Benzodiazepínicos: Farmacodinâmica e Farmacocinética

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Benzodiazepínicos
Farmacodinâmica
Atuam seletivamente nos receptores gaba, pois intensificam a resposta ao sistema facilitando a abertura de canais de cloreto ativados pelo GABA.
Eles se ligam especificamente a um sítio regulatório do receptor, distinto do sítio de ligação ao GABA, e atuam alostericamente, aumentando a afinidade do GABA pelo receptor.
Registros de canais únicos mostram aumento da frequência da abertura dos canais por uma dada concentração de GABA, mas não há alteração na condutância ou tempo médio em que ficam abertos, o que é compatível com um efeito sobre a ligação com o GABA, e não com o mecanismo de controle de passagem dos canais. Os benzodiazepímcos não afetam os receptores para outros aminooácidos, como a glicina ou glutamato
FARMACOCINÉTICA
1 . Absorção e distribuição. Os benzodiazepínicos são lipofílicos e são rápida e completamente absorvidos após administração oral, distribuindo-se por todo o organismo.
2. Duração de ação. A meia-vida dos benzodiazepínicos é muito importante clinicamente, pois a duração da ação pode determinar a utilidade terapêutica. Os benzodiazepínicos podem ser divididos em grupos de curta, média e longa ação. Os benzodiazepínicos de ação mais longa formam metabólitos ativos com meias-vidas longas. Contudo, com alguns benzodiazepínicos, a duração clínica da ação nem sempre se correlaciona com a meia-vida real (senão a dose de diazepam só poderia ser administrada em dias alternados ou em intervalos ainda maiores, devido a seus metabólitos ativos). Isso pode ser devido à velocidade de dissociação do receptor no SNC e subsequente redistribuição para outros locais.
3. Destino. A maioria dos benzodiazepínicos, incluindo o clordiazepóxido e o diazepam, é biotransformada pelo sistema microssomal hepático para compostos que também são ativos. Para esses benzodiazepínicos, a meia-vida aparente representa a soma das ações do fármaco principal e seus metabólitos. Os efeitos terminam não só pela excreção, mas também por redistribuição. Os benzodiazepínicos são excretados na urina como glicuronídeos ou metabólitos oxidados. Todos os benzodiazepínicos atravessam a barreira placentária e podem deprimir o SNC do neonato se administrados antes do nascimento. Os lactantes também são expostos aos benzodiazepínicos pelo leite materno
CLASSES DOS FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
• Os benzodiazepínicos, a classe mais	 importante é usada para tratar os estados de ansiedade e a insônia.
• Os agonistas do receptor 5-HT1 foram recentemente introduzidos e mostram atividade ansiolítico com pequena sedação.
• Os antagonistas do receptor beta-adrenérgico são usados principalmente para reduzir os sintomas físicos da ansiedade (tremor, palpitações etc ) ; eles não têm nenhum efeito sobre o componente afetivo.
• Outros agentes variados (por exemplo, metaqualona hidrato de cloral) são ainda usados ocasionalmente para tratar a insônia (benzodiazepínicos são preferíveis na maioria dos casos).
• Os barbituratos estão agora muito obsoletos como agentes ansiolíticos/sedativos.
EFEITOS E USOS FÁRMACO LÓGICOS
Os principais efeitos dos benzodiazepínicos são:
• redução da ansiedade e da agressão;
• sedação e indução do sono;
• redução do tônus muscular e da coordenação;
• efeito anticonvulsivante;
• amnésia anterógrada.
SEDAÇÃO E INDUÇÃO DO SONO
Os benzodiazepínicos diminuem o tempo para começar a dormir e aumentam a duração total do sono, embora este último efeito ocorra somente em pessoas que normalmente dormem menos de seis horas a cada noite.
Ambos os efeitos tendem a declinar quando os benzodiazepínicos são tomados regularmente por 1-2 semanas.
Tendo como base os registros eletroencefalográficos, podem ser reconhecidos vários níveis do sono. De particular importância psicológica é o sono "do movimento ocular rápido" (REM), que é associado com os sonhos e o sono "de onda lenta" (SW), que corresponde ao nível mais profundo do sono, quando a taxa metabólica e a secreção de esteróides adrenais estão em seus níveis mais baixos e a secreção do hormônio do crescimento, em níveis mais altos.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
Os benzodiazepínicos são bem absorvidos quando administrados por via oral, geralmente atingem pico de concentração plasmática em aproximadamente uma hora.
Algumas (p. ex., oxazepam, lorazepam) são absorvidas muito lentamente. Elas se ligam fortemente à proteína plasmática e, devido sua alta lipossolubilidade, são acumuladas gradualmente nos lipídios corpóreos. Estes dois fatores resultam em volumes de distribuição não-distantes de 1 l/kg peso corpóreo para a maioria dos benzodiazepínicos.
Eles são normalmente administrados por via oral, mas podem ser administrados por via intravenosa(p. ex., diazepam no status epilepticus, midazolam, emanestesia). Freqüentemente, a injeção intramuscular resultaem absorção lenta.
EFEITOS INDESEJÁVEIS
Os efeitos indesejáveis podem ser divididos em:
• efeitos tóxicos agudos resultantes das doses excessivas;
• efeitos indesejáveis ocorrendo durante o uso terapêutico normal;
• tolerância e dependência.
TOXICIDADE AGUDA
Os benzodiazepínicos em doses excessivas agudas são consideravelmente menos perigosos do que a maioria dos outros fármacos ansiolíticos/hipnóticos. Como tais agentes são com freqüência usados na tentativa de suicídio, isto é uma vantagem importante. Em dose excessiva, benzodiazepínicos causam sono prolongado, sem depressão séria da respiração ou da função cardiovascular. Contudo, na presença de outros depressores do SNC, particularmente o álcool, os benzodiazepínicos podem causar depressão respiratória severa, comprometedora da vida.
A disponibilidade de um antagonista eficaz, o flumazenil, possibilita que os efeitos de uma dose excessiva aguda pode ser antagonizada, o que não é possível para a maioria dos depressores do SNC.
EFEITOS COLATERAIS DURANTE O USO TERAPÊUTICO:
Os principais efeitos colaterais dos benzodiazepínicos são sonolência, confusão mental, amnésia e coordenação motora prejudicada, o que consideravelmente afeta as habilidades manuais como o desempenho de dirigir.
Os benzodiazepínicos potencializam o efeito depressor de outras substâncias, incluindo o álcool, mais dos que um efeito aditivo. 
A longa e imprevisível duração da ação de muitosbenzodiazepínicos é importante em relação aos seus efeitos colaterais. 
As substâncias de longa duração, como o nitrazepam, não são mais usadas como hipnóticos, e mesmo compostos de ação muito curta, como o lorazepam, podem produzir um prejuízo substancial no dia seguinte, no desempenho do trabalho e na habilidade de dirigir.
DEPRESSÃO INDUZIDA POR BENZODIAZEPÍNICOS
Os efeitos colaterais mais comuns dos benzodiazepínicos estão relacionados à sua ação sedativa e relaxante muscular, variando de indivíduo para indivíduo. 
A sedação produz a depressão, sonolência, tonturas, diminuição da atenção e concentração. A falta de coordenação muscular pode resultar em quedas e lesões, especialmente entre os idosos, além da dificuldade para andar.
A diminuição da libido e dificuldade em ter ereção é um efeito colateral comum. A desinibição pode surgir levando a pessoa a ter uma conduta social inconveniente. 
A hipotensão e a respiração reprimida podem ser encontrada após o uso intravenoso. Efeitos colaterais menos comuns incluem náuseas e alterações do apetite, visão borrada, confusão, euforia, despersonalização e pesadelos. Casos de toxicidade hepática têm sido descritos, mas são raros.
BENZODIAZEPÍNICOS E O SISTEMA DE RECOMPENSA
A ação de ambos sobre o sistema de recompensa é indireta, através da ação das substâncias sobre o sistema GABA. Tal ação produz redução da ansiedade e relaxamento. Tais efeitos seriam reforçadores e contribuem para o surgimento da dependência.
• Os Benzodiazepínicos são relativamente seguros em dose excessiva. Suas principais desvantagens são a interação com o álcool, efeitos de ressaca de longa duração, sintomas de retirada e o desenvolvimento de dependência.