Neuroblastoma

Prévia do material em texto

Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 
1 
 
www.medresumos.com.br 
 
 
NEUROBLASTOMA 
 
 O neuroblastoma, como etimologicamente entendemos, é um 
tumor embrionário maligno derivado das células primordiais da crista 
neural, que acabam povoando os gânglios simpáticos, a medula da 
suprarrenal (mais frequentemente) e outros locais. Mais especificamente, 
o neuroblastoma é uma neoplasia maligna que se desenvolve, 
principalmente, nas células do sistema nervoso autônomo simpático, isto 
é, nos gânglios simpáticos (os gânglios para-vertebrais que compõem o 
gânglio simpático ao longo de todo esqueleto axial, os gânglios pré-
vertebrais abdominais e a medula da glândula suprarrenal, que funciona 
morfologicamente como gânglios simpáticos). Suas células apresentam 
características de imaturidade e de crescimento rápido 
 O comportamento clínico do neuroblastoma é diverso. Alguns 
autores afirmam que os neuroblastomas são tumores biologicamente 
fascinantes. Representam ao mesmo tempo os melhores exemplos de 
regressão espontânea de neoplasias malignas e estão entre os tipos de 
câncer com menor potencial de curabilidade, com chance estimada de 
até 10%. Além das formas que podem sofrer regressão e diferenciação 
espontâneas, o neuroblastoma com frequência exibe comportamento 
extremamente maligno. O neuroblastoma em lactantes com menos de 
um ano de idade tende a exibir um bom prognóstico, mesmo na presença 
de doença metastática, com tratamento mínimo ou sem tratamento. 
O prognóstico em crianças diagnosticadas após o primeiro ano de vida é significativamente pior. Portanto, 
podemos notar que, de fato, o comportamento do neuroblastoma é completamente variável: 
 Pode regredir totalmente, mesmo sem tratamento (principalmente quando se desenvolve abaixo do 1º ano de 
vida); 
 Pode ter uma apresentação benigna; 
 Pode apresentar uma regressão induzida por quimioterapia; 
 Pode ter uma apresentação extremamente maligna. 
 
 O neuroblastoma é, portanto, um tumor comum da infância que acomete, na maioria dos casos, crianças com 
até cinco anos de idade. Ele possui um prognóstico favorável quando acontece em menores de um ano (um dos 
parâmetros que o caracteriza como estadiamento IV-S), nos quais o tumor pode involuir espontaneamente, sem 
qualquer tratamento. 
 Embora possam se desenvolver em qualquer célula imatura do sistema nervoso, o local mais comum de se 
encontrar o neuroblastoma é no abdome, acometendo os gânglios simpáticos pré-vertebrais ou a medula da glândula 
suprarrenal. 
 
 
EPIDEMIOLOGIA 
 Depois dos tumores do encéfalo, o neuroblastoma é o tumor sólido mais comum da infância, com uma 
incidência de aproximadamente 8,0 milhões por ano em crianças com menos de 15 anos de idade. Representam cerca 
de 7 a 10% de todas as neoplasias malignas da infância. 
 É predominantemente um tumor de crianças pequenas, com 50% dos casos diagnosticados antes de 2 anos de 
idade (25% abaixo de 1 ano) e 90% antes dos 5 anos (isto é, 40% destes tumores são diagnosticados entre 2 e 5 anos). 
De fato, o neuroblastoma corresponde a cerca de 50% das neoplasias neonatais. Os outros 10% são diagnosticados 
acima dos 5 anos de idade. Há um discreto predomínio no sexo masculino sobre o feminino. 
 Geograficamente, ocorrem por todo o planeta, embora sejam muito raros em alguns poucos locais, como na 
África tropical, onde há uma acentuada predominância de linfomas tipo Burkitt. Sua incidência anual, nos Estados 
Unidos da América, é estimada, entre 8,8 e 10,5/10 crianças menores de 15 anos, respectivamente de raça negra e 
branca, no que rivalizam com os nefroblastomas. Em São Paulo, a incidência estimada inferior à norte-americana - 
7,7/10. 
 O neuroblastoma é frequentemente confundido com o feocromocitoma (tumor de suprarrenal secretor de 
catecolaminas) e com o ganglioneuroma (tumor de células maduras do sistema nervoso autônomo simpático com 
características benignas). Estes tumores, entretanto, ocorrem mais na fase adulta. 
 
 
Arlindo Ugulino Netto. 
ONCOLOGIA 2016 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 
2 
 
www.medresumos.com.br 
APRESENTAÇÃO CLÍNICA 
 O neuroblastoma pode surgir em qualquer local ao longo da cadeia simpática, desde o pescoço até a pelve, e 
nas glândulas suprarrenais. Com isso, os achados clínicos variam de acordo com a localização do sitio primário e 
atividade neuroendócrina do tumor. 
O paciente pode apresentar febre, perda de peso, irritabilidade. A criança apresenta-se ao médico chorando, 
magra, pois o tumor cresce rápido, sendo ávido por nutrientes, consumindo o organismo do hospedeiro. Quando o 
paciente não apresenta esses sintomas, a doença ainda não progrediu tão intensamente. O achado de uma massa 
abdominal associada a uma clínica aparentemente boa da criança sugere um tumor de Wilms. 
A dor óssea sugere metástase, presente em mais de 70% dos pacientes com mais de 2 anos de idade. Os 
principais locais de metástase são os ossos (principalmente crânio), medula óssea, gânglios linfáticos, fígado e tecido 
celular subcutâneo. 
 Ao exame físico, pode-se encontrar uma massa fixa, endurecida, indolor, de forma irregular que frequentemente 
ultrapassa a linha média abdominal. É comum o achado de sintomas de compressão nervosa por invasão do forame 
espinhal. A síndrome de Horner, com ptose unilateral, miose e ausência de sudorese (anidrose), pode ser observada em 
tumores primários cervicais ou torácicos. 
Nos casos avançados, há enorme massa abdominal, graves repercussões nutricionais, apatia e sinais de 
metástases ósseas em região cefálica, sendo comuns as manifestações de baixa especificidade como aumento do 
volume abdominal, desnutrição leve, febre, anorexia. 
Medula óssea e esqueleto são os territórios mais frequentes de disseminação metastática. As metástases 
ósseas mais comuns são as cranianas, as quais podem determinar grandes deformidades. Lesões orbitárias, com 
invasão de tecidos retrobulbares, podem determinar proptose ocular, edema periorbitário e equimoses, 
caracteristicamente nas pálpebras superiores. 
Outro quadro também associado a neuroblastomas localizados, com sinais de maturação, é o de uma 
encefalopatia cerebelar aguda, caracterizada por ataxia e nistagmo (movimentos conjugados caóticos dos olhos), de 
possível origem autoimune, com alterações neurológicas que podem persistir mesmo após a remoção cirúrgica do tumor. 
O tumor pode desenvolver-se no mediastino posterior. Na radiografia simples, por exemplo, observa-se um 
alargamento do mediastino. O tumor cresce se expandido contra os pulmões e o coração. Contudo, normalmente, o 
paciente é assintomático nestes casos, mas quando o tumor cresce demasiadamente, pode causar dispneia, tosse, 
síndrome da veia cava superior (onde ocorre compressão da cava por aumento do tumor, causando face edemaciada, 
ruborizada, dispneia, assemelhando-se a uma criança sufocada). Manifestações paraneoplásicas também podem 
acontecer nesse tumor, causando diarreia crônica prolongada, pela liberação de catecolaminas. 
Em resumo, um quadro típico de neuroblastoma metastático apresenta-se em uma criança de três a quatro anos, 
pálida, irritável, com claudicação resultante de metástases ósseas e equimoses periorbitárias (sinal do Guaxinim) 
decorrentes de invasão tumoral da órbita e retrobulbar. Os achados típicos de neuroblastoma em um lactante são a 
presença de nódulos tumorais subcutâneos e a hepatomegalia, que podem resultar em angústia respiratória. 
 
 
EXAMES E DIAGNÓSTICO 
 O diagnóstico de qualquer neoplasia depende de uma amostra tecidual e/ou da identificação de doença 
metastática. A natureza disseminada dos neuroblastomas e suas repercussões sistêmicas fazem com que inúmeras 
alterações possam ser verificadas com o emprego de variados recursos laboratorias. 
Os exames gerais podem revelar anemia grave, via de regra secundária à hemorragia do próprio tumor e, com 
menor frequência, ao próprio envolvimento de medula óssea, leucocitose, com aparecimentode precursores 
neutrofílicos e hipofibrinogenemia. São raras as disfunções renais desacompanhadas de obstrução renal bilateral, bem 
como alterações de função hepática. A enzima desidrogenase láctica pode estar inespecificamente elevada, em 
particular ao diagnóstico e naqueles com doença ativa durante o tratamento. Níveis superiores a 1,6 do limite superior de 
normalidade são sugestivos de doença ativa. 
De uma forma geral, temos: 
 Exame de sangue 
 Hemograma com plaquetas; 
 Desidrogenase láctica (DHL): indica o grau de crescimento tumoral; 
 Ferritina (ferritina aumentada significa pior prognóstico). 
 
 Exame de urina: pesquisa de catabólios das catecolaminas 
 Ácido vanilmandélico (VMA) na urina de 24 horas; 
 Ácido homovanílico (HVA) na urina de 24 horas. 
 
 Mielograma e/ou biópsia de medula: recomenda-se que se faça quatro punções para mielograma ou uma 
punção para mielograma e uma biópsia medular. 
 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 
3 
 
www.medresumos.com.br 
 Exames por imagem: radiografias (detecta presença de calcificação no tumor), ultrassonografia de abdome, 
tomografia computadorizada (TC), cintilografia com uso de metaiodobenzilguanidina (MIBG), ressonância 
nuclear magnética. 
 
Os achados nos exames e suas respectivas repercussões são: 
 Hemograma: anemia causada pela doença crônica ou pela infiltração medular. 
 Aumento de ferritina (fator de mau prognóstico) e de DHL 
 Aumento de catecolaminas de urina 
 Podemos ter tanto trombocitopenia como trombocitose, o que significa que avaliar as plaquetas não é um bom 
método. 
 Mielograma: faz diagnóstico diferencial com leucemia através da imunofenotipagem 
 Achados radiológicos: na radiografia simples, podemos observar pontos calcificados isolados e deslocamento de 
alças intestinais, podendo observar ainda um alargamento do mediastino, caso esta seja a localização do tumor. 
Na USG, observa-se uma massa abdominal que achata (e não infiltra) os rins (diferentemente do que ocorre no 
tumor de Wilms). Na tomografia, observa-se a chamada imagem do lírio caído. A tomografia e a ressonância são 
exames indicados para avaliar tórax, mediastino e abdome. Na cintilografia, observamos a marcação do tumor e 
de outras localizações ósseas onde há crescimento ósseo ativo. 
 
OBS
1
: O diagnóstico diferencial deve ser feito com patologias que se assemelham ao neuroblastoma, comportando-se 
como ele e simulando os seus aspectos semiológicos, tais como: pode se desenvolver no abdome, no mediastino; pode 
infiltrar medula óssea, pode disseminar-se para o osso; tem comportamento heterogêneo; pode disseminar-se para 
tecidos periorbitários (causando o sinal de guaxinim); etc. Os principais diagnósticos diferenciais são: 
 Localização: esplenomegalia, tumor de Wilms (não tem calcificação nem causa irritabilidade), feocromocitoma (é 
mais comum em adultos, secreta catecolamina), histiocitose (tumores que desenvolvem-se em crianças e 
causam lise óssea; o crânio do paciente apresenta lesões semelhantes às crateras da lua; pode acontecer na 
região retro orbitaria, causando proptose; deve-se fazer tomografia, ressonância para diferenciar e biopsia da 
lesão). 
 Na patologia pode ser confundido com linfoma não-Hodgkin, rabdomiosarcoma, leucemia (no mielograma 
confunde com leucemia, as células são bem parecidas, mas no neuroblastoma tende a fazer cachos ou rosetas 
e tendem a se agrupar, enquanto que na leucemia, tende a fazer um tapete de células). 
 Síndrome da criança espancada também é um diagnostico diferencial, pois a criança apresenta choro, dor 
óssea, irritabilidade, equimose. 
 
 
PATOLOGIA 
 Histologicamente, os neuroblastomas são heterogêneos, exibindo um espectro patológico que varia do 
neuroblastoma maligno, indiferenciado ao ganglioneuroma benigno, composto por células maduras. Os dois tipos 
celulares predominantes que compreendem o neuroblastoma são o neuroblasto e a célula de Schwann. 
 O neuroblastoma indiferenciado pertence ao grupo de células azuis, redondas e pequenas na infância, com 
células de tamanho uniforme, contendo nucléolos densos, hipercromáticos e citoplasma escasso. O neuroblastoma 
indiferenciado pode ser diferenciado histologicamente de outros tumores de células azuis, redondas e pequenas na 
infância (rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma não-Hodgkin) pela presença de pseudo-rosetas de Homer-
Wrigth, que são compostas de neuroblastos circundando áreas de neutrófilos e eosinófilos (processos neuríticos). 
 
OBS
2
: O ganglioneuroma é um tumor benigno de células maduras que pode evoluir para o neuroblastoma (tumor 
maligno de células imaturas), passando por uma fase intermediária de ganglioneuroblastoma (tumor com características 
mistas). 
 
 No exame histopatológico observa-se, portanto, a descrição neoplasia maligna de pequenas células, redondas e 
azuis, o que também é característica do rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma de Ewing, linfoma não-Hodgkin e 
neuroblastoma. Deve ser feito, neste caso, o exame de imuno-histoquímica, onde serão detectados os seguintes 
marcadores: NB-84, cromogranina, sinaptofisina. Contudo, estes marcadores não fecham o diagnóstico, sendo 
necessário o uso da biologia molecular. 
O CD99 positivo exclui o diagnóstico de neuroblastoma. Na biologia molecular, observa-se a amplificação do 
proto-oncogene N-myc, que ocorre em cerca de 35% dos pacientes recém-diagnosticados. 
 
 
ESTADIAMENTO 
 A idade de um paciente com neuroblastoma está relacionada à extensão da doença, sendo mais provável que 
crianças acima de um ano apresentem doença disseminada. O neuroblastoma tende a disseminar-se para linfonodos 
regionais e hematogenicamente para a medula óssea, osso, fígado e pele. É raro haver disseminação da doença para o 
parênquima pulmonar e encefálico. 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 
4 
 
www.medresumos.com.br 
 Um subgrupo de pacientes apresenta um padrão de doença distinto quanto à clínica e ao prognóstico. Estas 
crianças, que têm menos de um ano de vida, apresentam-se com um tumor primário unilateral localizado e disseminação 
para o fígado, medula óssea (menos que 50%) e/ou pele, sem disseminação óssea, são enquadradas no estadiamento 
IV-S. As crianças com neuroblastoma em estádio IV-S têm boa evolução, com tratamento mínimo ou sem tratamento, 
apesar da presença de doença metastática. Isso contrasta com crianças com mais de um ano, com doença metastática, 
que raramente são curadas, mesmo com tratamento agressivos. 
 
Estádio Descrição 
I Tumor localizado e confinado à área de origem, remoção macroscopicamente completa, com ou sem doença 
residual macroscópica; linfonodos ipsilaterais e contralaterais identificados, livres de comprometimento 
neoplásico 
IIA Tumor unilateral com remoção macroscopicamente incompleta; linfonodos ipsilaterais e contralaterais 
identificados, livres de comprometimento neoplásico microscopicamente. Em resumo, o estadio IIA representa 
doença microscópica residual sem linfonodo comprometido. 
IIB Tumor unilateral com remoção macroscopicamente completa ou incompleta; linfonodos ipsilaterais 
identificados comprometidos e linfonodos contralaterais livres de comprometimento neoplásico 
microscopicamente. Em resumo, o estadio IIB representa doença microscópica residual com linfonodos 
ipsilaterais comprometido. 
III Tumor infiltrando-se através da linha média ou tumor unilateral com envolvimento contralateral de linfonodos 
ou, ainda, tumor de linha média com envolvimento bilateral dos linfonodos. Em resumo, o estadio III 
representa doença macroscópica residual. 
IV Disseminação do tumor para linfonodos distantes, osso, medula óssea, fígado ou outros órgãos (exceto como 
definido em IV-S) 
IV-S Paciente com menos de 1 ano de idade, com tumor primário localizado (estádio I ou II) com disseminação 
limitada para a pele, fígado ou medula óssea (menos que 50% de comprometimento), sem disseminação 
óssea. 
 
 
 
TRATAMENTO 
 O tratamento do neuroblastomaé cirúrgico. Ela inclui a remoção de todo o tumor ou de parte dele e dos 
linfonodos circundantes. Pode-se aconselhar a radioterapia adjuvante (para os estádios III e IV). A quimioterapia pode 
ser recomendada caso o tumor esteja muito disseminado (e para alguns casos de IV-S, para diminuição tumoral). 
Sugere-se ainda quimioterapia em altas doses com transplante de medula óssea, principalmente se o tumor 
houver disseminado até a medula. 
O neuroblastoma é um tumor com alta prevalência de recidivas e, portanto, este dado deve ser considerado 
ainda durante o tratamento. 
O tratamento atual do neuroblastoma baseia-se no estádio e em outras variáveis clínicas. As condutas de 
tratamento para neuroblastoma variam da observação isolada à quimioterapia intensiva, seguida por transplante de 
medula óssea. Os componentes do tratamento incluem cirurgia, quimioterapia e radioterapia. 
 O neuroblastoma no momento do diagnóstico é um tumor quimiossensível, mas a doença metastática raramente 
é curada com quimioterapia. As substâncias ativas incluem ciclofosfamida, análogos da platina, doxorrubicina, 
epidofilotoxinas e vincristina. 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 
5 
 
www.medresumos.com.br 
 A radioterapia desempenha um papel no controle local dos tumores irressecáveis primários, na disseminação 
para lifonodos regionais, na disseminação peridural e em casos de grande hepatomegalia causada por tumor hepático. 
 Devido aos resultados insatisfatórios a longo prazo da quimioterapia para neuroblastoma em estádio IV, a 
quimioterapia mieloablativa com irradiação total, seguida por transplante autólogo de medula óssea, foi avaliada como 
tratamento de consolidação de primeira linha e pode melhorar o prognóstico para estes pacientes. 
 
 
PROGNÓSTICOS 
 A sobrevida do neuroblastoma varia de mais de 85% para crianças com doença localizada, de baixo risco, a 
menos de 20% para crianças maiores com doença disseminada. 
 Quanto a idade, como já vimos, se o tumor se desenvolve em crianças com menos de 1 ano de idade, estes 
pacientes apresentam um excelente prognóstico. Contudo, quando o tumor se desenvolve a partir do primeiro ano de 
vida, o prognóstico é variável. 
 De fato, criança abaixo de 1 ano com estadio I, II ou IV-S tem 80% de sobrevida em 5 anos, e com estádios mais 
avançados, tem 50% de sobrevida. 
 Pacientes com hiperploidia ou triploidia apresentam pior prognóstico. Pacientes que não apresentam deleção do 
braço curto do cromossomo 1 e com ausência da amplificação do oncogene N-myc apresentam um melhor prognóstico.