Questões respondidas farmacologia

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Estudo dirigido - Farmacologia I - Medicina
1. Descreva o mecanismo de ação central de analgesia promovida pelo acetominofeno.
O paraaminofenol (composto ativo do acetoaminofeno) penetra a barreira hematoencefálica para causar analgesia. No SNC, ele se une ao ácido araquidônico, formando AM404. Essa reação que faz a junção do paraaminofenol com o ácido araquidônico é catalisada pela enzima FAAH.
O AM404 promove dois mecanismos de analgesia: direto e indireto.
Ele ativa, diretamente, canais TRPV1 (vaniloides) presentes nos interneurônios GABAergicos que inibem a PAG que, dessa forma, tenha liberação de glutamato, ativando o núcleo magno da rafe e locus ceruleus, inibindo o processamento da dor.
E o mecanismo indireto: O AM404 inibe recaptação de anandamida, que é um canabinoide endógeno. Dessa forma, tem mais anandamida para se ligar aos receptores canabinoides CB1 acoplados a proteína Gi em neurônios GABAergicos, não liberando GABA, deixando de inibir a PAG, ou seja: haverá estimulo da via eferente/descendente inibitória.
2. Em relação aos inibidores seletivos da COX-2, explique, através do mecanismo de ação, porque esses fármacos são contraindicados para pacientes portadores de condições cardiovasculares.
Os coxibs são inibidores seletivos de COX-2 e, por isso, são indicados para pessoas com alguma inflamação e que possuem problemas gástricos, renais e problemas de coagulação sanguineas, uma vez que não inibem a COX-1. Entretanto, além de ser induzida em processos inflamatórios, a COX-2 é constitutiva no sistema cardiovascular, e pode levar ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca, hipertensão e doenças coronarianas. Isso é explicado pelo fato do sistema cardiovascular produzir prostociclinas PGI2 através das ciclo-oxigenase-2 nas células endoteliais. Essa PGI2 vai induzir a vasodilatação e inibir a proliferação de células endoteliais e do miocárdio, inibindo assim o processo de remodelamento cardíaco e vascular e, assim, a hipertrofia vascular e cardíaca. Dessa forma, ao inibir a COX-2 aumentamos a proliferação de células miocárdicas, induzindo o processo de insuficiência cardíaca. Além disso, ao inibir a COX-2, aumentamos a atividade da COX-1 que está expressa nas plaquetas, produzindo tromboxano A2, que induz a agregação plaquetária e promove vasocontrição. Essa vasocontrição, em condições fisiológicas, é equilibrada pela COX-2, mas, quando a COX-2 é inibida, há uma prevalência de tromboxanoA2, fazendo o paciente se tornar hipertenso.
3. Qual o mecanismo de ação do fármaco metamizol e seus respectivos efeitos adversos?
O metamizol, fármaco derivado pirazolônico conhecido como dipirona, possui o mesmo mecanismo de ação similar ao do paracetamol, ou seja, não inibe COX-1 e COX-2, por isso, não possui ação antiflamatória. Supõe-se que iniba a COX-3, isoforma presente no cérebro. Portanto, promove a ativação dos receptores TRPV1 sensíveis à temperatura presentes em neurônios da via descendente inibitória. Assim, o TRPV1, que está na PAG, quando é ativado leva à abertura dos canais de sódio e saída de cálcio gerando potencial de ação e, consequentemente, a liberação de glutamato que irá ativar as vias do Núcleo Magno da Rafe e o Locus Cereleus que irão liberam serotonina e endorfina e noradrenalina (respectivamente) inibindo o processamento da dor. Além disso, o canal TRPV1, também chamado de receptor vaniloide, pode estimular o nociceptor na via ascendente excitatória. Também se sugere que ele promova a ativação de canal de potássio na via ascendente excitatória em nociceptores causando hiperpolarização pela saída desse íon da célula e não leva à liberação de substância P e de glutamato. 
O metamizol possui como efeitos adversos exantemas eritematosos ou urticariformes podendo sem acompanhado de febre e lesões mucosas e outras reações alérgicas. Os efeitos no trato gastrointestinal são menos comuns do que quando administrado com doses terapêuticas de AINEs. Não há efeito nos sistemas cardiovascular e respiratório. Em casos de overdose medicamentosa há lesões hepática e renal. Além disso, destaca-se sua propensão a causar granulocitose irreversível por resposta imunoalérgica, pancitopenia, anemia aplásica, leucopenia e trombocitopenia quando utilizado por muitas vezes, choque anafilático em pacientes sensíveis (como os que apresentam asma e alergia atópica) e reações hipotensivas, porém, esses riscos de efeitos acontecem raramente.
4. Fale sobre as respectivas interações medicamentosas e efeitos adversos dos AINEs.
Interações medicamentosas:
· AINEs + AAS: O ácido acetilsalicílico aumenta o risco de lesão gastrintestinal pelo uso de outros anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) ou álcool; o risco de sangramento gastrintestinal pelo uso de inibidores seletivos de recaptação da serotonina ou AINES.
· AINEs + anti hipertensivos 
O uso regular de AINEs pode levar ao aumento da pressão arterial em pacientes normotensos ou hipertensos, sob tratamento ou não. O mecanismo no qual isto acontece ainda é desconhecido, mas pode estar relacionado com a inibição da síntese das prostaglandinas. Estas atenuam o efeito vasoconstritor de algumas substâncias endógenas, tais como angiotensina II, noradrenalina e vasopressina, provocando vasodilatação, o que mantém o fluxo sangüíneo renal e a velocidade de filtração glomerular. As prostaglandinas também aumentam a excreção de cloreto de sódio e água. A inibição desses efeitos das prostaglandinas pelos AINEs pode antagonizar os efeitos redutores da pressão arterial dos anti-hipertensivos
· AINEs + glicocorticoides 
Corticoides inibem a fosfolipase A2, consequentemente nao ocorre processo inflamatório.
· AINEs + varfarina: É um medicamento anticoagulante. Com a associação pode aumentar o risco de hemorragia em 5,8 vezes. Os AINEs irritam a mucosa gástrica e com isso podem causar sangramentos, o que é agravado pela associação com a varfarina.
· Competição pela ligação à proteínas plasmáticas
· Acetaminofeno + álcool: usuários crônicos deZ bebidas alcoólicas podem apresentar um risco aumentado de doenças hepáticas caso seja ingerida uma dose maior que a dose recomendada (superdose) de paracetamol, embora relatos deste evento sejam raros.
Efeitos adversos dos AINEs:
· Efeitos no TGI
· Hipertensão e edema
· Aumento do risco de hemorragia pós-parto
· Reações de hipersensibilidade: rinite, angioedema, urticária, asma brônquica, edema laringeal, broncoconstrição, vermelhidão, hipotensão e choque
· Risco de tromboembolismo e infarto do miocárdio 
· Hepatotoxicidade 
· Síndrome de Reye em crianças: toxicidade hepática, edema cerebral, pressão intracraniana elevada 
· Salicilismo 
5. A dor é um componente presente virtualmente em todas as condições clínicas e seu tratamento é um imperativo clínico fundamental. O clínico deve, obrigatoriamente, conhecer toda a fisiologia das dores agudas e fisiopatologia das dores crônicas, para que prescrevam fármacos eficazes no contexto do tratamento clínico de tais condições, as quais reduzem a qualidade de vida dos seus pacientes. Sendo assim, discuta, em detalhes, os mecanismos de sinalizações das vias aferente e eferente da dor, representadas na figura abaixo.
VIA AFERENTE
Primeiramente, temos um estímulo doloroso responsável pela abertura dos canais de sódio. O sódio, então, entra na célula, fazendo com que seu potencial de repouso negativo torne-se positivo, levando à despolarização até alcançar o potencial de ação. Quando o potencial de ação é gerado, temos a abertura do canal de cálcio voltagem dependente (ou sensível à voltagem). Assim que o canal de cálcio é ativado pelo potencial de ação, o cálcio penetra no neurônio, e estimula as vesículas a se translocarem para a região terminal e a posterior fusão dessas vesículas com a membrana plasmática, liberando esses neurotransmissores, tanto substancia P quanto glutamato, no corno dorsal da medula espinal. 
Esses dois neurotransmissores possuem receptores no neurônio secundário, sendo assim, assim que a substância P é liberada, ela se liga ao domínio de ligação extracelulardo seu receptor NK1 na membrana do nociceptor secundário, promovendo a mudança conformacional desse receptor transmembranar, ativando a proteína Gs. Essa proteína G é composta por 3 subunidades, alfa, beta e gama e, ao ser ativada, a subunidade alfa-GTP estimula a enzima adenilil ciclase a converter o ATP com estrutura linear em um ATP com estrutura cíclico, retirando 2 fosfatos do ATP para formar o AMPc. Esse AMPc ativa a PKA, que por ser uma cinase, vai fosforilar canais de sódio e cálcio no neurônio secundário. 
O glutamato, principal neurotransmissor excitatório do SNC, ao ser liberado pode se ligar à dois receptores ionotrópicos, o AMPA e o NMDA, ou seja, são canais iônicos ligante-dependente que só são abertos quando os ligantes se ligam a suas duas subunidades. Portanto, os receptores para glutamato, diferente da substância P, não estão acoplados à proteína G, e é importante observar que esses dois receptores agem juntos, pois um precisa do outro para ser ativado. 
O glutamato, ao sair do neurônio primário, se liga às duas subunidades alfa do AMPA e às duas subunidades alfa do NMDA, ao mesmo tempo. Entretanto, mesmo com a ligação do glutamato aos dois receptores, o primeiro a ser ativado é o AMPA. Isso ocorre pois no estado inativado/repouso do canal NMDA ele permanece ligado ao íon magnésio, impedindo o Glutamato, ao se ligar, seja capaz de mudar a conformação desse canal para o estado aberto. É importante ressaltar que o magnésio tem uma alta afinidade pelo receptor NMDA, principalmente, quando a membrana da célula está no estado de repouso, ou seja, com cargas negativas. Mesmo após a liberação do glutamato e da substância P e geração do potencial de ação, a despolarização não é suficiente para ativar esses canais, pois eles não são sensíveis a voltagem, e sim ao ligante. Apesar de o canal NMDA se abrir após a mudança de voltagem, ele não pode ser considerado um canal voltagem dependente pois ele só abre quando o magnésio se desloca, e não quando apenas há mudança na dpp, além disso, é preciso que o glutamato se ligue e que haja a despolarização, sendo, portanto, um canal ionotrópico ligante dependente.
VIA EFERENTE
Inicialmente temos a ativação dos nociceptores na periferia, que farão conexões no corno dorsal da medula, liberando substância P e Glutamato, ativando o neurônio secundário que, por sua vez, se projeta para o tálamo e , assim, ativa o córtex. Ao ser ativado, o córtex envia para o corno dorsal o estimulo modulatório negativo para a dor, ou seja, libera GABA, 5-HT (5-hidroxitriptamina=serotonina), noradrenalina e encefalina que, ao se ligarem nos seus receptores, impedem que o neurônio primário transmita o estímulo doloroso para o neurônio secundário. Sendo assim, córtex, além de carrear a mensagem dolorosa, trabalha inibindo a dor, a fim de que essa sensação dolorosa não afete nossa qualidade de vida
Ativação do córtex pela via aferente -> Ao ser ativado, o córtex projeta neurônios para a substância cinzenta periaquedutal (PAG), estimulando essa região -> Ao ser ativada, a PAG, projeta-se para o núcleo magno da rafe e Locus ceruleus -> O núcleo magno da rafe é uma região repleta de neurônios que produzem 5-HT e encefalinas. Sendo assim, ao serem ativados, esses neurônios liberam esses neurotransmissores no corno dorsal da medula -> Por sua vez, o lócus ceruleus é uma região que projeta neurônios responsáveis por liberar noradrenalina no corno dorsal -> Por fim, com a ativação dessa via descendente inibitória, o inteneurônio internalizado no corno dorsal da medula é ativado, produzindo e liberando GABA -> Como resultado, essas 4 substâncias vão inibir o processamento da dor.
6. Justifique, através dos respectivos mecanismos de ações, as razões farmacológicas que explicam a combinação de vasoconstritores e anestésicos locais. 
	Os vasoconstritores, como a epinefrina, irão atuar em receptores alfa-1 adrenérgicos nos quais estão acoplados à proteína GQ/11. A partir da ativação dessa proteína com a ligação da epinefrina em seu sítio, haverá a ativação a fosfolipase C que irá converter o lipídeo de membrana PIP2 em diacilglicerol e IP3. O diacilglicerol irá ativar a cinase C e o IP3 irá para o retículo sarcoplasmático ativar o seu receptor para que o cálcio seja liberado. O cálcio irá interagir com os filamentos de actina e miosina para que se tenha a contração muscular.
	Já os anestésicos locais irão atuar nos canais de sódios (NAV 1.3, NAV 1.7, NAV 1.8) das fibras nervosas (nociceptores) que conduzem o estímulo doloroso até o corno dorsal da medula e depois, aos centros superiores do SNC. Os anestésicos locais bloqueiam os canais de sódio pelo bloqueio tônico e pelo bloqueio fásico. Quando o anestésico local é administrado, próximo ao nervo, haverá a predominância da espécie não ionizada do fármaco, ou seja, espécie lipofílica que consegue atravessar a membrana do nociceptor e chegar ao citosol. Uma parte do fármaco consegue passar totalmente pela membrana, chegando ao citosol e outra, passa por entra a membrana e chega ao canal e bloqueia o vestíbulo interno do canal de sódio, promovendo o bloqueio tônico (via hidrofóbica). A parte que passou para o citosol, que é um meio aquoso, é ionizada e nessa forma, o anestésico irá inativar ainda mais o vestíbulo interno do canal de sódio, finalizando o efeito do anestésico com o bloqueio fásico (via hidrofílica). Porém, deve se observar se há alguma inflamação no local, já que nesse meio haverá diminuição do pH e assim, o anestésico local ficará com sua forma protonada mais prevalente, não sendo eficaz.
	Os anestésicos locais devem bloquear o nervo que está próximo do seu local de administração e, por isso, eles devem ser lipossolúveis e a região deve ser vascularizada para ajudar em sua distribuição. Porém, o bloqueio terá uma duração mais curta, já que o anestésico irá cair na corrente sanguínea e, consequentemente, poderá promover efeitos adversos e ser metabolizado rapidamente. As células musculares lisas dos vasos possuem canais de sódio do tipo NAV 1.8 nos quais os anestésicos locais irão bloqueá-los causando vasodilator, pois não irão abrir os canais de sódio para despolarizar a membrana e ativar os canais de cálcio para que haja contração. Assim, o efeito do AL será ainda menos eficaz, pois a vasodilatação irá aumentar o fluxo de sangue na região. Com a administração do vasoconstritor, haverá ativação do receptores alfa-1 adrenérgicos dos vasos sanguíneos, no qual irá possibilitar a entrada de cálcio e promover a contração dos vasos, o que irá diminuir o fluxo sanguineo da região próxima ao nervo, e assim, aumenta-se a duração do efeito do AL.
7. Anestésicos locais são agentes que bloqueiam de maneira reversível a condução nervosa, quando aplicados em uma área circunscrita do corpo. A molécula típica de um anestésico local pode ser dividida em três partes. Assim, responda as questões a seguir:
a) Qual dessas partes confere propriedades lipofílicas à molécula?
A parte lipofílica é necessário para a passagem da molécula pela membrana da célula nervosa, por isso tem um anel aromático.
b) Em relação às características químicas, qual classe de anestésico local é mais utilizada na clínica e porquê?
A classe da amida. Pois permanece mais tempo no organismo e é mais estável. A amida não sofre degradação por colinesterases no organismo, mas o grupo ester pode ser substrato para essa enzima.
	
8. Discuta, em detalhes, a figura a seguir: 
Em um ambiente normal (não inflamado), o anestésico local tem a sua espécie não ionizada que é a espécie lipofílica e sua espécie ionizada. Por ser lipofílico, ele pode atravessar a membrana e chegar no citosol sem precisar de canais. Uma pequena parte desse anestésico passa pela membrana sem atravessar o citosol e bloqueia o canal de sódio. Essa quantidade de anestésico local que vai pela membrana sem passar pelo citosol, consegue bloquear aproximadamente de 10 a 20% dos canais de sódio, mas é um bloqueio tônico, fraco, porque não o suficiente para bloquear a geração do impulso e o restante épromovido pelo que chega no citosol.
O bloqueio Tonico é promovido pela espécie não ionizada. Quando essa espécie não ionizada atravessa a membrana, ele fica na forma ionizada, e com isso chega ao vestíbulo interno e vai bloquear mais ainda o canal de sódio. O bloqueio tônico faz um pouco de bloqueio, e quando o anestésico chega no citosol e sofre ionização, ele finaliza o bloqueio do vestíbulo interno do canal, ou seja, o canal vai ser inativado e esse bloqueio é chamado de bloqueio fásico.
O bloqueio do canal pelo AL localiza-se no vestíbulo interno do canal de sódio. O AL precisa penetrar na bainha de mielina e na membrana do neurônio para promover o seu efeito. Quem finaliza o processo do bloqueio do canal é a forma ionizada que está dentro do citosol.
Portanto a figura mostra que AL são bloqueadores de canais de sódio que impedem a inicialização do potencial de ação neuronal e condutibilidade (propagação) do impulso nervoso.
9. Discuta, detalhadamente, a relação entre o efeito do anestésico local e o gradiente eletroquímico do meio biológico que circunda a fibra sensorial a ser bloqueada. 
O anestésico age progressivamente no nervo aumentando gradativamente o limiar de excitabilidade elétrica, diminuindo a velocidade de elevação do potencial de ação e tornando a condução dos impulsos nervosos mais lenta. Os anestésicos locais são compostos por uma parte hidrofílica e outra hidrofóbica que são separadas por uma ligação intermediária de éster ou amida, desse modo, a presença de um polo hidrofóbico aumenta a potência, o local e a duração da ação anestésica e reduz seu metabolismo por esterases plasmáticas além de oferecer maior afinidade aos receptores. O peso molecular influencia a taxa de dissociação dos anestésicos dos receptores, dessa forma, as moléculas que são menores conseguem dissociarem-se mais facilmente dos seus receptores, o que é favorável para ações sobre células de rápida despolarização. A ação desses fármacos também depende e sua interação com mais de um local de ligação dentro do canal de sódio, porém esse canal possui hélices transmembrana S5 e S6 que são determinantes da condutância iônica, da seletividade do canal e da interação com anestésico, portanto, a abertura do canal pela despolarização leva a modificações conformacionais no poro (os segmentos deixam de serem puxados em direção à superfície intracelular da membrana pelo campo elétrico negativo interno que exerce força sobre eles) permitindo a interação do anestésico com o segmento S6 para que exerça sua ação, ou seja, se o nervo estiver em repouso ele torna-se muito menos sensível ao anestésico do que se estivesse estimulado, com o potencial da membrana mais positivo e frequência de estimulação alta. Essa dependência da voltagem da membrana é decorrente da polaridade do fármaco uma vez que é a sua forma polar que tem acesso ao local de ligação dentro do poro de sódio, mas apenas quando está aberto, e também porque a interação com o canal ativado permite que haja rápida dissociação. As fibras nervosas possuem sensibilidade diferenciada para os anestésicos, dessa maneira, as fibras amielinizadas ou mielinizadas de pequeno diâmetro são bloqueadas mais rapidamente do que aquelas mielinizadas e mais grossas, isso acontece pela proximidade dos nodos de Ranvier e pela menor espessura das fibras. O ph básico do meio extracelular possibilita que o anestésico entre em equilíbrio por também apresentar ph básico. Visto que são bases fracas, isso oferece estabilidade aos anestésicos do tipo éster e ligeira solubilidade pelas aminas não protonadas que permitem sua difusão pela membrana celular, no entanto, quando há processo inflamatório a ação do fármaco perde sua efetividade, pois o meio extracelular torna-se mais ácido. 
10. Utilizando como base o mecanismo de ação do fármaco tramadol, explique as suas vantagens, em relação à morfina, para o tratamento da dor. 
O tramadol é mais vantajoso em relação a morfina porque, além de ser eficaz como analgésico, possui baixa frequência dos efeitos adversos, como depressão respiratória, constipação e complicações cardíacas. O tramadol é considerado um agonista fraco do receptor mi opioide, além de ser um fraco inibidor da recaptação da monoamina. Uma vez que se trata de uma fraca ligação do tramadol a estes receptores, isso explica porque os seus efeitos secundários são menos intensos do que os provocados pelos opióides tradicionais.
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