Aula 1Farmaco2 - SNA e somático

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Transcrição aula 1 F2 SNA e somático
O sistema nervoso é divido em SNC e SNP. E no periférico nós temos o SN autônomo que regula funções vegetativas, relativa a autonomia e o sistema somático que tem como característica ser um outra subdivisão do sistema periférico. O neurotransmissor do SNA parassimpático quanto do sistema nervoso somático é a acetilcolina. 
E o sistema somático vai regular toda contratilidade da musculatura esquelética através desse neurotransmissor. 
Via aferente: via do SN periférico que vai para o SNC 
Via eferente: via do SNC que vai para o SN periférico
À esquerda, em amarelo está uma fibra eferente, cujo corpo celular começa lá na medula espinhal e vai até a fibra muscular esquelética. Essa região de contato entre a fibra moto-neurônio ou fibra somática com a fibra muscular esquelética denomina-se junção neuromuscular. Toda fibra do sistema nervoso precisa liberar neurotransmissores para fazer a comunicação celular (neurotransmissão química). Toda vez que essa fibra for ativada, ela libera acetilcolina, que, na junção neuromuscular, vai atuar em receptores próprios para acetilcolina, os receptores colinérgicos do tipo nicotínicos. 
À direita, em amarelo a fibra eferente que agora não chega diretamente ao órgão inervado. Ela faz um sinapse com uma outra fibra e essa fibra então que vai inervar o órgão ou tecido. Essa comunicação entre as fibras é chamada de gânglios. Então o sistema nervoso autônomo tem como característica a presença de gânglios periféricos. A função do gânglio, então, é permitir a comunicação entre a fibra pré-ganglionar e a fibra pós-ganglionar. E é a fibra pós ganglionar que vai inervar o tecido a depender do órgão em questão. A fibra pré-ganglionar para se comunicar com a pós, também precisa liberar um neurotransmissor. Que, no caso, também é a acetilcolina. Em todo sistema nervoso simpático ou parassimpático, fibra pré-ganglionar libera acetilcolina. A acetilcolina liberada nessa região ganglionar vai interagir com seus receptores que estão na fibra pós-ganglionar, estimula a fibra pós ganglionar que, quando estimulada, também libera o seu neurotransmissor. Se for uma fibra do sistema nervoso parassimpático, ela libera acetilcolina e se for do simpático, noradrenalina.
A fibra pertencente ao sistema nervoso parassimpático, vai liberar acetilcolina que vai atuar através de receptores muscarínicos do órgão alvo. 
Resumindo... 
Fibra nervosa somática inerva diretamente a fibra muscular esquelética através da junção neuromuscular e libera seu neurotransmissor (acetilcolina), nessa região que vai interagir com receptores nicotínicos musculares. 
No SNA a fibra pré-ganglionar, seja do parassimpático, seja do simpático, sempre vai liberar acetilcolina que interage com receptores nicotínicos neuronais ou ganglionares que estão presentes na fibra pós-ganglionar. No sistema nervoso parassimpático, a fibra pós-ganglionar ao ser estimulada, libera acetilcolina que, então, vai interagir com receptores muscarinicos nos tecidos inervados. Os receptores muscarinicos tem uma ampla distribuição no organismo. 
Já na inervação simpática, a fibra pré-ganglionar faz uma sinapse no gânglio com a pós-ganglionar que geralmente se ramifica. Fibra pré-ganglionar, libera acetilcolina, que interage com receptores nicotínicos neurais na fibra pós-ganglionar, que quando estimula libera noradrenalina, que vai atuar nos órgãos-alvo. 
Em comum, os dois sistemas (simpático e parassimpático) tem a liberação de acetilcolina pelas fibras pré-ganglionares e a principal diferença é a liberação de acetilcolina pelas fibras pós-ganglionares parassimpáticas, enquanto as simpáticas, em geral, liberam noradrenalina. 
 O SN simpático é definido pelas fibras que derivam da região toraco-lombar. 
Exemplo do desenho: fibra pós inervando as glândulas sudoríparas. A fibra simpática libera acetilcolina em vez de noradrenalina que vai atuar nas glândulas. Sendo, portanto, uma fibra colinérgica dentro do SN simpático. As glândulas sudoríparas apresentam receptores muscarínicos. Portanto, este estímulo é um estimulo muscarínico porque, embora a fibra que tenha dado origem seja uma fibra simpática, o neurotransmissor liberado é acetilcolina. 
A adrenalina tem uma ação hormonal e estimula os receptores de noradrenalina. A adrenalina é liberada pelas glândulas adrenais para o organismo como um todo. A fibra pré-ganglionar libera acetilcolina. Toda maquinaria bioquímica que os gânglios simpáticos têm a adrenal também tem. Desta forma, a acetilcolina interage com receptores nicotínicos presentes na adrenal e estimula a produção de adrenalina. 
Dupla inervação de alguns órgãos
Nervo vago – inervação parassimpática, libera acetilcolina e modula a atividade do coração. Mas o coração também tem atividade simpática. E muitas vezes então alguns órgãos terão dupla inervação. Qual via vai predominar vai depender do momento. Ex: exercício físico, ativação do sistema nervoso simpático, liberação de noradrenalina, aumento da frequência cardíaca. Quando um órgão tem dupla inervação, se tirarmos uma das vias, aumentamos a importância da outra com ação antagônica. 
Glândulas lacrimais, salivares e sudoríparas apresentam receptores muscarinicos. E toda vez que esses receptores são ativados, essas glândulas produzem mais os seus produtos. 
No coração, ao nível pulmonar e na porção superior do TGI há inervação do nervo vago (fibra pós-ganglionar parassimpática – atividade vagal: acetilcolina que está sendo liberada).
Porção final do TGI e trato geniturinário há a influência de receptores muscarinicos. 
Neurotransmissão colinérgica
Representação da membrana de um neurônio pós-ganglionar que vai inervar o tecido ou a fibra do moto-neurônio que vai inervar a musculatura esquelética e da membrana do tecido efetor sem discriminar se é somático ou autônomo. Toda fibra que libera acetilcolina vai ter essa mesma maquinaria. 
Produção de acetilcolina no SN: na membrana do neurônio existe um receptor sódio dependente que capta do citosol para dentro do neurônio um aminoácido colina. No citosol, a colina vai ser substrato da enzima colina-acetiltransferase(ChAT), que vai acetilar a colina (acetil-coA vem do metabolismo mitocondrial), formando a molécula de acetilcolina. A acetilcolina tem um N quaternário (carga positiva). Se a acetilcolina permanecer no citosol ela pode ser degradada e portanto ela fica armazenada em vesículas próprias em concentrações altas para que o estímulo possa ser rápido e em amplitude suficiente para que possa interagir com os receptores. Com a chegada do potencial de ação, serão abertos canais de cálcio voltagem dependentes, promovendo um influxo de cálcio que leva a um rearranjo do citoesqueleto e essa vesícula vai aos poucos se movendo em direção à membrana. Ocorre a fusão de vesículas e liberação do neurotransmissor na fenda sináptica. A acetilcolina, então interage com os receptores alvo: se for no musculo – nicotínicos muscular; nos órgãos autonômicos, receptores muscarinicos. 
Acetilcolina não fica indefinidamente na fenda sináptica pois seu efeito deve ser rápido. Na fenda existe a enzima acetilcolinesterase que cliva a ligação ester da molécula gerando colina e acetato. A colina pode ser recaptada e entra na síntese de novo de mais acetilcolina. Essa acetilcolina também pode interagir com receptores pré-sinápticos que são chamados autorrecptores. Estes receptores estão envolvidos na retroalimentação, de modo que, os receptores muscarinicos pré-sinápticos fazem feedback negativo.
Esse feedback negativo é feito através de receptores muscarinicos pré-sinápticos do tipo M2, que impede a entrada de cálcio e sem a entrada de cálcio não há a fusão de membranas. 
Essa via pode ser modulada por um agonista que pode atuar diretamente nos receptores, ou pela inibição ou estimulação da acetilcolinesterase. Ela também pode ser modulada pela inibição da vesiculação da acetilcolina. Essa inibição pode terfins terapêuticos, mas também pode ser causada por intoxicação. 
Toxina botulínica – é uma mistura de diversas substâncias, dentre elas substâncias com atividade proteolítica. E essa toxina tem uma grande afinidade pelos neurônios colinérgicos e essa atividade proteolítica vai fazer que com haja proteólise de proteínas tanto de terminais axônicos quanto de proteínas da vesícula, impedindo o armazenamento da acetilcolina. 
Toda musculatura esquelética é inervada pela via somática colinérgica. Se uma pessoa se intoxica com toxina botulínica, a contração muscular fica diminuída pois a contração ocorre mediada pela liberação de acetilcolina. Capacidade respiratória também fica diminuída. 
Alguns pacientes que sofrem AVC ficam com rigidez muscular como sequela. Do ponto de vista terapêutico, pode ser feito o bloqueio da inervação colinérgica (injetável, no local da rigidez) que vai inibir a liberação de acetilcolina, relaxamento muscular e o paciente junto com a fisioterapia pode recuperar os movimentos. 
Nas vesículas de acetilcolina pode conter outras substâncias chamadas de co-transmissores. 
Acetilcolinesterase
É uma família com vários subtipos. Ela pode tá solúvel no citosol ou na forma ancorada na membrana com o sitio catalítico voltado para o meio extracelular e é esta que vai hidrolisar a acetilcolina na fenda sináptica.
Hidrolisa a acetilcolina na ligação éster. Está presente nos tecidos que apresentam a inervação colinérgica. 
Representação esquemática do sítio catalítico da enzima. Esse sitio catalítico tem dois resíduos de aminoácidos que são importantes: um de ácido glutâmico (com carga negativa) e outro de serina que tem uma hidroxila disponível no sitio catalítico. Possui também uma histidina. A região da carga negativa é chamada de sitio aniônico. A porção positiva da acetilcolina interage com o sitio aniônico e a porção acetato interage com o sitio esterático que tem a hidroxila da serina. Há uma interação entre a hidroxila e o resíduo éster da molécula e por fim, clivagem da ligação éster, liberando a colina que é recaptada posteriormente e a enzima fica, temporariamente, acetilada. Após um período pequeno de tempo o acetato é removido e o sitio catalítico da enzima é regenerado. 
Representação na figura da próxima página. 
Receptores
Receptores muscarinicos: são receptores metabotropicos acoplados à proteína G. A proteína g é composta por 3 subnidades. Quando o receptor está em repouso as 3 unidades estão juntas entre si e há um molécula de GDP ligada. Quando o agonista se liga, ocorre uma mudança conformacional no receptor que induz uma mudança conformacional na proteína G e esta se torna ativada (subunidade a se separa da b e c). 
Há cinco subtipos de receptores: M1 a M5 
M2 regula a frequência cardíaca no nodo sinoatrial. 
M1 e M3 estão acoplados a proteína Gq: que promove a hidrolise de fosfolipideos na membrana que gera IP3 e DAG. IP3 promove aumento de cálcio intracelular e junto com DAG ativa PKC.
M2 está acoplado a Gi: quando é ativada inibe adenilatociclase, diminuindo os níveis de AMPc. Segunda via de sinalização: subunidade bc no nodo sinoatrial aumenta a atividade de canal de potássio presente nas células do nodo sinoatrial. Ocorre uma hiperpolarização, diminuindo a excitabilidade da célula, desvaforecendo a abertura de canais de ca2+ voltagem dependente.
A cada potencial gerado no nodo sinoatrial corresponde uma atividade cardíaca de ejeção ou batimento cardíaco. O traçado continuo seria o que se esperaria com o tônus com registro normal. Mediante a um estimulo de acetilcolina (fármaco ou nervo vago) a despolarização diastólica espontânea muda a inclinação ou seja, a membrana que está mais hiperpolarizada tem mais dificuldade pra despolarizar e como consequência, há uma diminuição da frequência cardíaca. Se diminui a frequência cardíaca temos um efeito bradicardizante. Receptores M2 estão em grande quantidade no nodo sinoatrial pra regular a frequência cardíaca mas também estão expressos em outros tecidos, também diminuem a velocidade de condução do impulso (NAV e Purkinje) pois diminui a excitabilidade. Também há M2 ao nível muscular, se diminuirmos a abertura de canais de ca+2 voltagem dependente, diminui a entrada de cálcio no musculo e diminui os níveis de AMPc, diminuindo a força de contração do músculo. 
PA = DC x RVP 
DC = Vai depender da frequência cardíaca e do debito sistólico (força de contração). Como o nodo sinoatrial possui muitos receptores M2 a frequência cardíaca é o parâmetro mais afetado. Temos um efeito intermediário sobre a condução e por fim um efeito mais discreto sobre a contratilidade cardíaca porque no ventrículo, por exemplo, a densidade de M2 não é tão grande se comparada com o nodo sinoatrial. 
Estímulo parassimpático leva a diminuir a frequência cardíaca. 
Ao nível vascular: os vasos sanguíneos são formados por células endoteliais que tem uma função importante inclusive na regulação do tônus. Elas produzem substancias que tem propriedades vasodilatadoras.
Nos vasos sanguíneos há uma camada de células endoteliais mais externa e uma camada de célula muscular mais interna. Todas as células endoteliais apresentam receptores muscarinicos M3. M3 quando ativado aumenta o cálcio intracelular. Nessa célula endotelial, o aumento do cálcio ativa a enzima oxido nítrico sintase que leva a formação de oxido nítrico. O NO se difunde pelas células endoteliais pro tecido vizinho (camada muscular), entra no miocito e ativa uma serie de mecanismos celulares que diminuem o cálcio no musculo, promovendo o relaxamento. M3 promove vasodilatação, só que é um efeito indireto. 
ACH – M3 – ENDOTÉLIO - ^ CA+2 – OXIDO NITRICO SINTASE – NO – DIFUSÃO – MIOCITO – REDUÇÃO DE CA INTRACELULAR – RELAXAMENTO DO MUSCULO – VASODILATAÇÃO 
Mesmo que o músculo tenha receptores muscarínicos o efeito predominante é o da vasodilatação. Com a vasodilatação RVP diminui, com a redução do DC e de RVP há a diminuição da PA. 
Exceção: todas as células endoteliais possuem receptores muscarínicos, mas nem todos os vasos recebem a inervação parassimpática. Ou seja, tem célula que tem receptor, mas teoricamente não tem nenhum agonista. Porém, mesmo sem a inervação pode ter um fármaco que atue ativando esses receptores.
Um registro de um animal em experimentação: mostra a variação de pressão arterial e os níveis basais de pressão do animal. 
Quando foi feita a administração de 2microgramas ACh, ocorreu uma queda da pressão arterial muito rapidamente e o estímulo também dura pouco tempo. ACh ativa a via muscarinica na célula endotelial, levando a formação de NO, promovendo a vasodilatação e conseqüente queda da pressão. O efeito não é duradouro porque ela é clivada rapidamente por colinestares. Portanto, ach pode ser usada experimentalmente, mas não como fármaco. 
Ao administrar 50microgramas, aumenta-se a intensidade do estímulo e a duração do efeito (não por muito então), então além do efeito vasodilatador, também ativaria M2, diminuindo a freqüência do débito cardíaco. 
Na presença de atropina que é um antagonista muscarínico não seletivo (bloqueia todos os receptores muscarínicos). Atropina sozinha não mexeu em nada consideravelmente na pressão. Mas quando se repetiu a dose de ACh a 50 microgramas, o efeito visto anteriormente, desapareceu. Confirmando, então, que os receptores muscarínicos quando ativados, tem um efeito hipotensor. Devido à vasodilatação e a diminuição do débito cardíaco, sendo a diminuição do débito cardíaco, promovida pela diminuição na freqüência cardíaca. 
Pra provar que os efeitos da ACh reduziam a pressão arterial devido a uma ação muscarinica, repetiu-se o tratamento e deu uma dose de ACh muito maior. Então, na presença da mesma dose de atropina e agora, administrando 5mg de ACh não houve o efeito redutor da PA, mas o contrario, houve um aumento da PA. Os receptores muscarínicos do vaso e do coração estão bloqueados pela atropina e mesmo com a dose maior a ACh não conseguiu dissociar a ligação receptor-atropina porquea atropina tem uma alta afinidade pelos receptores muscarínicos. Entretanto, a ACh é agonista de receptores muscarínicos e nicotínicos. Estes últimos, estão presentes nos gânglios simpáticos e na glândula adrenal e quando estimulados, promovem a liberação de adrenalina na adrenal e noradrenalina nas fibras pós-ganglionares simpáticas. E os efeitos da Adrenalina e noradrenalina são vasoconstrição e aumento da RVP.
A ach tem uma afinidade maior por receptores muscarínicos do que por receptores nicotínicos, pois foi necessária uma dose muito maior de ACh (de 2mc para 5mg) para que houvesse ativação dos receptores nicotínicos. 
Muscarinico M2 é o que mais tem afinidade pela ACh. 
Outro órgão que tem uma inervação parassimpática e que é super importante é o olho. 
Representação do olho
Os ligamentos suspensores são músculos que posicionam a lente pra visão pra longe ou pra perto. Eles tem sua origem dos dois lados do olho, na região do corpo ciliar. O corpo ciliar também tem uma glandular, ele produz humor aquoso. O humor aquoso é “mandado” pra câmara anterior, mas também é drenado pelo canal de Schlemm. Quando há o acumulo do humor aquoso na câmara, aumenta a pressão na mesma. => Glaucoma – caracteriza-se pelo aumento da pressão intraocular. 
Na figura à esquerda: 
Pupila em preto e dois níveis de musculatura: uma musculatura circular e uma outra camada de musculatura radial. Nós temos, fisiologicamente, um tamanho definido de pupila que vai depender da luminosidade do ambiente. Frente a um reflexo luminoso, a pupila tende a fechar (miose). Quem faz isso (miose) é o SN parassimpático (ACh). 
Miose – redução do tamanho da pupila – é condicionado pelo estímulo parassimpático. ACh e receptores muscarínicos predominantemente M3. A ACh ou qualquer outro agonista muscarínico, no olho, vai provocar a miose. 
O estímulo parassimpático também está relacionado com a adaptação da lente. Ele ajusta o foco para que a gente enxergue com nitidez de perto e também estimula a drenagem do humor aquoso. Na região do corpo ciliar tem uma região muscular, que quando estimulada pela ACh, promove o aumento do cálcio o músculo contrai e a passagem do humor aquoso fica facilitada por abrir o canal de Schlemm, permitindo a drenagem do humor aquoso. Se for usado um agonista do SNP no olho, será induzida a miose. Além disso a drenagem do humor aquoso também é aumentada. Entretanto o paciente pode ter uma queixa com relação ao foco. 
No pulmão 
Existem receptores muscarínicos nos brônquios e toda vez que o receptor é ativado, promove a entrada de cálcio, levando a contração do músculo, gerando broncoconstrição. 
Substancia estranha – inalação – via aferente detecta – via eferente vagal – Ach – broncoconstrição – tosse 
Se a via muscarinica tiver muito ativada pode levar o quadro de asma ou qualquer outra doença pulmonar causada pelo broncoespasmo. Na glândula, a inervação parassimpática estimula a produção de muco 
No trato urinário 
Em ambos os sexos a inervação parassimpática ocorre a nível de músculo detrusor. Toda vez que o músculo detrusor contrai, expulsa a urina. O musculo tem que contrair e o esfíncter tem que relaxar para que a urina seja expulsa. Os dois fenômenos são dados por receptores muscarínicos. Em alguns indivíduos, à medida que a idade vai avançando, vai aumentando a expressão desses receptores e o estímulo parassimpático se torna excessivo, aumentando a vontade de urinar – incontinência urinária em idoso. Um indivíduo em qualquer faixa etária pode apresentar disfunção destes receptores, levando a um esvaziamento da bexiga dificultado – retenção urinária. 
Estômago 
Células parietais são responsáveis pela secreção de ácido e elas possuem, dentre outros receptores, receptores muscarínicos, que quando ativado estimulam a secreção de HCl. Se a secreção for excessiva, leva a um caso de gastrite. 
Intestino 
Os receptores muscarínicos estão envolvidos com a contração peristáltica, que a nível intestinal, tem como finalidade o transito do bolo alimentar. Uma disfunção desses receptores, leva a uma disfunção peristáltica podendo levar a um quadro de constipação ou diarreia. 
Receptores nicotínicos – receptores que estão localizados na placa motora. 
São receptores acoplados a canais iônicos. São compostos por subunidades (pentamericos). Os receptores nicotínicos na placa motora são heteropentameros. Todos os receptores nicotínicos tem dois sítios de ligação com a acetilcolina. Para que o receptor funcione precisa de duas moléculas de acetilcolina. Eles conduzem sódio e cálcio que vão do meio extra para o meio intracelular, provocando uma despolarização. No caso da musculatura esquelética essa despolarização é importante para a contração. 
Motoneuronio – Ach – JNM – Receptores nicotínicos – despolarização – Potencial de ação – contração muscular. 
A cada potencial de ação tem uma contração da musculatura esquelética. Ao bloquear esses receptores, o musculo relaxa. Isso pode ser conseguido através da toxina botulínica ou utilizando um antagonista desses receptores. 
Fármacos parassimpaticomiméticos 
Diretos - Agonistas muscarínicos
Indiretos – inibidores da acetilcolinesterase na fenda sináptica. 
Mimetizam ou aumentam o teor de ACh. 
Esteres de colina que possuem aminas quaternárias 
Um agonista muscarínico tem que ter pouca afinidade pelo receptor nicotínico e não seja hidrolisado pela colinesterase. 
Metacolina – metilação diminuiu a afinidade pelo receptor nicotínico, mas não impediu a hidrolise pela colinesterase
Carbacol – Substituição de acetil por NH2. Se tornou resistente a colinesterase, mas ainda possuía atividade pelo receptor nicotínico. O indivíduo que usar carbacol vai ativar os receptores muscarínicos, mas também pode ativar receptores nicotínicos, sendo este ultimo efeito adverso.
Betanecol – Também é derivado do ácido carbamico e também possui a metilação. Manteve a afinidade pelos receptores muscarinicos, perdeu a afinidade pelos receptores nicotínicos e tem relativa resistência a hidrolise pela acetilcolinesterase. 
A absorção por via oral é menor que por via intravenosa por conta da carga que diminui a absorção por via oral, diminuindo a biodisponibilidade. Por conta disso, a distribuição é restrita. Também há uma hidrolise no próprio TGI e no plasma vai sofrer metabolização pelas esterases do plasma. Acetilcolinesterase é expressa nos tecidos que tem inervação colinérgica. O fígado, por sua vez, joga na corrente sanguínea uma pseudocolinesterase que também cliva ligações éster. Então embora esses fármacos sejam resistentes a acetilcolinesterase, eles são hirdrolisados por esterases plasmáticas produzidas pelo fígado. 
Administração via oral, tópica ou subcutânea. Jamais por via intramuscular ou intravenosa por conta da queda da PA.
Pilocarpina – Fármaco de origem natural. É uma amina com nitrogênio terciário (não tem carga), atravessa muito bem as barreiras do organismo. Ela é de uso tópico, pois como consegue atravessar as barreiras poderia atingir facilmente o SNC. Tem uma alta afinidade pelos receptores muscarinicos, mas não pelos nicotínicos e tem relativa resistência pela hidrolise por acetilcolinesterase. 
Tem uma distribuição maior, uso exclusivamente tópico. 
Usos clínicos destes fármacos: pacientes com disfunção nos receptores muscarínicos na bexiga (retenção urinária) ou no intestino (constipação). Uso de agonistas ex.; betanecol
Pacientes diabéticos podem tem uma complicação chamada neuropatia, as fibras do sistema nervoso periférico vão sendo danificadas, incluindo inervação parassimpática. Se a inervação está sendo danificada, libera menos acetilcolina e o estimulo nos receptores muscarínicos é menor e começa a apresentar uma constipação intestinal. Nesse caso, se usaria o betanecol. O carbacol também estimularia os receptores muscarínicos, mas sendo administrado sistemicamente também estimularia os receptores nicotínicos e aí teria os efeitos adversos. 
Alguns indivíduos ao passar por uma cirurgia podem apresentar o quadro de retençãourinária, também pode ser utilizado o betanecol.
Xerostomia é uma doença auto-imune que atinge principalmente mulheres que tem como característica produção de anticorpos que contra as glândulas salivares. E então essas glândulas salivares vão diminuindo em número e em função. Se atingir as glândulas salivares há pouca salivação e se for muito exagerada também pode atingir as glândulas lacrimais. O tratamento da xerostomia vai ser uma associação de dois tipos de fármacos: um fármaco que controle o sistema imunológico (imunossupressor) e para combater os sintomas pode ser estimulada a glândula salivar para re-estabelecer a salivação. E também pode ser usado no olho um fármaco para lubrificar o olho. Pode ser usada pilocarpina na mucosa (adesivo) ou cevimelina. 
Glaucoma, cujo o objetivo é diminuir a pressão intra-ocular pode ser usada pilocarpina ou carbacol. Mesmo o carbacol tendo afinidade pelos receptores nicotínicos, o uso é tópico e ele não sofrerá absorção sistêmica. 
No fármacos que possuem absorção sistêmica, pode haver uma estimulação das células parietais, aumentando a produção de HCl, levando de gastrite a formação de ulcera. Pode haver cólica abdominal decorrente da contração da musculatura abdominal, pode haver, no caso de uma absorção sistêmica em grande extensão, hipotensão e também broncoespasmo acompanhado de uma secreção de muco. 
Contraindicações: 
Se tiver alguma obstrução do TGI ou urinário, não se deve usar estes fármacos. Não se deve usar só o fármaco se o individuo tiver uma ulcera (primeiro trata a ulcera ou trata a ulcera junto). Se o paciente tiver freqüência cardíaca baixa, vai piorar. Arritmia, porque impede a despolarização dos tecidos eletricamente excitáveis propiciando a ocorrência de uma arritmia cardíaca. 
Segunda parte da aula 
Inibidores de acetilcolinesterase – Primeiro fármaco desta classe foi a fisostgmina. Fisostigmina e neostigmina são exemplos de fármacos que inibem a acetilcolinesterase e atuam de forma reversível. A principal característica destes fármacos é que eles vão competir pelo sitio ativo da acetilcolinesterase. Uma vez interagindo com o sitio catalítico, eles vão impedir que a acetilcolina se ligue. Como é reversível, depois de um tempo eles se dissociarão e aí o sítio catalítico estará livre para uma nova cinética enzimática.
Representação da ação inibidora da neostigmina 
Na imagem acima temos o sítio catalítico da acetilcolinesterase e a neostigmina. Tem a porção aniônica da enzima e a porção esterática. A neostigmina também possui um N quaternário. Deste modo, também vai haver uma interação da carga positiva deste fármaco com o carboxilato do sitio aniônico da enzima. A neostigmina ao interagir com a enzima, vai ser clivada e a enzima terá aquele sitio da hidroxila ocupada pelo resíduo de fármaco remanescente. Esse resíduo de fármaco se chama resíduo carbamilado e ocupa parte do sitio catalítico e impede que a acetilcolina se encaixe e seja hidrolisada. Posteriormente, este sitio carbamilado é removido e regenera o sitio ativo. A acetilcolina acetilava este sitio e este processo demorava cerca de 100ms. A estrutura carbamilada tem um tempo de meia vida de minutos, se tratando, agora, de uma nova escala temporal. E isso é suficiente para que a acetilcolina se acumule na fenda e tenha o efeito desejado no órgão-alvo. Neostigmina e fisostigmina são inibidores competitivos e de natureza reversível. 
Inibidores irreversíveis – são representados pela classe dos organofosforados. Como nome já sugere os organofosforados, tem P na sua estrutura e interage com a OH do sitio esterático da enzima. Eles interagem com o sitio, ocupando-o. A característica desta ligação é que o P e a OH é uma ligação covalente, portanto mais estável. Este organofosforado tem a presença do P e outros resíduos reativos quimicamente. De modo que, primeiro, organofosforado se liga pela interação P-OH e depois os outros resíduos ligados ao P pode interagir com outros pontos da molécula de acetilcolinesterase. Então com a ligação covalente que já era muito estável, com essas outras ligações torna essa interação muito forte, de modo que a dissociação não ocorre espontaneamente. E por isso estes fármacos são considerados irreversíveis. De uma maneira geral, existe um “antidoto’ conhecido como pralidoxima. Caso o indivíduo seja exposto a um organofosforado e apresentar essa inibição da enzima, ele vai ter uma serie de sintomas, como queda da pressão arterial, broncoespasmo, broncoconstrição e secreção de muco, aumento da sudorese. Se o indivíduo chega ao pronto-socorro com uma overdose de exposição a esses organofosforados, deve-se conter os sintomas que ele apresentar, bloquear os receptores muscarinicos que estão sendo superestimulados e tentar reverter o bloqueio da acetilcolinesterase com a pralidoxima. A pralidoxima apresenta um N quaternário que interage com o sitio aniônico. E essa função “oxima” ataca a ligação entre P-O e faz com que o organofosforado se ligue na função oxima, formando um produto inerte, que eliminado do organismo, liberando o sitio catalítico da enzima. 
Colinesterase plasmática – na ausência do organofosforado, atividade máxima. Na presença do organofosforado, a atividade da enzima diminui, mas quando tratado com pralidoxima a atividade da enzima vai aumentando até ser reestabelecida. 
É preciso que a pralidoxima seja administrada rapidamente para reverter o quadro do paciente. A via de administração é a via IV. 
Ecotiopato – organofosforado utilizado no tratamento de glaucoma. Não se usa no Brasil. 
Organofosforados tem importância na toxicologia. Está presente em pestecidas. 
A neostigmina e fisostigmina são chamados de carbamatos (derivados de ac carbamico). Neostigmina tem um N quaternário, tem maior afinidade pela colinesterase da JNM; é fisostigmina é uma amina terciaria, tem maior afinidade pela colinesterase relacionado ao SNA parassimpático. A fisostigmina o fármaco com melhor distribuição. 
Farmacocinética 
Fisostigmina tem boa absorção porque não tem carga, tendo uma boa absorção por via oral, subcutânea e mucosas. Atravessa a BHE. 
Neostigmina – tem uma menor absorção por via oral e chega menos ao SNC. 
As esterases plasmáticas que vão metabolizar estes fármacos. Sofre eliminação renal. 
Os organofosforados são extremamente lipofílicos, sendo bem absorvido por todas as vias. O metabolismo é hepático, feito por CYP450. E dependendo da substancia, os metabolitos são ainda mais tóxicos. Também é hidrolisado por esterases plasmáticas e teciduais. 
Aplicações clínicas - glaucoma, tanto neostigmina quanto fisostigmina por uso tópico 
Hipotonia – falta de tônus do TGI ou utinário, usa-se a neostigmina. Ex.: pós cirúrgico – retenção urinaria por conta da anestesia; neuropatia autonômica 
Intoxicação com antagonistas muscarinicos (ex: atropina), usa-se a fisostigmina (inibe a colinesterase, aumenta acetilcolina na fenda, desloca o antagonista) pra deslocar o antagonista competitivo. * (por que no experimento do coração a ACh, mesmo em concentração maior, não conseguiu deslocar a atropina na ligação com o receptor?) Sinais ou sintomas centrais usa-se fisostigmina e só for efeito só periférico, pode-se usar a neostigmina. 
Quando se usa um antagonista do receptor nicotínico no musculo esquelético, promove-se o relaxamento do musculo. Conhecido como bloqueio neuromuscular. Isso é muito comum em caso de cirurgia ortopédica. Depois que acabar o procedimento, pra reverter esse bloqueio, aumenta-se a concentração de agonista na fenda. E o fármaco de escolha é a neostigmina porque atua mais na JNM. 
Usos clínicos graves 
Miastenia gravis – doença autoimune que tem uma incidência maior em mulheres, se caracteriza pela produção de anticorpos que destroem os receptores nicotínicos da placa motora. 
Num paciente miastenico tem produção de imunoglobulinas que destroem os receptores nicotínicos na placa motora. Então esse paciente tem um déficit de receptores nicotínicos na placa motora. O tratamento é feito impedindo a formaçãodestes anticorpos e estimulando os receptores remanescentes. 
Nos gráficos acima, cada potencial de ação representa uma contração. No indivíduo miastenico, ele tem um potencial de ação que dá uma força de contração inicial e o potencial vai diminuindo porque não tem receptores pra manter o estimulo. Então a amplitude de cálcio e de sódio entrando na célula vai diminuindo. E despolarização do miócito diminui e a força vai diminuindo gradativamente. 
Tratamento como imunossupressor e reestabelecer a função motora do musculo esquelético inibindo a colinesterase, aumenta acetilcolina, estimula mais os receptores remanescentes. 
Efeitos adversos dos inibidores da acetilcolinesterase
Salivação, ulcera ou gastrite, cólica, hipotensão e broncoespasmo
Contraindicação 
Obstrução do TGI, ulcera, bradicardia, arritmia e asma 
Intoxicação com organofosforados 
Ações muscarinicas periféricas – sudorese, miose, incontinência urinária, broncoconstrição e bradicardia. 
Ações nicotínicas periféricas – tremores (estimulo dos receptores na placamotora), taquicardia e hipertensão (estimulo da adrenal, liberação de adrenalina e noradrenalina)
Ações centrais – agitação, insônia, convulsão, depressão respiratória e colapso cardiovascular. 
Tratamento pra organofosforado – atropina, antagonista muscarinico, que vai bloquear todos os sintomas provocados pelo estimulo muscarinico; um regenerador da acetilcolinesterase ex.: pralidoxima e quando há efeito central, uma das consequências é convulsão, então tratar com anticolvulsivante – diazepam.