Estereoquímica

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Alguns fármacos apresentam uma particularidade em sua estrutura, de fundamental importância para a atividade biológica – a quiralidade. 
 Quiralidade Um ou mais átomos (na maioria das vezes carbono) tem a sua orientação tridimensional bem definida. 
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FÁRMACOS E QUIRALIDADE
	A quiralidade não é condição para uma substância ter efeito farmacológico, mas caso tenha é importante saber qual a orientação espacial é responsável pela atividade. 
A modificação dessa orientação pode levar à diminuição do efeito biológico ou a supressão do mesmo ou até ao aparecimento de um efeito biológico adverso.
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FÁRMACOS E QUIRALIDADE
Fármacos quirais
			Métodos químicos
				Síntese Assimétrica
	Síntese assimétrica – estratégias e métodos químicos que efetuam o controle tridimensional de um determinado centro quiral.
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HISTÓRICO DA QUIRALIDADE
Louis Pasteur (1822-1895)
Estudo das propriedades ópticas de 2 
substâncias isoladas do tártaro (depositado
nos barris de vinho). Uma era o ácido tartárico,
que era capaz de rodar o plano da luz
polarizada para direita.
A outra substância (ácido paratartárico ou racêmico), estruturalmente idêntica, não desviava o plano da luz polarizada.
Ácido (+)-tartárico
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HISTÓRICO DA QUIRALIDADE
Ácido paratartárico ou racêmico – cristalizava quando
reagia com a amônia – cristais estruturalmente
diferentes um do outro. Com lupa e pinça separou os cristais.
As duas substâncias tinham as mesmas propriedades
físicas (PF, PE, etc.) diferenciando somente na direção
do desvio da luz polarizada.
Cristais do sal de amônio do ácido 
(-)-tartárico
Cristais do sal de amônio do ácido (+)-tartárico
Essas observações estabeleceram as bases para a estereoquímica moderna
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HISTÓRICO DA QUIRALIDADE
	Estereoquímica estuda a geometria espacial das
 moléculas. Tentando correlacionar o desvio do plano da luz polarizada e o arranjo espacial das moléculas. Pasteur sugeriu que os substituintes ao redor do carbono deveriam ter um arranjo tetraédrico.
		
	Van´t Hoff e Le bel (1874)
	Deram continuidade a idéia do carbono tetraédrico com 4 substituintes diferentes entre todos os arranjos possíveis somente 2 tetraedros seriam diferentes entre si.
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HISTÓRICO DA QUIRALIDADE
Um tetraedro seria a imagem refletida do outro não
superponível.
Evidência de duas estruturas espaciais diferentes para a
mesma substância.
Relacionaram a existência da atividade óptica com a presença de um carbono assimétrico.
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Mesma fórmula molecular, mas diferentes sequência das ligações.
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ISOMERISMO MOLECULAR
 Isômeros espaciais (estereoisômeros) Têm fórmulas moleculares iguais e diferentes arranjos dos átomos. 
 Podem ser geométricos ou ópticos.
Geométricos
(cis-trans) – a presença da dupla ou do ciclo impede a rotação da ligação C=C ou C-C. Não desviam o plano da luz polarizada e possuem propriedades físico-químicas diferentes entre si.
 
(trans)
(cis)
(cis)
(trans)
Mesmo substituinte unido aos carbonos da ligação dupla:
Diferentes substituintes unidos aos carbonos da ligação dupla:
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ESTEREOQUÍMICA EM COMPOSTOS CÍCLICOS 
Estereoquímica relativa: cis-trans 
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ISOMERISMO MOLECULAR
Configuracionais (ópticos)
Compostos assimétricos (quirais) que, apesar de possuírem propriedades físico-químicas semelhantes (como pontos de fusão e ebulição), apresentam efeito fisiológico distinto e desviam diferentemente a luz polarizada. 
b
a
c
d
b
a
d
c
e
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ATENÇÃO: CONFORMAÇÃO X CONFIGURAÇÃO
Configuração  arranjo específico dos átomos no espaço.
Conformação  orientação temporária devido a rotação em torno da ligação sigma.
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SIMETRIA EM COMPOSTOS ORGÂNICOS
Quiralidade  é um atributo geométrico. Um objeto
que não pode ser sobreposto à sua imagem especular
é quiral. 
C* assimétrico ou estereogênico 
D diferente de 0°
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ESTEREOISÔMEROS
 Enantiômeros  estereoisômeros em que um é a imagem especular e não sobreponível, átomo por átomo, do outro:
Levorrotatória/levógira – desvia o plano p/ esquerda. sinal (-).
Dextrorrotatória/dextrógira – desvia o plano p/ direita. Sinal (+).
C
H
3
O
H
H
P
h
H
O
C
H
3
P
h
H
[
a
]
D
=
+
4
2
,
9
2
7
[
a
]
D
=
-
4
2
,
9
2
7
U
m
a
m
o
l
é
c
u
l
a
s
ó
p
o
d
e
t
e
r
u
m
e
n
a
n
t
i
ô
m
e
r
o
C
a
d
a
e
n
a
n
t
i
ô
m
e
r
o
é
q
u
i
r
a
l
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DESENHANDO ENANTIÔMEROS
Fórmulas em perspectiva
A cunha sólida representa a ligação que se projeta para fora do plano do papel.
 A cunha tracejada representa a ligação que se projeta para trás do plano do papel.
As 2 outras ligações estão no plano do papel.
2-bromobutano
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DESENHANDO ENANTIÔMEROS
b. Projeção de Fischer
Linhas horizontais representam as ligações que projetam para fora do plano do papel.
Linhas verticais representam as ligações que se estendem para trás do papel.
A cadeia de carbono sempre é desenhada verticalmente com o C-1 no topo da cadeia.
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ESTEREOISÔMEROS
Diastereoisômeros  estereoisômeros em que um
não é a imagem especular do outro. Formados pela
inclusão de um segundo centro assimétrico.
CO2H
NH2
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NOMENCLATURA DE ESTEREOISÔMEROS
Absoluta dá a geometria espacial da molécula.
Ex: D,L; R,S; (+)/(-).
Relativa dá relação entre átomos ligados a
diferentes centros (quirais ou não). 
Ex: cis-trans, eritro-treo, syn-anti.
Configuração
Para configuração relativa:
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NOMENCLATURA DE ESTEREOISÔMEROS
2°
 modo: 
 eritro-treo
Usada para sistemas acíclicos com 2 centros quirais onde dois dos substituintes são iguais e o terceiro é diferente. 
Usar projeções de Fischer ou formas em cavalete eclipsadas! 
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NOMENCLATURA DE ESTEREOISÔMEROS
Prioridade: maiores cadeias de carbono
ficam no plano.
zig-zag !
syn 
Usar forma em 
3
 °
 modo: 
syn-anti
Mais usada para sistemas acíclicos com 2 ou mais centros quirais. 
OH e Me em lados 
diferentes dos C*
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NOMENCLATURA DE ESTEREOISÔMEROS
Para configuração absoluta:
 
Selecionado arbitrariamente o enantiômero (+)-gliceraldeído como D-gliceraldeído. 
direita
esquerda
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NOMENCLATURA DE ESTEREOISÔMEROS
2
o
 modo: 
Nomenclatura R,S
REGRAS DE PRIORIDADES:
Priorizar pelos números atômicos dos substituintes diretamente ligados ao C*.
Girar o modelo de tal forma que o grupo com a menor prioridade (ex.F) esteja apontado para longe de nós.
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REGRAS DE PRIORIDADES:
2) Quando dois ou mais átomos diretamente ligados ao C* forem iguais, o no atômico do 2° átomo prevalece. 
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REGRAS DE PRIORIDADES:
3) Pares de elétrons livres têm menor prioridade do que quando estão em ligação. 
4) Isótopos mais pesados têm prioridade sobre os mais leves. 
N
M
e
3
P
r
i
N
M
e
2
M
e
R
prioridade
NMe
3
 NMe
2
 i-Pr CH
3
 
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REGRAS DE PRIORIDADES:
5) Ligações múltiplas são tratadas como se fossem ligações separadas. 
prioridade
C
O
H
C
H
=
C
H
2
C
C
H
O
C
O
H
C
C
C
H
C
C
C
C
C
O
O
C
H
3
C
O
O
H
C
O
N
H
2
C
O
C
H
3
C
O
H
C
C
H
C
O
2
M
e
H
2
N
O
C
C
O
2
H
M
e
(
R
)
C
H
O
E
t
C
H
=
C
H
2
H
(
R
)
1
2
3
1
2
3
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Estereoquímica absoluta: R, S 
ESTEREOQUÍMICA EM COMPOSTOS CÍCLICOS 
S
S
H
P
h
H
S
R
C
H
O
H
H
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
3
2
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Propriedades dos estereoisômeros
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Macromoléculas e monômeros quirais
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Pureza ótica
Podemos determinar se uma amostra é constituída de um único enantiômero (substância enantiomericamente pura), ou se é uma mistura de enantiômeros (racemato ou excesso enantiomérico) através da medida de sua rotação específica [α] .
D
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Cálculo do excesso enantiomérico
Uma amostra de 2-metil-1-butanol apresenta rotação específica igual a + 1,151°.
a) Qual enantiômero está em excesso, R ou S?
b) Qual é a
porcentagem de excesso enantiomérico da amostra?
a) 
b) e.e. = rotação específica observada x 100 
 rotação específica do enantiômero puro 
 
 e.e.= 1,151 x 100 = 20% 
 5,75
Isto significa que 20% dessa amostra consiste no excesso de R e 80% na mistura racêmica (40% de R e 40% de S). Importante: o total de R na mistura é de 60%. 
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QUIRALIDADE E ATIVIDADE BIOLÓGICA
Fármacos quirais apresentam ao menos um
carbono assimétrico.
A supressão da quiralidade pode levar ao desaparecimento do efeito biológico. 
A inversão da orientação do C* pode levar à modificação do efeito biológico. 
		Importância de saber qual a configuração
absoluta do estereoisômero que apresenta atividade
farmacológica (eutômero).
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QUIRALIDADE E ATIVIDADE BIOLÓGICA
Substâncias com centros assimétricos dotadas de atividade biológica e aroma/sabor.
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QUIRALIDADE E ATIVIDADE BIOLÓGICA
A talidomida era administrada nos anos 60, na forma de racemato, para o tratamento de enjôo em mulheres grávidas.
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COMO EXPLICAR ESSES FATOS?
Fármaco receptores resposta biológica
 ou enzimas
Receptores e enzimas estruturas quirais de
elevado grau de organização. 
Assim, o fármaco para interagir com elas deve ter
um arranjo espacial muito bem definido
coincidindo com a estrutura com a qual vai
interagir.
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COMO EXPLICAR ESSES FATOS?
noradrenalina
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COMO EXPLICAR ESSES FATOS?
 Enantiômero R Enantiômero S
Sítio de ligação do receptor biológico
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FÁRMACOS QUIRAIS
A administração de uma mistura racêmica pode levar a três situações:
 O distômero não apresenta nenhum efeito adverso.
 O distômero apresenta um efeito adverso.
 Ambos os isômeros apresentam valor terapêutico independente.
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FÁRMACOS QUIRAIS
Os enantiômeros R (distômeros) são inativos e não apresentam efeito adverso.
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FÁRMACOS QUIRAIS
O distômero exibe algum efeito adverso.
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FÁRMACOS QUIRAIS
Ambos os enantiômeros apresentam efeito terapêutico independente.
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FÁRMACOS QUIRAIS COMERCIALIZADOS NA FORMA ENANTIOMERICAMENTE PURA: UMA TENDÊNCIA DE MERCADO
 Com o avanço da química farmacêutica, estabeleceu-se a concepção da relação entre quiralidade e atividade biológica.
 O uso de uma mistura racêmica para novos medicamentos só é permitido pelos órgãos regulamentadores se todos os ensaios clínicos e toxicológicos forem realizados com cada enantiômero isoladamente, e comparados com aqueles envolvendo a mistura racêmica.
Herança da talidomida
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FÁRMACOS QUIRAIS COMERCIALIZADOS NA FORMA ENANTIOMERICAMENTE PURA: UMA TENDÊNCIA DE MERCADO
 Para as indústrias farmacêuticas, a expiração da patente de um fármaco comercializado como racemato pode ser contornada com o desenvolvimento de nova tecnologia, e comercialização deste mesmo fármaco em forma enantiomericamente pura nova patente.
 Para os pacientes, fármacos enantiomericamente puros seriam mais “saudáveis”. Em muitos casos a metade da dose utilizada com a mistura racêmica produziria o efeito terapêutico desejado.
 Importante! 
Muitos fármacos quirais sofrem epimerização in vitro a administração da forma enantiomericamente pura passa a ser desnecessária.