purificação, tem-se:
	
	Tubo A
(Acetato de Sódio)
	Tubo B
(Piridina)
	Tubo C
(Ácido Sulfúrico
	Peso dos cristais formados antes da purificação (g)
	1,67
	1,71
	1,22
	Peso dos cristais formados após a purificação (g)
	0,55
	1,36
	0,7
Para os cálculos, então, considerou-se que um rendimento de 100% seria a obtenção de 2,61g de ácido acetilsalicílico e dividiu-se esse valor pela massa recuperada em cada tubo.
Com o acetato de sódio, antes da purificação, seu rendimento foi de 63,9% e após a purificação, seu rendimento foi 21,1%. Com a piridina, antes da purificação, seu rendimento foi de 65,5% e depois da purificação, seu rendimento foi de 52,1%. Já com o ácido sulfúrico, antes da purificação, seu rendimento foi de 46,7% e após a purificação, seu rendimento foi de 26,8%.
Esses dados não batem com o esperado, já que o ácido sulfúrico tinha se mostrado um melhor catalisador. Erros das operadoras durante o experimento podem ter sido cometidos ou o ácido podia não estar em bom estado, acarretando assim possíveis problemas na hora da reação e um desvio nos dados obtidos.
Outra forma de se verificar a pureza dos sólidos obtidos é com o teste de FeCl3 que torna a solução violeta quando em contato com ácido salicílico.
	
	Tubo A
(Acetato de Sódio)
	Tubo B
(Piridina)
	Tubo C
(Ácido Sulfúrico)
	Presença de Ácido Salicílico antes da purificação
	Positivo
	Negativo
	Positivo
	Presença de Ácido Salicílico após a purificação
	Positivo
	Positivo
	Positivo
Antes da purificação,os resultados apenas o tubo contendo piridina tinha apresentado um resultado negativo para a presença de ácido salicílico. Isso pode ser explicado que nos tubos A e C a reação não foi completa, contaminando assim o produto final. 
Entretanto, a presença de ácido salicílico após a purificação é positiva em todos os 3 tubos. Conversando com os monitores e com os professores, pudemos concluir que pode ter ocorrido uma reação de hidrólise do produto – formando ácido salicílico novamente - entre as etapas de purificação, tornando o resultado negativo do tubo B transformar-se em positivo.
E, por fim, mais uma maneira de medir a pureza do produto é comparar o ponto de fusão experimental com o ponto de fusão da literatura. Quanto mais próximo do da literatura, mais puro o seu sólido.
	
	Tubo A
(Acetato de Sódio)
	Tubo B
(Piridina)
	Tubo C
(Ácido Sulfúrico)
	Ponto de Fusão Experimental (ºC)
	124,4~128,8
	126,3~133,4
	119,3~128,4
O ponto de fusão da literatura do ácido acetilsalicílico é 135ºC. Os pontos de fusão de todos os tubos estão abaixo do esperado devido à traços de impurezas – mesmo depois da purificação. Isso é coerente com os dados do teste com FeCl3 após a purificação apresentados anteriormente, mostrando que a presença de impurezas com grupos fenol. 
Recristalização
Após os passos da recristalização, pesou-se os cristais, determinou-se o ponto de fusão e fez-se o teste de pureza. Os resultados estão a seguir:
	Massa Recuperada (g)
	Temperatura de Fusão (ºC)
	Teste com FeCl3
	2,15
	134,9~138,4
	Positivo
A massa total recuperada foi cerca de 27,6% da esperada, caso o rendimento fosse 100%. Houve bastante perda de produto no manuseio durante o experimento – transferindo-se as amostras entre vidrarias, por exemplo. Além disso, devido as reações não terem sido completas, muito produto nem chegou a ser formado.
Quanto à temperatura de fusão, esta se mostrou mais próxima da literatura – mas desta vez maior do que a esperada. Isso pode ser explicado devido à presença de ácido salicílico - que tem seu ponto de fusão 159ºC e que pode ter causado esse aumento. Além disso, a presença de ácido salicílico é confirmada com o teste de FeCl3.
Mecanismo 
Figura 1. Protonação do anidrido acético
Figura 2. Síntese do ácido acetilsalicílico a partir do ácido salicílico
Conclusão
	Ao final do experimento, foi possível concluir que para que a reação inicial seja iniciada é preciso um catalisador adequado como o ácido sulfúrico, já que este apresentou o menor tempo de reação e indicando que esse diminui a energia de ativação do sistema, economizando tempo para a conclusão da reação.
A massa de ácido acetilsalicílico recuperada foi bem abaixo do esperado e teve o teste com o FeCl3 positiva, indicando ainda traços de impurezas. Apesar da pequena recuperação (27,6%) – provavelmente ocasionada por problemas na execução do experimento pelas operadoras – a etapa de purificação foi muito bem sucedida. O ponto de ebulição do produto final estava próximo do ponto de ebulição encontrado na literatura. 
Por fim, apesar dos resultados não serem os esperados por erros humanos, esse procedimento ainda é considerado muito eficiente para a obtenção de ácido acetilsalicílico no estado sólido e puro.
Fluxograma
Ficha de Toxicidade
Ácido Salicílico 
Fórmula molecular³: C7H6O3
Massa molecular³: 138,121g/mol
Ponto de fusão³: 159ºC
Ponto de ebulição³: 211ºC
Densidade relativa³: 1,443g/mLFigura 3. Estrutura do ácido salicílico
Fonte: CRC Handbook of Chemistry and Physics
Se inalado, causa irritação no trato respiratório devido ao caráter ácido. Tosse e dificuldade respiratória pode ocorrer. Doses grandes ingeridas causam “salicilismo”, evidenciado por dor abdominal, vômito, aceleração da respiração e distúrbios mentais. A morte pode ocorrer por parada respiratória ou cardíaca. Pode causar irritação média e rachaduras na pele de indivíduos sensíveis caso entre em contato com a pele. Absorção através da pele produz sintomas semelhantes ao da ingestão4.
A dose letal por ingestão é de 20 a 30 gramas para adultos4.
Ácido Sulfúrico
Formula molecular³: H2SO4 (aq)
Massa molecular³: 98,079g/mol
Ponto de fusão³: 10ºC
Ponto de ebulição³: 337ºC
Densidade relativa³: 1,8302g/cm³Figura 4. Estrutura do Ácido Sulfúrico
Fonte: Imagem Original
A inalação de vapores causa tosse, espirros, irritação no nariz com sangramento, broncoespasmo, queda respiratória, edema pulmonar, enfisema e danos no aparelho respiratório. A ingestão causa corrosão da mucosa da boca, garganta e esôfago, com dor epigástrica, náuseas e vômitos cor de café5. 
O contato com a pele provoca severas queimaduras com vermelhidão, depois formação de úlcera. Penetra lentamente perfurando os tecidos cutâneos. Se a extensão queimada for grande pode ocorrer a morte devido ao choque circulatório5. 
Bicarbonato de Sódio
Fórmula molecular³: NaHCO3
Massa molecular³: 84,007g/mol
Ponto de fusão³: ≈50ºC - decompõe
Densidade relativa³: 2,20g/cm³Figura 5. Estrutura do Bicarbonato de Sódio
Fonte: Imagem Original
Solubilidade em água³: 10,3g/100gágua
Se inalado, pode causar irritação das vias respiratórias, tosse, dispnéia, possibilidade de edemas de diversas gravidades em função da quantidade e do tempo de exposição. Se ingerido, pode causar irritação das vias digestivas, náuseas, vômitos, hipermotilidade intestinal, diarréia. Em contatos com os olhos, pode causar irritação. Em contato com os olhos, pode causar irritação6.
Ácido Acetilsalicílico 
Fórmula molecular³: C9H8O4
Massa molecular³: 180,158g/mol
Ponto de fusão³: 135ºC
Causa irritação ao trato respiratório. 
A exposição ao produto pode desenvolver alergia. Doses muito grandes causam queimação na boca e no estômago, anorexia, náusea, vômitos, diarréia, tontura, irritabilidade, confusão, coma, efeitos teratogênicos e morte por parada respiratória7.Figura 6. Estrutura da Aspirina
Fonte: CRC Handbook of Chemistry and Physics
A dose letal de aspirina por ingestão é de 20 a 30 gramas para adultos7.
Piridina
Fórmula molecular³: C5H5N
Massa molecular³: 79,101g/mol
Ponto de fusão³: -41,7ºCFigura 7. Estrutura da Piridina
Fonte: CRC Handbook of Chemistry and Physics
 Se houver contato com a pele, pode provocar irritação e é absorvido facilmente pela pele. Caso haja contato com os olhos, provoca irritação grave. Se for inalado, é nocivo para a saúde. O material é irritante para as membranas mucosas e para o trato respiratório superior. Nocivo também em caso de ingestão8.
A dose letal que mata 50% dos ratos é de 1500mg/kg8.
Anidrido acético 
Fórmula molecular³: C4H6O3
Massa molecular³: 102,089g/mol
Ponto de fusão³: -74,1ºC
Os vapores são corrosivos para as membranas das mucosas do trato respiratório superior. Exposição ao vapor pode causar irritação no nariz, garganta e tosse. Causa queimaduras dolorosas no estômago, seguidas de náuseas e vômitos se for ingerido. Não causa queimadura se em contato com a pele mas pode causar queimaduras por causa da reação que são demoradas. Em contato com o líquido ou o vapor pode causar sensações de queimaduras e coceira. Rubor, dor e visão embaçada podem ser seguidas de danos permanentes ao olho9. Figura 8. Estrutura do Anidrido Acético
Fonte: CRC Handbook of Chemistry and Physics
Acetato de Sódio
Fórmula molecular³: NaC2H3O2
Massa molecular³: 82,034g/mol
Ponto de fusão³: 328,2ºCFigura 9. Estrutura do Acetato de Sódio
Fonte: Imagem Original
Pode causar irritação no trato respiratório. Os sintomas podem incluir tosse, irritação na garganta, dificuldade respiratória e dor no peito se inalado. Grandes doses podem produzir dores abdominais, náuseas e vômitos se ingerido. Em contato com a pele e olhos, causa irritação, vermelhidão e dor10.
Cloreto de Ferro (III)
Fórmula molecular³: FeCl3
Massa molecular³: 162,204g/mol
Ponto de fusão³: 307,6ºCFigura 10. Estrutura do Cloreto de Ferro (III)
Fonte: Imagem Original
Pode ser perigoso se for inalado. Podecausar uma irritação do aparelho respiratório. Nocivo por ingestão. Pode ser perigoso se for absorto pela pele. Causa uma irritação da pele. Provoca irritação ocular grave11.
Ácido Clorídrico
Fórmula molecular³: HCl
Massa molecular³: 36,461g/molFigura 11. Estrutura do Ácido Clorídrico
Fonte: Imagem Original
Ponto de fusão³: -114,17ºC
A ingestão deste composto provoca severa corrosão da boca e trato gastrointestinal com vômitos, hematemese, diarréia, colapso circulatório e morte. Se inalado, causa irritação do trato respiratório superior. Se em contato com a pele e com os olhos, causa severa irritação. Pode causar cegueira12.
Tolueno
Fórmula molecular³: C7H8
Massa molecular³: 92,139g/mol
Ponto de fusão³: -94,9ºC
Irritante para os olhos, nariz e garganta. Se Figura 12. Estrutura do Tolueno
Fonte: CRC Handbook of Chemistry and Physics
inalado causará náusea, vômito, dor de cabeça, tontura, dificuldade respiratória ou perda da consciência. Irritante para a pele. Irritante para os olhos. Se ingerido causará náusea, vômito ou perda da consciência13.
Referências Bibliográficas
Bayer. Aspirina. Disponível em: <http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=5475072014&pIdAnexo=2115728>. Acesso em: 09/05/2016.
Massabni, A. C. Química Viva – Aspirina. Instituto de Química- UNESP. 2006. Araraquara – SP. Disponível em: <http://www.crq4.org.br/quimica_viva__aspirina>. Acesso em: 09/05/2016.
Lide, D. R.; Haynes, W. M. CRC Handbook of Chemistry and Physics. 90th edition.2009
Fiorotto, V. Ficha do Ácido Salicílico. 2003. Disponível em: <https://www.oswaldocruz.br/download/fichas/%C3%81cido%20salic%C3%ADlico2003.pdf>. Acesso em: 07/04/2016.
Fiorotto, V. Ficha do Ácido Sulfúrico. 2003. Disponível em: <https://www.oswaldocruz.br/download/fichas/%C3%81cido%20sulf%C3%BArico2003.pdf>. Acesso em: 07/04/2016.
Fiorotto, V. Ficha do Bicarbonato de Sódio. 2003. Disponível em: <https://www.oswaldocruz.br/download/fichas/Bicarbonato%20de%20s%C3%B3dio2003.pdf>. Acesso em: 11/04/2016.
Fiorotto, V. Ficha do Ácido Acetilsalicílico. 2003. Disponível em:
<https://www.oswaldocruz.br/download/fichas/%C3%81cido%20acetilsalic%C3%ADlico2003.pdf>. Acesso em: 02/04/2016.
Sigma-Aldrich. Ficha de Dados de Segurança do Produto - Piridina. 2008. Disponível em: <http://sites.ffclrp.usp.br/cipa/fispq/Piridina.pdf>. Acesso em: 08/05/2016.
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Fiorotto, V. Ficha do Acetato de Sódio. 2003. Disponível em: < https://www.oswaldocruz.br/download/fichas/Acetato%20de%20s%C3%B3dio2003.pdf>. Acesso em: 08/05/2016.
Sigma-Aldrich. Ficha de Dados de Segurança do Produto – Cloreto de Ferro(III). 2006. Disponível em: < http://sites.ffclrp.usp.br/cipa/fispq/Cloreto%20de%20ferro%20III.pdf>. Acesso em: 08/05/2016.
Fiorotto, V. Ficha do Ácido Clorídrico. 2003. Disponível em: <https://www.oswaldocruz.br/download/fichas/%C3%81cido%20clor%C3%ADdrico2003.pdf>. Acesso em: 08/05/2016.
Sigma-Aldrich. Ficha de Informação de Produto Químico – Tolueno. Disponível em: <http://sites.ffclrp.usp.br/cipa/fispq/Tolueno.pdf>. Acesso em: 08/05/2016.