Doenças do sistema endócrino Diabetes

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diabetes
	→ O que é? É uma doença do metabolismo intermediário. O metabolismo intermediário é a nossa atividade metabólica. Está vinculada a um erro no metabolismo intermediário. Metabolismo intermediário vai ser a produção de molécula energética pra todo o nosso corpo poder funcionar e a ingestão de macromoléculas e a quebra orgânica (catabolismo) pra obtenção dos monômeros (aminoácidos, ácido graxo, glicose, etc). E também no anabolismo pra produção das macromoléculas. A principal causa é um excesso de glicose no sangue (hiperglicemia) de forma crônica. O excesso de glicose no sangue vai provocar lesões em órgãos alvo. As células beta pancreáticas, que são as produtoras de insulina, que vão fazer todo o trabalho de metabolismo intermediário pra captação da glicose, vai ser um órgão alvo e com a hiperglicemia vai sofrer. Nós teremos também alterações cardíacas, renais, nos nervos que vão estar causando alterações. E somado a isso tem as descompensacoes metabólicas agudas (cetoacidoses, hipoglicemias). 
	→ Metabolismo intermediário: São as transformações químicas, desmontagem de moléculas (catabolismo) pra obtenção de monômeros, e no sentido oposto (anabolismo), dos monômeros para os lipídeos, proteínas, carboidratos, pra produção de ácidos nucleicos. E nesse processo também pra obtenção de energia por conta dessas moléculas que são produzidas (proteínas, carboidratos e lipídeos). As proteínas compõem as nossas estruturas corpóreas celulares, receptores de superfície, e também tem a função homeostática e moléculas (enzimas, hormônios proteicos, moléculas solúveis). Então, as proteínas fazem parte desse grande conjunto, tanto que é o nosso maior peso corpóreo seco. Como fonte de obtenção de energia vai ser a última opção. Já os lipídeos e carboidratos são reservas de combustível energético, primeiramente a glicose e o carboidrato e o triacilglicerol, que está no lipídeo pra retirar glicose. Então, eles vão ser utilizados como molécula energética mas também compõe as nossas estruturas celulares, por exemplo, o colesterol vai compor membrana. Os fosfolipídios são muito sensíveis ao aumento de temperatura. O colesterol tem uma estrutura molecular mais firme, tanto que ele que ajuda na variação de temperatura pra molécula não “estragar”. Com o aumento da temperatura o sistema nervoso central fica extremamente sensibilizado, e o colesterol compõe a membrana pra dar mais fortaleza para as membranas celulares. E carboidrato nós temos as lipoproteínas estruturais. Por exemplo: grupos sanguíneos são diferenciados por glicoproteínas estruturais. Todos eles vão cumprir esses 2 padrões principais do metabolismo intermediário.
	→ Fatores para hiperglicemia: Como a hiperglicemia vai se estabelecer? Ou a produção de insulina está reduzida ou ocorre a resistência à insulina, ela não consegue realizar a sua função, que é a de favorecer a captação de glicose. Um déficit de insulina pode ser devido à ausência total da produção de insulina pelas células beta do pâncreas, ou relativa, ou a resistência à insulina, que é quando os receptores de insulina, por exemplo, estão ou com a sua conformação molecular diferenciada, ou com perda de estruturas desse receptor de insulina, ou ausência desse receptor de insulina, pois a insulina precisa se ligar a esse receptor pra poder gerar fosforilação intracelular e a movimentação das vesículas GLUT. Então, a etiopatogenia da diabetes ou é por não produção de insulina (total ou parcial) ou resistência à insulina, ela não realiza o seu papel fundamental. Esses dois padrões que são os mecanismos dessa doença vão gerar um resultado final que vai ser a diminuição da utilização periférica da glicose, não vai ter a possibilidade da captação, gerando a hiperglicemia, e vai conduzir a uma estratégia corpórea que é estimular o fígado na gliconeogenese, no aumento da produção de glicose. 
	Nas ilhotas de langerhans nós temos principalmente 2 conjuntos de células: as células beta com a produção da insulina (o excesso da produção de insulina gera obesidade, que pode gerar resistência à insulina) e ela estimula anabolismo. As células alfa produzem o glucagon e ele vai ativar catabolismo (lipólise, glicólise, etc.). Quando se tem uma alta concentração de glicose (estado pós-prandial) vai ocorrer um estimulo nas células beta via circulação sanguínea pra que essas células comecem a liberar insulina e ao mesmo tempo inibe as células alfa. Então, o fígado começa a absorver essa concentração proveniente da alimentação, junto com todas as nossas células, e o fígado vai produzir glicogênio que é o carboidrato de armazenamento pra todo o organismo em estado de jejum. Claro que o musculo também vai captar glicose e vai produzir glicogênio também. Mas lembrar que o musculo produz glicogênio pra uso próprio, já o fígado produz glicogênio pra uso comum. Quando se tem uma redução de glicose no sangue, o estimulo são para as células alfa pra liberação de glucagon, pra aumentar a quebra do glicogênio armazenado, disponibilizando mecanismos que vão disponibilizar glicose pro sangue. E a baixa concentração de glicose inibe as células beta.
	Como a insulina é produzida e secretada? O principal estimulo pra síntese e secreção são os níveis de glicose. Então, o aumento de concentração de glicose no sangue. Lembrar que a glicose entra por difusão facilitada, então tem que ter uma proteína facilitadora que é movimentada pra membrana plasmática, que são as GLUT, e essa GLUT permite a entrada dessa macromolécula. Desde o momento que a glicose entra pra célula, ativa o metabolismo na mitocôndria pra produzir ATP. Esse ATP produzido provoca o fechamento dos canais de potássio. Vai modificar o potencial de ação da célula. Fecha canal de potássio e abre canal de cálcio, despolarizando a membrana. Lembra que cálcio otimiza reações nas células em geral. É dessa forma via entrada da glicose na célula beta é que faz a ativação de produção de ATP, fechamento do canal de potássio, abertura de canal de cálcio que ai agiliza, otimiza as reações, fazendo com que a célula beta libere insulina. Esse é o processo pra secreção da insulina. A insulina é um peptídeo derivado da clivagem de uma pro-insulina. Ela vai ter alguns marcadores, como por exemplo o peptídeo C, que não tem ação hormonal, mas que pode servir de diagnostico, como marcador de atividade de células beta, pois a insulina tem o aspecto hormonal pra fazer a captação de glicose. Na resistência à insulina, a insulina não consegue se ligar aos receptores pra fazer a captação de glicose. Mas se a gente quiser ver ação, a atividade das células beta que são produtoras de insulina, você pode dosar também peptídeo C, que ai você vai ver se a célula beta vai ter queda de produção de insulina ou não. É uma fração sem atividade hormonal, que pode ser utilizada como marcador de função da célula beta.
	Por que os níveis de glicose são tão importantes? Porque ela representa a principal variável que norteia os hormônios do metabolismo intermediário? Para cada molécula de glicose em presença de oxigênio, são de 36 a 38 moléculas de ATP, na ausência de oxigênio só 2 moléculas de ATP. Então, a glicose otimiza a produção de molécula energética, que é um dos braços do metabolismo intermediário, que é a produção de molécula energética. Porém, tem outros mecanismos que faz com que a glicose seja tão valiosa para o organismo. Primeiro, sistema nervoso central não vai utilizar outra molécula energética a não ser glicose. Então, em um estado de hipoglicemia pode haver convulsões. Principalmente o cérebro é quem vai comandar todo o metabolismo intermediário. Os neurônios não são sensíveis a insulina. Eles não precisam que tenha insulina que se ligue a receptor de insulina pra fosforilar internamente, pra produzir e movimentar a vesícula GLUT. Nos capilares e nos astrocitos, ele já possui fixo a sua membrana plasmática, a GLUT 1. E nos neurônios que realizam sinapse já tem a GLUT 3. Quando gera um estimulo a partir de lipídeo (triacilglicerol) tem a formação de corpos cetonicos, por issoque o fígado metaboliza os lipídeos. Os corpos cetonicos são altamente tóxicos e geram processo inflamatório em sistema nervoso central. 
	→ Efeitos da insulina – anabolismo: No tecido adiposo ela aumenta a captação de glicose e aumenta a lipogênese. Logo, aumenta a produção de tecido adiposo. E também trava a lipólise. Na musculatura estriada, aumenta a captação de glicose pra produzir o glicogênio de musculatura esquelética e aumenta a síntese de proteínas, aumenta a massa. E no fígado vai aumentar igualmente a produção de glicogênio e a lipogênese. Lembrando que o fígado metaboliza os lipídeos. PROVA!!! E quando ocorre o processo de resistência à insulina ou redução de produção da insulina é oposto. Leva diminuição da utilização de glicose, menos glicose sendo captada, no tecido adiposo aumenta a lipólise. Quebrar triacilglicerol armazenado em tecido adiposo, libera glicose, mas os ácidos graxos ficam livres no sangue. Então, aumenta a mobilização de ácidos graxos livres no sangue. Esses ácidos graxos vão para o fígado, começando a ter um processo de lipídeo armazenado no fígado, processo chamado de esteatose. No musculo vai aumentar o catabolismo das proteínas, a proteólise, como via de captação de molécula energética. E no fígado a gliconeogenese. Qualquer reserva de glicose vai ser quebrado. Por isso que pode, ao acordar, o diabético não vai ter reserva de glicogênio ao jejum, ele pode sentir um mal-estar. E não só as moléculas de glicogênio não serão quebradas como também não serão suficientes porque está tendo essa alteração do metabolismo intermediário, estimulando a cetogenese, que é justamente a liberação da captação de molécula energética a partir da quebra de ácidos graxos, gerando uma cetoacidose. Esses corpos cetonicos são produzidos no fígado e lançados no sangue, e do sangue chegam ao SNC. Só que o sangue é filtrado no rim, o que vai aumentar a taxa de filtração glomerular. Vai ter que filtrar mais pra jogar isso fora. Tanto os corpos cetonicos quanto o excesso de glicose que está no sangue, que não está sendo captado pelas células, que nós vamos ver que o excesso de glicose no sangue nós vamos ter várias reações químicas danosas, acontecendo no sangue em contato com a parede vascular, por isso que o diabético tem tanta alteração circulatória. Mas, os corpos cetonicos e a glicose passa a ser lixo que precisa ser excretado, então, o rim vai ter que filtrar mais vezes o volume sanguíneo diário. Lembrar da síndrome geral de adaptação ao estresse. Primeiro o organismo cria a reação aguda, que é aumentar a taxa de filtração, depois cria a situação adaptativa, ele cria um ritmo mais acelerado de filtração, só que com o tempo ele vai chegando a exaustão, causando nefropatia, como consequência crônica de uma diabetes. Vai ter também neuropatia como consequência crônica de um dano neuronal pela diabetes. Vão começar acontecer os chamados de polis, no diagnóstico de diabetes. Se está aumentando lipólise, quebra de tecido adiposo, quebra de musculatura, vai gerar fome. Por isso o diabético pela lipólise, pela proteólise, pra tentar captar molécula energética, pois a glicose não está sendo captada pela falta da insulina, começa a estimular a fome, polifagia, vai comer mais vezes. Pelo processo que o rim vai ter que filtrar mais vezes o sangue, porque tem corpos cetonicos, está com hiperglicemia, vai gerar a poliúria, vai urinar mais vezes. Só que urinar mais vezes a gente vai perder muita agua, gerando sede, que é a polidipsia.
	→ Hiperglicemia: Com o aumento de glicose no sangue, nós temos 3 vias metabólicas que são importantes gerando as consequências, principalmente vasculares. Ocorre o processo de auto oxidação da glicose, gerando quebra dessa molécula, favorecendo um estresse oxidativo. Tem glicose demais no sangue, ela começa a interagir com a hemoglobina que está dentro da hemácia, chamada de glicacao, só que isso vai ativar macrófagos gerando aumento do estresse oxidativo. E pela via da frutose, sorbitol, poliol, que é também devido a um excesso de açúcar no sangue, vão reduzir as nossas enzimas anti oxidativas e aumenta a concentração de proteína quinase C que também estimula estresse oxidativo e processo inflamatório. O excesso de glicose no sangue, por diversas vias metabólicas, como a do poliol, reduzindo as antioxidantes, ativando a pkc, que é de estresse oxidativo e processo inflamatório. Auto oxidação da glicose, quebra em partes erradas. Lembrar dos radicais livres, que todo átomo + átomo forma molécula, e que todo átomo tem a eletrosfera que tem que conter 8 elétrons. Quando você quebra uma molécula e que fica com o ultimo elétron da eletrosfera com menos de 8 elétrons, ele busca fazer ligação com qualquer outro átomo pra equilibrar, formando os EROS (espécies reativas de oxigênio). Só que esse estresse oxidativo vai aumentar a reação do oxigênio com o oxido nítrico, formando as espécies reativas de oxigênio, por exemplo o peroxido nitrito. E essa molécula oxidativa, ela aumenta a oxidação de LDL, favorece um aumento da produção da lipoproteína de baixa densidade. Ela atravessa a parede vascular e gera acumulo na túnica intima, estimulando a formação de placa de ateroma. Também, o peroxido nitrito, o estresse oxidativo, reduz a produção pelas células endoteliais de NO pra ajudar em vasodilatação. Então, quando se tem o excesso de estresse corpóreo gera um estimulo, faz vasodilatação. Só que com a hiperglicemia, o NO ao está sendo produzido em concentração eficiente pra fazer a vasodilatação, equilibrando a pressão sanguínea. E nesse processo de estresse oxidativo aumenta a produção de inibidor de plasminogenio. Ou seja, se por acaso tiver a formação de um trombo, ele não vai ser destruído. Estimula a trombose. Aumenta a expressão de moléculas de aderência de leucócitos e plaquetas na parede endotelial, tem haver com o processo inflamatório. E aumenta a permeabilidade endotelial, gerando o processo de edemas, perda de albumina pela urina, etc. Assim como a glicose é fundamental pro metabolismo intermediário, ela também pode ter um outro lado que é extremamente danoso, com a primeira alteração a nível vascular, causando as alterações de LDL, NO, evolução de trombose, processo inflamatório e aumento de permeabilidade vascular.
	→ Classificação: Pode ter distribuição em 4 formas: diabetes tipo I que pode ser herdada quando a célula beta não consegue produzir a insulina; ou ela pode ser adquirida, que quando tem algum processo imunológico, uma autoimunidade, a destruição do linfócito T citotóxico agindo contra as células beta pancreáticas. A tipo I vai de 5 a 10%, destruição primaria das células beta levando a uma redução de produção de insulina, com o tempo vão sendo destruídas. É subdividida em tipo A, que é o mecanismo autoimune, que ocorre em 90% dos casos; e tem a do tipo B que é idiopático, e tem a carga genética, negros, asiáticos são mais sujeitos a esse padrão de alteração das células beta. Predomina em pacientes jovens, não obesos (crianças, adolescentes), mas em 30% aparece após a idade de 30 anos. Tipo II, 80%-90% dos casos, ocorre em adultos, tem padrão de erros sedentários, obesos, alimentação alterada, tabagistas, etc. Vai ser por resistência à insulina. O aumento de peso, aumenta a gordura visceral, e a gordura visceral aumenta a produção das adipocinas, tanto que o tecido adiposo visceral é considerado um tecido endócrino, que produz TNF alfa, IL-1, entre outros. A causa é primariamente com resistência periférica a insulina, vai alterar o receptor de insulina nas células, que a insulina não vai conseguir se ligar. Que ao longo do tempo se associa a disfunção progressiva de células beta por exaustão secretória. Então, na diabetes tipo II vai ter um defeito no receptor de insulina e o pâncreas vai identificar que está produzindo pouca insulina, e vai produzir insulina até chegar à exaustão. É por resistência periférica, e vai levar a um quadro de hiperinsulinemia, ate que a célula beta não consiga mais manter o padrão. O hipoinsulinemismo é relativo, pois vaiser quando estiver reduzido o processo de inflamação. No início do quadro a insulina aumenta, pois ela não está mais cumprindo a sua função. Porém, esse aumento é insuficiente pra controlar a glicemia, mesmo produzindo mais, ainda tem sinalização de hiperglicemia. Predomina em adultos obesos, acima de 45 anos, mas tem se tornado cada vez mais frequente em crianças e adolescentes, pela ingestão de fast foods. Elas vão aumentando o tecido adiposo visceral, aumentando a liberação de adipocitocinas, que vai destruir os receptores de insulina, e cada vez mais está tendo o aumento da quantidade de crianças e adolescentes ficando com diabetes tipo II, com resistência à insulina. Diabetes gestacional: na gestação é uma grande quantidade de hormônios, grande produção de células, alteração do metabolismo intermediário, etc. Então, em algumas gestantes pode acontecer que essa modificação celular também ocorra uma modificação dos receptores de insulina, levando a um estado de diabetes gestacional. Durante aquele tempo em que o metabolismo intermediário esta exacerbado, pode acontecer alteração desses receptores também, ou até células beta do pâncreas. É temporário. Modernamente definido como intolerância à glicose, diagnosticada durante a gestação. Não configura um quadro franco de diabetes mellitus segundo os critérios diagnósticos. Os outros tipos de diabetes que podem aparecer são por processo de uso de drogas, por exemplo glicocorticoides pra conter processo inflamatório, pode alterar receptores de insulina como pode alterar as células beta pancreáticas.
	→ Etiopatogenia da DM 1: Tem as interações tanto genéticas, quanto ambientais, no caso drogas, glicocorticoides que podem alterar a função da célula beta, as autoimunidades, etc. Podem ser infecções virais, exposição a antígenos ainda desconhecidos, mimetismo molecular antigênico (partículas virais, antígenos que vão mimetizar, vão ser parecidos a frações que vão estimular resposta por exemplo, do linfócito T citotóxico, indo contra as células beta, gerando um quadro de insulite). Então, pode ocasionar um processo inflamatório das células beta pancreáticas mediados por linfócitos T citotóxicos, lembrando que eles reconhecem MHC de classe 1, que é a identidade celular. Então, se tiver esse receptor estrutural alterado, ele pode se confundir com um mimetismo molecular antigênico, vai destruir as células beta pancreáticas, caracterizando a diabetes tipo I. Isso acontece por infecções, ou ainda por partículas que estão sendo estudadas, ou por predisposição genética. Por isso são considerados fatores genéticos e fatores ambientais. Ataque imune contra as células beta: pré-disposição genética e fatores ambientais, falhas na tolerância imunológica, ativação dos linfócitos T citotóxicos, que também pode ocorrer nas células B, NK, macrófagos, que dentro das ilhotas, essas células podem produzir as principais citocinas pro-inflamatórias (IL-1, TNF, interferon) gerando um processo inflamatório nas células beta, classificado como insulite. Ai a célula beta vai sendo destruída por autoimunidade e a produção dela vai reduzindo, caracterizando a diabetes tipo I.
	Insulite – corte histológico: a arquitetura da área fica totalmente alterada, e os pontos enegrecidos vão ser o infiltrado leucocitário. Destroem seletivamente as células beta, e ai acontece a produção de anticorpos. Esses anticorpos podem ser dosados. Então, tem os principais anticorpos que podem ser dosados pra diagnostico de diabetes tipo I. Eles aparecem antes da doença se estabelecer plenamente. Hoje, está claro que a diabetes tipo I existe uma fase assintomática, com destruição das células beta antes que o pâncreas se torne incapaz de produzir totalmente essa insulina. São os anticorpos chamados de ICA, que são os anticorpos produzidos contra as células beta; e anti-insulina também. Tem o do ácido glutâmico que também pode ser dosado, mas ele faz parte de várias outras vias metabólicas, podendo não ser um dos melhores marcadores; e o insulinoma, que é uma plataforma inflamatória a partir daqueles toll-likes, que são os receptores de superfície. Então, também ajuda, mas frequentemente são os anticorpos produzidos contra as células beta e contra a insulina. São os que melhor ajudam no diagnóstico. Evolução dos eventos: massa de células beta (MCB) e glicemia em jejum (GJ). Então, enquanto a glicemia está sinalizando para as células beta e produzindo insulina, os principais anticorpos contra as ilhotas e contra a insulina são negativos, pois tem glicose em jejum, produz a insulina pra captar essa glicose logo ao acordar, entre outros. Desde o momento que ocorre a reação imunológica contra as células beta, essa população de células beta produtoras de insulina, em relação ao tempo, vai decaindo, e ai os anticorpos já vão da positivo, contra as células beta e contra a insulina. E a glicemia de jejum vai começar a se tornar cada vez mais alta, pois agora as células beta não estão produzindo a insulina pra fazer essa captação. E o peptídeo C, que é a fração da insulina não hormonal, pode também ser um marcador de função de célula beta, chegando a um ponto de exaustão de células beta, até não ser mais dosado o peptídeo C. 
	→ Cetoacidose diabética: É o que de pior pode acontecer com um paciente que tem diabetes tipo I. A hipoinsulinemia vai conduzir. Se não tem insulina pra captar glicose, ela não está conseguindo ser absorvida, lembra que o fígado vai tomar a frente com lipólise e com produção de corpos cetonicos. Então, a redução de insulina vai começar um aumento de hormônios contra regulatórios (glucagon, catecolaminas, cortisol), estimulando o fígado na função de produzir glicose. Com a redução de insulina, reduziu a glicose, o fígado começou a ativar a lipólise, que é a captação de molécula energética a partir de ácidos graxos, que ai tem o lixo metabólico que são os corpos cetonicos, que induz a uma acidose metabólica. Lembrar que nosso pH tem que estar neutro para que as células possam funcionar. Então, na acidose metabólica, a gente hiperventila pra poder colocar gás carbônico pra fora. Uma acidose metabólica é quando você tem excesso de átomos de hidrogênio, que são muito carregados nesses corpos cetonicos. Vão ativar os nossos sistemas-tampão, pra voltar a ativar o padrão de normalidade, hiperventilando. A gente hiperventila porque o hidrogênio junto com o gás carbônico forma o ácido mais rápido, o ácido carbônico. A acidez corpórea vai muito alto, ai tem que ir logo com a hiperventilacao pra jogar o CO2 pra fora, evitando que ele se uma ao hidrogênio. Ai os nosso rins começam a hiperfuncionar pra botar a urina acida, pra jogar esse hidrogênio pra fora do corpo. E a hemácia também participa do sistema tampão, pois ela pega o CO2 e o hidrogênio, e dentro dela tem a anidrase carbônica, que transforma logo em agua e bicarbonato. Isso gera uma sobrecarga ao organismo. Então, a lipólise vai gerar corpos cetonicos mas também gera acidose metabólica. Não conseguindo pegar a glicose, consequentemente a gente tem hipoglicemia, ela vai aumentar a hiperosmolaridade, aumentar a pressão sanguínea, pois a agua se movimenta no sentido do soluto. Se o sangue está cheio de glicose, aumentou a concentração de soluto. Consequentemente, vai aumentar a hipervolemia, aumentando a hipertensão. Vai gerar diurese osmótica. Se o sangue está cheio de glicose e vai puxar agua, ficando hipervolemico, fazendo pressão na parede vascular, o rim trabalha mais pra filtrar e eliminar, dando poliúria, e fazendo a diurese osmótica. Acidose metabólica também, os rins vão filtrar mais pra jogar essa concentração toda fora, só que está jogando fora agua corpórea que é necessária, então, estabelece-se a desidratação. E desidratação no SNC começa a alterar função, gerando o desequilíbrio hidroeletrolítico. Todo esse processo de cetoacidose, também estimula o hipotálamo a liberação do ACTH, que estimula a suprarrenal a liberar aldosterona, que vai controlar a concentração hídrica extracelular. Vai aumentar a captação de sódio, de agua, gerandoessa hiperosmolaridade, estimulando o rim a filtrar mais, perdendo agua corpórea, pra tentar fazer o sistema tampão, e dando todo esse desequilíbrio hidroeletrolítico. O estágio mais avançado é de extrema desidratação celular. Por isso as vezes sentimos dor de cabeça, pois a dor de cabeça é o sinal inicial de que o SNC está mostrando pro nosso corpo que ele está com menos agua do que o necessário. Contração do volume plasmático; hipoperfusao cerebral e alteração progressiva do estado de consciência.
	→ DM 2: Primeiro tem a resistência à insulina, levando a uma consequência, que é a diminuição da produção de insulina por exaustão do pâncreas. A redução da produção de insulina vai ser secundário a resistência à insulina. Primeiro, a insulina não vai conseguir se ligar aos receptores de insulina nas nossas células pra favorecer a captação da glicose. Se a célula beta está produzindo insulina mas ainda tem a sinalização de excesso de glicose no sangue, ocorre um aumento da produção (hiperinsulinemia). Isso vai gerando a exaustão de secreção de insulina pelas células beta. Primeiro ela não se liga, conduz o pâncreas a um excesso de produção e depois a exaustão, relacionado isso ao tempo. Todas as células precisam da glicose como molécula energética, realizam metabolismo intermediário, portanto, precisam que a glicose seja capturada pra dentro da célula. A glicose só entra se a vesícula GLUT for movimentada pra membrana plasmática. Só que a vesícula GLUT só se movimenta por vias de fosforilação intracelular, que são ativadas pela ligação dos receptores estruturais de insulina com a insulina solúvel. Então, receptor de insulina tem nas nossas membranas celulares. A insulina é produzida pelas células beta no pâncreas sob alta concentração de glicose no sangue. Então, tem maior concentração de glicose no sangue mas ela não entra. Nos alimentamos. Ai a célula beta produz a insulina, a insulina obrigatoriamente, a não ser SNC que não vai precisar, já tem vesícula GLUT, tem que ter insulina, acoplamento molecular, pra ativar vias de fosforilação intracelular, frações que vão sinalizar pro núcleo pra fazer transcrição e tradução de vesícula GLUT, movimentando a vesícula GLUT pra membrana da célula, capturando a glicose. A diabetes tipo II, vai ser alteração molecular do receptor de insulina. Isso que é a resistência. A resistência à insulina é a perda ou alteração do receptor de insulina. 
	Síndrome de resistência à insulina: essa síndrome leva, do metabolismo intermediário, a sinalização, porque o pâncreas está produzindo insulina, a insulina não está conseguindo captar glicose, o pâncreas produz mais insulina pra ver se ela para de sinalizar. A insulina vai ativar lipogênese, vai ativar o fígado a formar glicogênio, aumenta a síntese proteica dos músculos... As células não estão conseguindo captar glicose, e isso sinaliza pro pâncreas que ele precisa aumentar a secreção de insulina, hiperinsulinemia compensatória. A insulina é anabólica, estimula a produção de tecido adiposo. Sendo assim, ela vai fazer a adipogênese, vinculado a um ritmo de vida, dietas, etc. O pâncreas pode estar produzindo insulina mas também tem os fatores ambientais, tipo de dieta, entre outros. A própria insulina favorece a adipogênese mas o grande problema não é o tecido adiposo subcutâneo, é o visceral. Tanto que a circunferência abdominal precisa ser verificada. Aumentando o tecido adiposo visceral, ele começa a produzir citocinas (IL-1, TNF alfa), que vão destruir receptores de insulina. A adiponectina estimula o fígado, preferencialmente, a produzir HDL. A redução da adiponectina vai começar a produzir LDL, que vai estimular placa de ateroma, conduzir a hipertensão, etc. Isso é resistência à insulina. Perda de receptores de insulina. 
	A incidência de diabetes mellitus tipo II na atualidade atinge proporções epidêmicas, demandando um alto custo tanto econômico quanto social. Nesse sentido, a atenção tem sido dispensada aos diferentes níveis preventivos da doença. O desenvolvimento da resistência à insulina, conforme vai tendo a resistência à insulina, que é a destruição dos receptores na membrana celular, quanto maior o nível de receptores destruídos, menos sensível essa célula vai ser a insulina, não vai conseguir gerar resposta nenhuma. Se começa a destruir receptores de insulina, não consegue colocar glicose dentro da célula. Então, a glicemia, a tendência é aumentar com o tempo; os receptores de insulina vão gerando a resistência; e o pâncreas vendo que a glicose está aumentando e a insulina não está agindo, começa a produzir maior concentração de insulina, a hiperinsulinemia. Esse processo está ligado ao tempo do desenvolvimento da DM tipo 2.
	→ Quadro clínico: Não vai ter cetoacidose na diabetes tipo II. Cansaço, pois não tem insulina e não tem a captação da glicose como principal molécula energética, junto com um estado hipermetabolico. Poliúria, pois a alta concentração de glicose e os corpos cetonicos, que são lixos metabólicos, fazem com que o rim filtre o sangue mais vezes ao dia, aumentando a taxa de filtração glomerular. O excesso de glicose também favorece a alta osmolaridade sanguínea que vai trazer agua a nível sanguíneo, aumentando a volemia, aumentando a pressão, que faz com que vá urinar mais vezes pra poder diminuir essa concentração e baixar a pressão sanguínea. Tanto que depois disso os nossos órgãos entram em exaustão. Perda de peso, devido ao estado hipermetabolico. No caso da diabetes tipo I que vai faltar a insulina, vai estimular o glucagon, que vai gerar quebra de moléculas (lipólise e proteólise), gerando emagrecimento. Má cicatrização por causa da viscosidade sanguínea pela alta concentração de glicose, estresse oxidativo que vai alterar a parede vascular. Erros de vascularização vai dificultar a regeneração celular. Problemas de ereção por causa dos problemas vasculares. Polifagia pelo estado hipercatabolico, proteólise e lipólise. Visão turva pois o nervo ocular está dentro do diencéfalo, faz conexão direta. E o cérebro não utiliza outra molécula energética a não ser glicose. Só que ele não está conseguindo captar a glicose, devido ao estado de hipoglicemia. Então, tudo que for em excesso vai gerar fração toxica. Nós já sabemos que a hiperglicemia induz a estresse oxidativo, que é um processo inflamatório. O SNC e o nervo optico gera a retinopatia diabética. Vai tendo esse estresse oxidativo, vai alterando a visão, gerando a visão turva, que é um dos processos crônicos. Formigamento pela má circulação, mas é um dos sinais de um processo isquêmico (inibidores de plasminogenio). Polidipsia pelo estado de hiperosmolaridade sanguínea devido a hiperglicemia e também, com o aumento da filtração glomerular, aumento da produção de urina, vai desidratar, perder agua tanto a nível vascular quanto a celular, gerando o estimulo da sede. E as infecções vaginais pois tem uma acidose metabólica, mudando o pH, favorecendo a proliferação de microrganismos. Então, o quadro clinico da tipo I sempre vai estar vinculado as “polis”, no início agudo tem os marcadores dos anticorpos que podem ser dosados pra verificar essa alteração anteriormente de chegar essa perda total de atuação de células beta. Geralmente acontece nas crianças e o que pode ajudar num diagnostico pra verificar diabetes tipo I, o xixi a noite e candidíase vaginal. Isso na criança são duas dicas pra poder buscar um diagnóstico vinculado a diabetes tipo I. já o quadro clinico da diabetes tipo II é tardio e assintomático. Geralmente ocorre em obesos, relacionado com o tecido adiposo visceral; geralmente é sedentário, onde nós temos muita adipocitocina destruindo os receptores de insulina. Gera risco cardiovascular. A adiponectina que é uma adipocina, que estimula o fígado na produção de HDL e a leptina que é o hormônio da saciedade. São duas adipocinas que são liberadas pelo tecido adiposo visceral que são favoráveis. Mas, a síndrome metabólica, prejudica isso. Ela leva o risco cardiovascular pois ela reduz a atividade da adiponectina, ou seja, reduzprodução de HDL, aumenta a produção de LDL, aumenta a produção de placa de ateroma, aumenta o diâmetro cardiovascular com redução de calibre. E se é diabético, o cara já está com hiperglicemia, então, já está com um estado hiperosmotico sanguíneo, que busca agua. São adultos, em torno de 40, 45 anos. Menor frequência das “polis”. A fome pode ser por excesso de leptina, pois se o tecido adiposo visceral produz leptina, quanto maior a quantidade de tecido adiposo visceral, maior quantidade de produção de leptina. Ai eu entro num estágio de hiperleptidemia, que é o excesso de leptina no sangue. Tudo que for hiper no sangue vai ser barrado por barreira hemato-encefalica. A fome do diabético tipo II não vai ser por estado hipermetabolico como na diabetes tipo I, e sim por excesso de leptina no sangue, que não está sinalizando saciedade no centro regulador da fome. A principal complicação da diabetes tipo II é o estado hiperosmolar, pois tem muita glicose no sangue, que é muito soluto, que puxa muita agua, que aumenta a pressão sanguínea, que libera estresse oxidativo, que gera as lesões vasculares, mas não é provocado por presença de corpos cetonicos. 
	Outro diagnostico fácil é a acantose, que são os queratinocitos. É uma lesão cutânea hiperpigmentada e de aspecto aveludado, que predomina em áreas de dobra cutânea. Os queratinocitos e fibroblastos da pele, que pela hiperinsulinemia, aumenta o deposito tanto de pigmentos quanto de queratina nas áreas de atrito. 
	A diabetes tipo II é tipo um iceberg. A relação cintura-quadril fica aumentada porque com a resistência à insulina, o pâncreas vai produzir uma maior concentração de insulina que é anabólico, levando a lipogênese, então aumenta a produção de tecido adiposo visceral. A resistência à insulina conduz a produção de TNF alfa vai destruir os receptores de insulina levando a falta desse receptor, a insulina não se liga. O estado hiperosmolar, excesso de glicose e insulina no sangue, vai contribuir pra esse estado hiperosmolar, levando ao aumento de volemia, contribuindo pra hipertensão arterial. Vai ter a produção de HDL, porque no tecido adiposo visceral reduz a produção de adiponectina, então o fígado vai receber a sinalização e produzir menos HDL, mas está aumentando a lipogênese, então está aumentando produção de triglicerídeo. Se está produzindo menos HDL e tem muito triglicerídeo, só sobra o LDL pra ser metabolizado. Por isso que favorece a lipogênese, pois vai ser justamente o LDL que vai atravessar a parede epitelial chegando na túnica intima. E aumento da lipogênese e obesidade. Esse é o primeiro estágio da diabetes tipo I. Depois começa a entrar a célula beta e o mecanismo de exaustão. Isso altera o transporte de glicose, aumenta a produção de proteínas, e a lipólise pós-prandial vai estar aumentada levando a alterações vasculares, estresse oxidativo, tanto nos pequenos vasos quanto nos grandes vasos.
	→ Diagnóstico: A glicemia plasmática ou capilar casual, ou seja, tirou qualquer hora do dia, tem que estar acima de 200mg/dl, junto as polis. Glicemia em jejum acima de 126mg/dl. Quando a glicose está em alta concentração no sangue ela vai fazer reação com a hemoglobina que está dentro da hemácia. Quando essa hemoglobina glicada estiver acima de 6,5% já é diagnostico de diabetes. E também pode ser feito o teste de tolerância oral a glicose, são 75g de glicose que são dados junto com agua, e 2hrs depois você dosa novamente a concentração de glicose, quando ela for acima de 200mg/dl. Estado pré-diabético: a glicemia em jejum já fica entre 100-125mg/dl, apresenta alteração no LDL, se for dosar a proteína C reativa, também apresenta alteração que gera risco cardiovascular; então esse paciente já deve estar com sobrepeso. Imediatamente esse paciente precisa trabalhar o MEV (modificações terapêuticas no estilo de vida). Tem que fazer exercício físico, dieta, mudar o padrão alimentar pra tentar reverter esse quadro. 
	Existe a necessidade de um segundo exame quando se tem a glicemia de jejum alterada? Sim. Antes de taxar o paciente como pré-diabético, a gente tem que descartar a diabetes, e é justamente essa tolerância oral a glicose. Então, faz a dosagem em jejum, verificou que está alterada, antes de dizer que ele já está diabético, pra confirmar faz um teste de tolerância a glicose 2hrs após. Se ele der alterado também, fecha o diagnóstico de diabetes. 
	Fatores de risco pra diabetes tipo II: idade, obesidade devido ao tecido adiposo visceral, sedentarismo porque você está com célula velha, e o exercício físico estimula essa renovação celular, ajuda as novas células com receptores de insulina mais adequados. Parente de 1 grau acometido. Etnia, mais vinculada a parte genética. História de diabetes gestacional, bebe nasceu grande acima de 4kg, se tem redução de HDL, aumento de triglicerídeos, ovários policísticos, histórico de doença cardiovascular, acantose, entre outros.
	Medidas: redução de pelo menos 7% do peso corporal a partir de dietas, exercícios físicos; praticar no mínimo 150 min por semana de atividade física moderada, se o cara tem risco cardiovascular, vai fazer exercício aeróbico, de baixa intensidade, uma caminhada, por exemplo; consultas frequentes pra ver se consegue chegar a meta de perda de peso, tipo de dieta, pra promover renovação celular e não cansar, tirar a carga do pâncreas com a hiperinsulinemia; metformina é o mais utilizado pra tratamento de diabetes tipo II pois ele acelera o fígado pra aumentar a captação de glicose. São as mudanças dos hábitos de vida, exercícios de baixa intensidade que vão fazer a renovação celular, isso que vai ajudar a repor novas células com receptores novos de insulina, favorecendo a melhora da captação de glicose e diminuindo a demanda do pâncreas, trazendo ele pro seu padrão normal. E os exames periódicos pra verificar, além da hemoglobina glicada. Quanto maior o nível dosado do exame, maior a concentração da glicemia na hemoglobina glicada, e consequentemente maior estresse oxidativo, maior dano, maior carga renal, entre outros. Os níveis de hemoglobina glicada não podem ser superior a 7%. Em gestantes, o aumento de hemoglobina glicada pode, pro feto, gerar má formação. Então, na gestante tem que estar menor que 6%.
	→ Retinopatia: Vai ter um espessamento da membrana basal. Se está tendo estresse oxidativo está tendo lesão, e ai vai ter a resposta do organismo, tudo que está sendo eliminado, estimula fibroblasto a sintetizar colágeno, ocorrendo um espessamento. Ocorrendo um espessamento de parede vascular, o calibre vai ficar reduzido. Se o calibre reduz, a pressão sanguínea aumenta. Se aumenta a pressão sanguínea na parede vascular, vai provocar processo inflamatório, vai reduzir oxigenação da área. Logo, a área vai ficar com processo inflamatório, com baixa oxigenação... São células que vão captar todos os estímulos visuais, com o tempo vai perdendo a visão. Tem a hiperosmolaridade que desidrata as células. Tem neurônios que fazem conexão com o nervo optico, e desidratando vai perder a capacidade sináptica, perdendo capacidade de propagação do estimulo. Vai provocar o espessamento da membrana basal, capilar, pelo estresse oxidativo; proliferação endotelial; perda de periquitos, que são células próximas as células endoteliais capilares pra fazer a renovação, reforço, mitose, etc, e nesse caso estão sendo perdidos, porque se está espessando a membrana basal não vai ter espaço físico para os periquitos colonizarem aquela área, então não vai ter renovação celular, vai ter perda. Vai acontecer a formação de microaneurismas. 
	Principais danos: microaneurismas, que são áreas de dilatação na parede vascular, podendo ser unilateral ou bilateral. Exsudato algonosos, o exsudato é proveniente de processo inflamatório e aqui provocado por isquemia, que está alterando a circulação (lembrar da necrose de coagulação provocada por isquemia), menos oxigênio passando na área, respiração anaeróbica, produção de ácido lático, acidificando a área, desnaturando proteínas (lembrar da albumina desnaturadaque fica pálida). Então, os exsudatos algonosos são áreas de necrose isquêmica na retinopatia. Dilatação venosa difusa: o padrão hiperosmolar vai trazer liquido que vai aumentar pressão, dilatando a estrutura vascular. Alterações intravasculares microretinianas, novos caminhos. Exsudatos duros, devido aos aneurismas que arrebentam. Todos esses são padrões que estão vinculados ao nervo optico pra levar o estimulo ao córtex cerebral pra gerar padrão visual.
	→ Nefropatia: Se está com estado hiperosmolar, se está puxando agua, aumentando a volemia, vai forçar o rim a trabalhar mais. Se a hiperglicemia tem toxicidade pra gerar estresse oxidativo, o rim tem que jogar fora mais rápido, então, aumenta a taxa de filtração glomerular, só que favorece a produção de pkc, que vai estimular vários eventos levando a nefropatia no rim. Redução de oxido nítrico e aumento de endotelina, que faz vasoconstrição. E se reduz oxido nítrico, só vence a vasoconstrição, pois a vasodilatação não está acontecendo. Então, gera anormalidades no fluxo sanguíneo. Aumenta a produção do fator de crescimento endotelial vascular. Se aumenta esse fator, forma novos vasos sanguíneos, mas aumenta também a permeabilidade vascular, e no rim já tem capilar fenestrado, aumentar essa permeabilidade vai perder albumina. Vai começar a perder não só albumina, mas também outros nutrientes, minerais, etc. Aumenta a produção de fator de crescimento, Tgf beta, estimulando aumento de produção de colágeno e aumento de fibronectina, oclusao capilar. Aumento de plasminogenio, qualquer coagulo formado vai diminuir o estimulo de fibrinolise, estimula a formação do coagulo gerando oclusão vascular. Aumento de fator de transcrição, vai estimular a expressão de genes pro-inflamatórios, gerando processo inflamatório renal. E aumenta as composições de estresse oxidativo, as oxidases, gerando os EROS. O rim vai sofrer todos esses agravos e ele vai responder do mesmo jeito que a retinopatia, através do espessamento, pois ele está sendo tão massacrado, que no ambiente adverso, ele vai aumentar espessura das suas membranas, só que no glomérulo, que é a área de filtração sanguínea, tem uma área chamada de mesangio, que vai fazer o preenchimento. Então, ocorre uma espessura mesangial, os capilares glomerulares vão ficar com seu diâmetro cada vez mais reduzido, e esse mesangio é como se fosse uma fibrose do glomérulo, levando a uma falência de filtração. Então, resumindo, tem uma hiperglicemia, levando a um aumento da produção de pkc, gera todas aquelas alterações, aumenta a via de sorbitol, que também estimula estresse oxidativo, e o espessamento do glomérulo, levando a disfunção endotelial, aumento dos fatores de crescimento, aumento da angio 2, endotelinas, aumento de citocinas, processo inflamatório, aumento de síntese de mesangio e vai reduzir a degradação, vai espessar o glomérulo levando ao acumulo mesangial e aumento de espessura de membrana basal, chamado de glomeruloesclerose.
	A nefropatia diabética tem uma sequência até chegar ao agravamento total. Ela vai caminhando junto com a doença numa sequência de 6 fases. Hipertrofia e hiperfiltracao glomerular, consequentemente o rim aumenta de peso e de hiperfunção, passa a trabalhar mais. Segundo estágio é o espessamento da membrana basal glomerular, com expressão mesangial, que é essa área de preenchimento do entorno que começa a proliferar. A lesão vai gerar microalbuminuria, o vaso que já era fenestrado, vai ficar ainda mais destruído. Ai já começa um estágio de nefropatia com proteinuria franca, que ele está perdendo outras proteínas plasmáticas, não só a albumina. Insuficiência renal progressiva e a síndrome uremica que é a falência renal. 
	Tratamento da nefropatia diabética tem que controlar a glicemia, que está gerando o estresse oxidativo, o estado hiperosmolar, etc. A pressão sanguínea também tem que reduzir, porque vai gerar alteração e vai conduzir a uma hiperfunção renal. E controlar a dislipidemia, pra não ter a produção aumentada de LDL. E a partir de 1990 um autor incluiu cessar o tabagismo devido a concentração de substancias toxicas que tem no cigarro.
	→ Neuropatia diabética: É o mesmo padrão, hiperglicemia, estresse oxidativo, parede vascular, só que lesando os nervos. Então, a propagação de estimulo vai ficar alterada devido a esse estresse oxidativo. Tanto a propagação de estímulos quanto a alteração vascular. Então, se tem uma área que a sensibilidade está comprometida, a oxigenação está comprometida, gera o pé diabético, que por ser uma área ulcerada e de difícil cicatrização, o paciente que tem bichos de estimação e vai lavar a casa, por exemplo, e as fezes desse animal tem acesso a essa área ulcerada, favorável a proliferação das bactérias anaeróbicas, causa gangrena úmida. 
	→ Resistência à insulina associada a síndrome metabólica: A partir da resistência à insulina, a pessoa pode vir a desenvolver uma síndrome metabólica, ou a pessoa que está obesa pode vir a desenvolver a resistência à insulina. Ou ela vai vir a adquirir lipogênese por hiperinsulinemia ou ela vai estar a adquirir resistência à insulina destruindo seus receptores celulares porque ela está obesa. A síndrome metabólica tem haver com excesso de alimentação, sedentarismo, e o padrão genético. Aumenta a produção de tecido adiposo visceral, ficando obeso, levando a produção das adipocitocinas, que vão destruir os receptores de insulina, levando ao pâncreas ao estado de hiperinsulinemia, acarretando a diabetes tipo II por lesão de células pancreáticas. A distribuição da gordura assume papel importante na diabetes tipo II.