Depressão: Sintomas e Tratamentos

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ANTIDEPRESSIVOS
Daniela Delwing de Lima
DEPRESSÃO
• + comum dos distúrbios afetivos
• Variação: afecção muito leve
depressão grave (psicótica)
• Risco de suicídio 
SINTOMAS DA DEPRESSÃO
Sintomas emocionais
• Infelicidade, apatia, pessimismo
• Auto-estima baixa
• Indecisão, perda de motivação
Sintomas biológicos
• Retardo do pensamento e da ação
• Perda de libido
• Distúrbios do sono e perda de apetite
SÍNDROME DEPRESSIVA: depressão unipolar
distúrbio afetivo bipolar
MANIA:
- entusiasmo e autoconfiança excessiva
- ações impulsivas
- irritabilidade, impaciência e agressividade
** humor e ações impróprias
DEPRESSÃO MAIOR
• Tristeza profunda e desespero
• Lentidão dos processos mentais e perda da concentração
• Preocupação pessimista
• Falta de prazer
• Autodepreciação e agitação
• Insônia ou hipersonolência
• Alterações nos hábitos alimentares: anorexia x alimentação 
compulsiva
• Redução do vigor e da libido
• Alterações do ritmo circadiano normal de atividade, da 
temperatura e funções endócrinas
DEPRESSÃO UNIPOLAR
• 75% (não-familial)
• eventos estressantes +
• sintomas de ansiedade e agitação
• 25% (padrão familial)
• não (estresse externo) 
DEPRESSÃO BIPOLAR (distúrbio afetivo bipolar)
(transtorno maníaco-depressivo)
• início vida adulta
• menos comum
• depressão x mania
• tendência hereditária
• Caracteriza-se por grande probabilidade de recidivas da depressão 
grave e da excitação maníaca, geralmente com manifestações psicóticas 
Pacientes com depressão...
• Anormalidades das funções autônomas (alterações ritmo de 
atividade, sono, apetite), comportamento e humor/ risco 
suicídio
• Em geral, os pacientes deprimidos melhoram com os fármacos
antidepressivos
• Nos casos graves ou resistentes ao tratamento…(terapia
eletroconvulsiva: TEC)
TEC
• Tratamento eficaz e rápido (depressão aguda grave)
• Pacientes com comportamento suicida
TEORIA DA DEPRESSÃO
• HIPÓTESE DAS MONOAMINAS
déficit funcional de transmissores de monoaminas
MANIA excesso funcional
EVIDÊNCIAS FARMACOLÓGICAS QUE SUSTENTAM A 
HIPÓTESE DAS MONOAMINAS
• CLINICAMENTE, os inibidores de recaptura de noradrenalina e de 5-HT 
são igualmente eficazes como antidepressivos
Efeitos bioquímicos antidepressivos
Efeitos antidepressivos
•
MECANISMOS NEUROENDÓCRINOS
neurônios hipotalâmicos
(hormônio liberador de corticotropina -CRH)
comportamento
Hipófise anterior
(hormônio adrenocorticotrópico)
Córtex supra renal: secreção de cortisol
• Outros hormônios afetados:
• Hormônio do crescimento
• Prolactina
• [] CRH (cérebro e LCR)
NEUROPLASTICIDADE x DEPRESSÃO
• Perda neuronal
(hipocampo e córtex pré-frontal)
FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
INIBIDORES DA CAPTURA DE MONOAMINAS
Inibidores não seletivos
• Antidepressivos tricíclicos
(imipramina, amitriptilina)
• Antidepressivos + recentes
(venlafaxina)
(duloxetina)
(bupropiona: NA e dopamina)
Inibidores seletivos de captura de serotonina
Ex.: fluoxetina, paroxetina, sertralina
Inibidores seletivos de captura de noradrenalina
Ex.: maprotilina, reboxetina
INIBIDORES DA MONOAMINOOXIDASE (MAO)
Inibidores irreversíveis não competitivos
Ex.: fenelzina, tranilcipromina
Inibidores reversíveis seletivos para MAO-A
Ex.: moclobemida
COMPOSTOS VARIADOS
Ex.: erva de São João (hiperforina)
BLOQUEADORES DE RECEPTORES PRÉ-SINÁPTICOS INIBITÓRIOS
MECANISMO DE AÇÃO GERAL
• Tratamento crônico
infra-regulação receptores adrenérgicos 1 e α2 e receptores 
serotoninérgicos 5-HT1 e 5-HT2
• Perda de receptores  adrenérgicos 
• Comprometimento da inibição pré-sináptica
• Alguns antidepressivos + modernos (ex.: mirtazapina) são antagonistas 
de vários receptores pré-sinápticos inibitórios 
• Vários antidepressivos neurogênese
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADTs)
Ex.: amitriptilina, imipramina, clomipramina
• São aminas terciárias
desmetilação
aminas secundárias
(desipramina, nortriptilina)
Ativas
• ADTs com cadeia lateral amino-secundárias e metabólitos N-
desmetilados dos compostos com moléculas amino-terciárias: 
inibidores relativamente seletivos do transporte de norepinefrina
• ADTs: não bloqueiam o transporte de dopamina
• Podem inibir o transporte de dopamina para terminações 
noradrenérgicas do córtex cerebral 
MECANISMO DE AÇÃO
• Bloqueio recaptura de aminas
síntese de aminas
armazenamento (vesículas sinápticas)
liberação
ADTs  indiretamente liberação
(receptor α2 adrenérgico)
(5HT1A-serotoninérgico)
• ADTs: inibem recaptação de noradrenalina e 5-HT
menos efeito na recaptura de dopamina
Melhora dos sintomas emocionais
Alívio dos sintomas biológicos
ALTERAÇÕES ADAPTATIVAS SECUNDÁRIAS
• Mecanismo de retroalimentação negativa pré-sináptica
(receptores 2-adrenérgicos)
(receptores 5HT1-serotoninérgicos)
• Perda de densidade de receptores  adrenérgicos pós-
sinápticos
• Efeito indireto (melhora do humor)
• Betabloqueadores: induzem ou agravam a depressão
• Receptores 1-adrenérgicos pós-sinápticos
OUTRAS ALTERAÇÕES
• Facilitação da transmissão mediada por serotonina e (talvez 
dopamina)
• Heteroceptores excitatórios (neurônios monoaminérgicos)
• Auto-receptores 2 inibitórios dessensibilizados
• Alteração sensibilidade receptores muscarínicos
• Redução receptor GABAB
• Redução receptores NMDA
•  AMPc
ADTs: receptores muscarínicos
receptor de histamina
• Efeitos antimuscarínicos e anti-histamínicos dos ADTs não contribuem 
para seus efeitos antidepressivos
EFEITOS ADVERSOS
• Sedação, confusão e falta de coordenação motora
(1-2 semanas)
• Efeitos atropínicos
(amitriptilina)
(desipramina)
• Hipotensão postural
• Sedação
• Ações cardiodepressoras
SUPERDOSAGEM
• Arritmias ventriculares e prolongamento do intervalo QT
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
• antipsicóticos e alguns esteroides
• álcool 
• anestésicos
• anti-hipertensivos
TOXICIDADE AGUDA
• SNC e coração
• Efeito inicial: excitação e delírio
convulsões
coma e depressão respiratória
• Efeitos atropínicos pronunciados
• Arritmias ventriculares
• Morte súbita: fibrilação ventricular
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
Administração:
• via oral
• ligação: proteínas plasmáticas
•  doses ADTs com atividade anticolinérgica
Metabolização:
• Hepática (N-desmetilação e hidroxilação)
imipramina desmetilimipramina (desipramina)
amitriptilina nortriptilina
• Conjugação dos metabólicos...
Eliminação:
• Urina
Meia-vida:
• 10-20h (imipramina e desipramina)
• ± 80h (protriptilina)
OUTROS INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DE CAPTURA
• VENLAFAXINA
• DULOXETINA
• BUPROPIONA
INIBIDORES SELETIVOS DA CAPTURA DE 5-
HIDROXITRIPTAMINA
Ex.: fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram
• Antidepressivos + prescritos
• Seletividade de captura
• Menos efeitos colaterais anticolinérgicos 
• Menos perigo de superdosagem
• Depressão grau moderado: = ADTs e IMAOs
• Depressão intensa: menos eficazes do que ADTs e IMAOs
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
• Via oral (bem absorvidos)
Meia-vida:
• 15-24h (fluoxetina 24-96h)
Efeito terapêutico:
• 2-4 semanas
MECANISMO DE AÇÃO
• Inibe recaptura de serotonina
ALTERAÇÕES ADAPTATIVAS
•Mecanismo de retroalimentação negativa 
(auto-receptores 5HT1)
• AMPc
EFEITOS ADVERSOS:
•anorexia, náusea, insônia, perda de libido
USO
• não recomendado para tratar depressão em pacientes com menos 
de 18 anos
• distúrbios psiquiátricos
• depressão
• transtornos de ansiedade: crises de pânico
transtorno obsessivo-compulsivo
INTERAÇÕESMEDICAMENTOSAS
Inibidores de captura 5-HT + IMAO
“síndrome de serotonina”
FLUVOXAMINA
• [] citoplasmática de benzodiazepínicos, clozapina, varfarina e 
teofilina
FLUOXETINA E SERTRALINA
• [] citoplasmática de benzodiazepínicos, clozapina, varfarina
PAROXETINA
• [] citoplasmática de clozapina, varfarina e teofilina
• Paroxetina e fluoxetina: não são usadas em combinação com 
ADTs
INIBIDORES DA MONOAMINOOXIDASE (MAO)
Ex.: fenelzina, tranilcipromina e iproniazida
Monoaminooxidase
• Encontrada em vários tecidos
Localização: intracelular (mitocôndria)
2 formas : MAO-A (neurônios noradrenérgicos)
MAO-B (serotoninérgicos e histaminérgicos)
selegilina (tratamento de parkinsonismo-estágio inicial)
• A maioria dos antidepressivos inibidores da MAO atuam sobre ambas as 
formas
• Atividade antidepressiva + efeitos colaterais: MAO-A
ASPECTOS QUÍMICOS
Inibidores irreversíveis não competitivos
Ex.: fenelzina, tranilcipromina
• grupo reativo
inibição não-competitiva e duradoura
Inibidores reversíveis seletivos para MAO-A
Ex.: moclobemida
inibição competitiva reversível
• Inibem várias outras enzimas
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
• Principal efeito:  [] citoplasmática de monoaminas nas terminações 
nervosas
•Os efeitos dos inibidores da MAO sobre o metabolismo das monoaminas
desenvolvem-se rapidamente
• IMAO: infra-regulação tardia (receptores adrenérgicos e
serotoninérgicos)
• EFEITOS ADVERSOS
• hipotensão
•Estimulação central excessiva
(tremores, excitação, insônia)
(convulsão)
• apetite
•Efeitos atropínicos
• IMAOS (tipo hidrazina)
fenelzina e iproniazida
Hepatotoxicidade
INTERAÇÕES
• Fármacos e alimentos
Obs.: moclobemida
Administração de aminas simpatomiméticas de ação indireta + IMAO

noradrenalina

liberação ou degradação pela MAO
IMAO:  proporção de escape
(hipertensão grave)
• Administração de ADTs e IMAO
(hipertensão)
(excitação e hiperatividade)
EFICÁCIA
• Depressão moderada-grave
ESTABILIZADORES DO HUMOR
• Controlam oscilações de humor
• Lítio
• Carbamazepina, valproato, gabapentina, lamotrigina
• Risperidona, Olanzapina, quetiapina, aripiprazol
Efeito benéfico: 3-4 semanas
USO
• Depressão bipolar
• Depressão unipolar
LÍTIO
MECANISMO DE AÇÃO
• LÍTIO cátion (pode simular papel do sódio)
Canais de sódio controlados por voltagem
• Inibe a enzima inositol monofosfatase (interfere via fosfatidil 
inositol)
• Inibe glicogênio sintase quinase (altera fosforilação proteínas do 
citoesqueleto, alterações associadas a estabilização do humor)
• Altera níveis de AMPc
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
• Administração:
- Via oral
• Eliminação:
- Renal
- Metade da dose oral é eliminado em 12 h
- Restante: 1-2 semanas
• Janela terapêutica estreita: (0,5-1,5 mmol/L)
Efeitos tóxicos (tratamento)
• Náuseas, vômitos, diarreia
• Tremor
• Efeitos renais: poliúria, retenção de sódio (aldosterona)
• Tratamento prolongado: lesão tubular renal grave (monitorar função 
renal)
• Ganho de peso
• Perda de cabelo
• Toxicidade aguda: efeitos neurológicos (confusão, 
comprometimento motor, coma, convulsões, morte) 
3-5mmol/L
ANTIEPILÉPTICOS
VALPROATO e CARMABAZEPINA
• Crises agudas de mania
• Tratamento a longo prazo
LAMOTRIGINA
• Prevenção da recorrência de mania e depressão
GABAPENTINA E PREGABALINA
• Reduz ansiedade
ANTIPSICÓTICOS
Risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol
• Antagonistas de receptores dopaminérgicos (D2) e 
serotoninérgicos (5-HT2A)
• Geralmente usados em combinação com valproato ou lítio
• Olanzapina x fluoxetina
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA FÍSICA
Uso prolongado ADTS
• Tolerância aos efeitos sedativos e autônomos
• Dependência física: mal-estar, calafrios, coriza, dores 
musculares, transtornos do sono
Uso prolongado ISRS
• Tolerância: Naúseas 
• Dependência física: mal-estar, calafrios, coriza, dores 
musculares, transtornos do sono +
• sintomas gastrintestinais e sensoriais (parestesias), 
irritabilidade
Paroxetina e venfalaxina
IMAO
• Reações de abstinência
• Podem ser graves
• + comum em tratados com tranilcipromina
• Náuseas, vômitos, mal-estar
• Pesadelos, agitação, psicose, convulsões
• Alguns efeitos: atividade colinérgica exacerbada
• Deve-se suspender gradativamente o uso desses fármacos
• Vários antidepressivos têm sido usados durante meses ou anos 
(depressão recidivante grave)
• Tolerância é mais comum: ISRS 
Perda de eficácia pode ser suplantada
•  dose
• Lítio
• Doses pequenas (antipsicóticos)
• Substituição (outro antidepressivo)
SEGURANÇA NAS DIVERSAS FASES DA VIDA
Gravidez
• Maioria: geralmente seguros
• Muitos antidepressivos e lítio: secretados no leite materno
• TEC: drepressão grave (gravidez e lactação)
Crianças
• Análise do risco x benefício: inconclusivas
• Eficácia dos ISRS: não está estabelecida
• Exceção: fluoxetina e sertralina
• Podem induzir estados de agitação
ISRS: possibilidade de  risco de suicídio (estudos)
ESCOLHA DO ANTIDEPRESSIVO
ADTs
• Substituídos por ISRS + modernos e menos tóxicos 
• Fármacos atípicos
• Outras doenças clínicas
• Tendências suicidas
• Populações pediátricas e geriátricas
IMAO
• Poucas indicações (potencial toxicidade e interações 
farmacológicas)
• Opção tardia: depressão grave