Aula 5 Antagonistas Adrenérgicos

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AULA 5 – ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS – 12/09/16
Relembrando... os receptores do Sistema Nervoso Simpático são divididos em:
α1 - Principalmente localizado no músculo liso. Quando ativado promove contração. O uso de um antagonista alfa 1 faria um bloqueio nesse receptor levando a uma vasodilatação, diminuindo a RVP e consequentemente a pressão arterial.
α2 – Localização pré-sináptica nos auto-receptores, que quando ativado diminui a liberação de NOR. Um agonista α2 gera essa diminuição, levando a uma redução da RVP e o débito cardíaco (Efeito anti-hipertensivo).
β1 – Localizado no coração. Quando ativado aumenta a força de contração e a frequência, aumentando o débito cardíaco e PA. Um antagonista, seletivo ou não pra β1, diminuiria o débito cardíaco.
β2 – Localização importante a nível bronquiolar pulmonar. Provocam broncodilatação pela via do AMPc.
Portanto, temos duas formas de promover um efeito anti-hipertensivo, bloqueando a função simpática no coração ou a função simpática no vaso. 
O Sistema Nervoso Simpático é extremamente importante dentro do sistema cardiovascular porque as fibras simpáticas liberam NOR e a adrenal adrenalina. Se houver a ativação de receptores α1 nós temos vasoconstrição. Já a ativação de β1 no coração leva ao aumento da força de contração e frequência cardíaca e se for na célula justa glomerular ocorre liberação de Renina, desencadeando a cascata Angiotensina I -> Angiotensina II -> Aldosterona, esse último promovendo retenção de sódio e água. 
Os primeiros receptores modulados farmacologicamente com o objetivo de se desenvolver fármacos anti-hipertensivos foram o α1 e β1 adrenérgicos. Atualmente temos fármacos anti-hipertensivos que atuam em outros receptores como os antagonistas de angiotensina II (Losartan), ou inibidores da enzima conversora de angiotensina (Captopril). Mas são fármacos modernos que nem sempre podem ser usados pelos pacientes. 
A imagem mostra que toda vez que tivermos uma hiperatividade simpática, no quadro cardiovascular, temos um aumento da PA (transitória ou não). Sendo a hipertensão um fator de risco para acidente vascular cerebral (AVC), pra doenças cardíacas (cardiopatia, aumenta o risco de infarto) e para o desenvolvimento de doenças renais (devido ao aumento da pressão dentro dos vasos renais, que vai danificando os glomérulos). Porém não está relacionado somente a pressão, outros fatores de risco como colesterol alto, obesidade, fumo podem influenciar. Os níveis de pressão normal é de 120/80 mmHg. 
Toda vez que temos um aumento da frequência cardíaca aumenta, aumenta o débito cardíaco, contribuindo pra que a PA aumente. E pro coração contrair ele precisa receber regularmente oxigênio através de uma irrigação vascular e também glicose pro metabolismo celular. E essa oferta de oxigênio precisa acompanhar o aumento da frequência cardíaca e se não ocorrer, o tecido entra em hipóxia e posterior necrose (infarto). Portando um fármaco que impeça uma frequência cardíaca muito alta pelo bloqueio desse receptor β1 adrenérgico, impediria a elevação do débito cardíaco (anti-hipertensivo) e teria um efeito protetor contra um quadro de infarto.
Essa figura reflete a frequência cardíaca de um paciente com uma doença de isquemia cardíaca (paciente com artéria coronária parcialmente obstruída), não tendo capacidade de aumentar o aporte de oxigênio de forma indeferida. A PA dele foi avaliada na presença (linha azul) e ausência de Oxprenolol (linha preta), um antagonista β administrado por via oral, enquanto o paciente assistia televisão. Linha preta: durante a programação, o paciente ficou ansioso e a frequência cardíaca dele aumentou e depois sofreu diversas alterações (todas acima da condição de repouso). Nesse momento (apesar de não ser mostrado) houve também aumento da força de contração (débito sistólico), aumentando o débito cardíaco. A professora acho que se enrolou com o gráfico (achou q a linha preta tinha administração do fármaco) mas é isso que ela falou: Posteriormente ele teve um novo padrão de frequência cardíaca, onde os valores basais vão até pra valores mais baixos do que antes do tratamento mas ainda existe alguma exacerbação simpática, porém menor. 
A ideia de um bloqueio β adrenérgico em um paciente hipertenso é não interferir com as funções basais do indivíduo, ou seja que em repouso a frequência cardíaca dele não seja muito alterada. Entretanto quando houver uma exacerbação simpática (stress, exercício, ansiedade), que não haja esse grande incremento mostrado no gráfico. Tendo uma janela de variação muito menor (tanto para cima quanto pra baixo). Deve evitar abaixar muito também, pra frequência não cair muito e o coração não conseguir responder se fizer algum esforço. Portanto, evita exacerbações simpáticas (em exercício) sem mexer na atividade simpática basal (em repouso). Como mostrado no gráfico na linha azul.
Antagonistas dos receptores beta adrenérgicos: efeitos bloqueio β1
No coração, o nodo sinoatrial (NSA) gera o potencial de ação cardíaca (células marca- passo), o Nodo atrioventricular (NAV) que conduz o impulso do átrio até os ventrículos para que o sistema de condução leve a informação pra todo ventrículo para que ele contraia. Por isso um bloqueador dos receptores β1 adrenérgicos no coração vai fazer um efeito cronotrópico negativo (diminuindo a frequência cardíaca), levando mais tempo pra gerar o potencial de ação cardíaco. Diminui a velocidade de condução (efeito dromotrópico negativo) e a força de contração (efeito inotrópico negativo). Reduzindo a frequência e o débito sistólico, diminuindo o debito cardíaco e a PA. 
Com o uso desse bloqueador, se por unidade de tempo o coração vai bombear menos vezes, a demanda de oxigênio por esse tecido vai diminuir, protegendo o coração de quadros de isquemia. Quando a parede cardíaca contrai, os vasos sanguíneos que estão ali vão ser empurrados e fechados por essa força do músculo cardíaco, mas na diástole, quando o musculo cardíaco relaxar, os vasos reabrem e o sangue circula. Portanto, a perfusão do coração ocorre principalmente na diástole, e se reduz a contração por minuto, vai ter mais tempo de perfundir esse músculo, evitando isquemia.
Paralelamente a isso, as células justa-glomerular no rim armazenam um mediador, a Renina (enzima sem atividade na forma de pró-renina). Os receptores β1 adrenérgicos estão expressos nessas células e quando ativados, estimulam a secreção de renina, desencadeando aquela cascata Angiotensina I -> Angiotensina II (vasoconstrição)-> Aldosterona (retém líquido). Um bloqueio β1 diminui então a secreção de renina e isso é interessante porque ajuda no efeito anti-hipertensivo, mas não é a base de indicação de um bloqueador β. Tem vários outros mecanismos que regulam a liberação de renina (inibidor da ECA...). 
Os antagonistas β clássicos são divididos em: β não seletivos (1° geração) e β1 seletivos (2° geração).
Primeiro exemplo da 1° geração foi o Propranolol e posteriormente surgiram outros (Timolol tem uso tópico glaucoma e Nadolol) e por não serem seletivos pra β1 possuem muitos efeitos adversos. Surgiu então os de 2° geração, seletivos pra β1 como o Atenolol, Metoprolol e Esmolol. Bloqueiam completamente o efeito de um agonista, não deixa os receptores sejam ativados (antagonistas plenos).
 
Depois surgiram fármacos com a chamada Atividade Simpaticomimética Intrínseca (ASI), capazes de mimetizar a atividade simpática e por isso deveriam estimular os receptores β1. Mas eles são usados clinicamente como um antagonista β adrenérgico, capazes de reduzir a frequência cardíaca e a força de contração e isso se deve a eles serem agonistas de menor eficácia (agonista parcial). Eles competem com a NOR pelo receptor, não deixando que um agonista exerça o efeito máximo dele, reduzindo o efeito. E isso é interessante em relação aos antagonistas plenos acima pois não bloqueiam totalmente o efeito simpático no coração, sendo esses agonistas parciais usados para alguns pacientes que sofrem uma queda muito grande na frequencia cardiacaquando usam antagonistas β plenos, mesmo que em dose baixa. Exemplos, Pindolol sendo um agonista parcial não seletivo e o Acebutolol, um agonista parcial β1 seletivo.
Existe também um novo tipo de antagonista β de 3° geração: Dual. São antagonistas não seletivos que se associam a uma outra propriedade farmacológica. Exemplo: Labetol, que além de bloquear β no coração também bloqueia α1 no vaso, diminuindo tanto o DC quanto a RVP (vasodilatação). Outro exemplo: Carvedilol que também é um antagonista β não seletivo e também é um antagonista α1 no vaso mas tem uma outra propriedade de bloquear canais de cálcio nos vasos contribuindo para a queda da RVP. Outro exemplo: Celiprolol aumenta a produção de NO nos vasos, promovendo vasodilatação (óxido nítrico). Então a 3° geração além de bloquear β também faz vasodilatação por bloquear receptores α1 adrenérgicos ou aumentar a produção de NO. Esses fármacos duais são importantes para pacientes que só o bloqueio β não resolve o problema da PA.
Propriedades de alguns antagonistas β adrenérgicos: Um fator importante pro bloqueio β é o quão lipossolúvel é o fármaco, que dependendo, vai precisar de um metabolismo hepático de maior ou menor proporção e também vai haver maior ou menor distribuição do fármaco. 
O propranolol é o fármaco mais lipofílico dos antagonistas, dependendo muito do metabolismo hepático (sistema microssomal, CYP) pra sua metabolização em metabótitos inativos. Portanto se algo diminuir esse metabolismo, aumenta a meia-vida do fármaco, podendo causar efeitos adversos no paciente. Se o paciente tem uma cirrose, o fígado está comprometido e esse fármaco não seria o escolhido e sim um mais hidrossolúvel. 
Em contrapartida o Atenolol é bem menos lipossolúvel, tendo uma biodisponibilidade maior e dificultando a chegada no SNC. Dependendo minimamente do fígado e tendo excreção por via renal. Se o paciente tem uma insuficiência renal, esse fármaco não é o melhor. 
Todos os bloqueadores β tem a mesma aplicação terapêutica: Anti-hipertensivos.
Angina é a condição clinica de dor no peito quando o paciente faz um esforço porque aumenta a demanda do coração, a frequencia e força de contração e por o paciente ter uma placa de ateroma na coronária, o sangue não passa como precisaria. Entrando em isquemia, produzindo ácido latico, sentindo dor. 
Um bloqueador 
β não cura
 mas
 diminui o risco de ocorrer pois não deixa a frequência cardíaca disparar
.
No infarto agudo do miocárdio nada mais é que uma isquemia em grande extensão e pra prevenir pode usar um bloqueador β pra evitar um novo infarto.
Arritmia é a perda do ritmo cardíaco normal, que ocorre em 
um aumento muito grande da frequência cardíaca (
taquiarritmia
) ou na queda muito grande (mas nesse caso não usa bloqueador 
β).
 
São usados como 
anti-arrítmicos
 pra dar uma freada, fazendo o ritmo, a velocidade de condução e tudo mais, volte ao normal.
Timolol 
boqueia
 o receptor 
β no corpo ciliar
, diminuindo a produção de humor aquoso
, contribuindo pra diminuição da pressão 
intra-ocular
.
Desvantagem:
 Todos os bloqueadores β em maior ou menor grau tendem a alterar o perfil lipídico do paciente, aumentando os níveis circulantes de LDL (colesterol) e triglicerídeos. O primeiro sendo fator de risco pra formação de placa de ateroma nos vasos do coração. E por isso é importante monitorar esses dois fatores, 
pra se necessário associar um fármaco que iniba a formação de colesterol ou trocar a classe farmacológica
. Eles também podem 
causar um pouco de resistência 
insulínica, ela não consegue induzir a 
captação
 de glicose de forma tão eficiente nos tecidos periféricos
. A glicemia de jejum fica um pouco alta
.Contra-indicações:
Gravidez -> devido à queda do DC ocorre redução da perfusão placentária e o feto recebe menos oxigênio. E por isso todos são contra-indicados.
Bradicardia -> se o paciente já tem frequência cardíaca baixa, o bloqueador β só iria diminuir. 
Asma -> existe receptores β2 nos brônquios que são importantes pra promover a broncodilatação. Se o paciente é asmático e hipertendo e usa um bloqueador β, um efeito adverso seria a broncoconstrição, podendo o paciente ter uma crise asmática. Um bloqueador β1 não é 100% seguro porque a seletividade é relativa e portanto pode haver bloqueio β2, podendo deflagrar uma crise asmática também.
Doença vascular periférica -> paciente tem uma alteração vascular nas extremidades (mão e pés), tendo a mão constantemente gelada e a qualquer sinal de nervosismo ou frio, ela tende a ficar arroxeada devido a deficiente vascularização. Portanto mesmo que nas mãos tenha muito mais α1 (vasoconstrição) que β2 (vasodilatação), esse β2 consegue controlar um pouco a vasocontrição. Em um paciente com essa doença esse teor de β2 é muito menor e em um estimulo simpático vai sempre predominar a vasoconstrição. Usando um bloqueador β, só sobra o α1 e vasoconstrição.
Diabetes -> se caracteriza pela hiperglicemia. Tipo 1, insulino-dependente e tipo 2, resistência à insulina. O paciente tipo 1 que se trata com insulina e acaba administrando um pouco mais, tem risco de ter hipoglicemia. Em hipoglicemia a frequência aumenta (taquicardia) porque está sendo liberada adrenalina pela adrenal que vai atuar no coração aumentando a frequência cardíaca e no fígado quebrando glicogênio. É um sinal de hipoglicemia.
Uma fonte importante de glicose é a quebra do glicogênio hepático que é comandada pelo receptor β2 adrenérgico. Se eu bloqueio esse receptor, a capacidade de recuperação de uma crise hipoglicêmica em um paciente diabético fica comprometida. Então com um bloqueio, aquele sinal dado pelo aumento da frequência cardíaca nem é percebido.
Depressão -> é contra-indicado fármacos mais lipofílicos, pra evitar a passagem pela BHE, como metoprolol e propranolol. Já que esses bloqueadores podem causar depressão.
Hiperlipidemia -> se o paciente já tem colesterol alto, um bloqueador β seletivo ou não, vai agravar isso.
Interações Medicamentosas com:
Indutores metabolismo hepático (diminui t1/2 vida do antagonista) - pode levar a perda do efeito terapêutico.
Inibidores metabolismo hepático (aumenta t1/2 vida do antagonista) - pode causar muitos efeitos adversos.
Antagonistas dos receptores alfa adrenérgicos: α1 e α2
 Quando usamos um 
antagonista α não seletivo
, tem o bloqueio de α
1
 no vaso sanguíneo, não sendo mais ativado e ocorrendo vasodilatação. O problema dele não ser seletivo, é que ele também vai bloquear o receptor α
2
 
pré-sinático
 (
auto-receptor
) que fisiologicamente faz uma retroalimentação negativa e com isso a liberação de NOR vai ser muito maior (seta laranja gordinha). 
Só que um antagonista α não bloqueia receptores 
β
1
, e essa liberação exagerada de NOR vai causar uma alta atividade β
1
, aumentando muito a frequência cardíaca (taquicardia) e o DC também. Só que não adianta nada a vasodilatação de um lado e
 o DC aumentado do
 outro, então 
esses antagonistas 
α não seletivos não são eficazes. 
 α1:
E também β1 está presente nas células justa glomerulares, aumentando a retenção de líquido, aumentando o débito e a eficácia anti-hipertensiva novamente é perdida rapidamente. 
Um exemplo é a fenoxibenzamina, que é um antagonista α não seletivo irreversível, promovendo uma alquilação do receptor e ele fica inativado. O efeito fica ainda mais pronunciado. 
Os antagonistas α1 seletivos bloqueiam o receptor nos vasos sanguíneos promovendo a vasodilatação, diminuindo a RVP. Não interage com α2, a retroalimentação continua, não mudando o teor de NOR que é liberado pra ativar β1 (não causando uma taquicardia exacerbada). 
Os fármacos antagonistas α1 seletivos mais relevantes pra PA são: Prazosina e Terazosina. Só que não distingue os subtipos dos receptores α1, vai depender do que estiver presente no tecido. 
Tem outros que tem mais afinidade para o subtipo de receptor α1A: tamsulosina, alfuzosina (quinazolina) e silodosina.Que são usados somente pra condição clínica de hiperplasia prostática benigna (doença do sistema urogenital masculino) já que eles só bloqueiam esse subtipo e este não é o responsável necessariamente pela vasoconstricção e pela hipertensão arterial. Bloqueando, não fariam uma vasodilatação pronunciada e a PA continuaria alta.
Já que a liberação de NOR pela fibra simpática ocorre tanto do lado arterial quanto do venoso, vasocontrai ambos os vasos. O coração bombeia o sangue do sistema arterial (depende da resistência) e recebe o sangue pelo lado venoso. No venoso tem a pré-carga, que é o volume de sangue que volta ao coração e quanto maior ela for, mais o coração tem que distender pra acomodar aquele volume. E na hora de bombear, se a pós-carga está aumentada, o coração vai ter que bombear com mais força, é um esforço para o coração. Os antagonistas α1 com propriedade anti-hipertensiva, ou seja, os que bloqueiam os 3 subtipos, promovem vasodilatação arterial e também venosa e devido a essa vasodilatação arterial (menor pós-carga), diminui RPV, a PA cai e a força que o coração precisa fazer pra ejetar é menor. E a vasodilatação venosa vai diminuir o retorno venoso e a distensão da câmara cardíaca é menor(diminui pré-carga). Porém como o objetivo é ser anti-hipertensivo, a queda da RVP é o parâmetro mais importante. 
Obs. Em um paciente com PA alta devido à alta RVP, não adianta usar um antagonista β1 e reduzir o débito cardíaco. Tem que ver o alvo, ver a que o paciente responde melhor. As vezes uma associação dos dois antagonistas, α1 e β1, é o melhor.
Fenômeno de tolerância a um fármaco significa que a eficácia farmacológica esta sendo perdida. E isso se dá por reduzir a RVP e o retorno venoso, culminando na queda da PA. Como o paciente era hipertenso, o sistema de barroreceptores está adaptado a níveis pressóricos mais elevados e portanto, com uma redução(pro que seria normal), esses barroreceptores podem (não é sempre) ser ativados mexendo no SNA liberando mediadores pra que essa pressão volte pros níveis antes do tratamento, isso através de um reflexo simpático pra liberar NOR. No vaso não acontece nada porque o α1 ta bloqueado; no coração vai aumentar a frequência cardíaca; e na célula justaglomerular, aumenta a secreção de renina que causa a médio-longo prazo retenção hídrica. Aumentando o volume, é mais sangue voltando pro coração e aí precisa de mais força pra bombear, compromete o efeito anti-hipertensivo. Pra evitar isso tem que associar um diurético. 
No caso do labetolol, quando o barroreceptor tentar contrapor-se a queda na PA ao liberar NOR, ela não vai ter onde atuar porque o α1 do vaso e o β1 do coração e da célula justa-glomerular vão estar bloqueados. 
Uso clínico:
Antagonistas dos receptores α1 adrenérgicos -> hipertensão arterial
O tratamento farmacológico faz o bloqueio desses receptores, levando a uma indução do relaxamento da próstata, a uretra volta a abrir e o volume da bexiga é eliminado de forma mais adequada. 
Os fármacos com mais efeito na próstata que nos vasos são 
uro-seletivos
, a 
Tamsulosina
, 
Sidolosina
 e 
Prazosina
. Esse
 último é seletivo pra 
α
1
 também e serviria pra tratar tanto HPB quanto hipertensão.Antagonistas dos receptores α1A adrenérgicos -> hiperplasia prostática benigna, é quando ocorre o aumento da próstata com a idade e alguns pacientes tem um aumento muito grande na expressão de receptores α1A e isso faz com que a próstata quando contrai, dificulte a passagem de urina pela uretra e o paciente fica com dificuldade de urinar. 
Efeitos adversos:
hipotensão postural -> a venodilatação diminui o retorno venoso e ai diminui a capacidade do coração bombear pro cérebro, dando tontura quando se faz um esforço (principalmente após acordar) e a pessoa cai. O paciente precisa sentar primeiro e só depois levantar pro organismo ter tempo de se organizar hemodinamicamente. 
Taquicardia (reflexa) -> depende de paciente pra paciente. Ocorre principalmente nos que tem hipertensão muito alta.
Edema periférico -> devido a retenção de líquido, fazendo o paciente ficar com inchaço nas pernas. Deve-se colocar as pernas pra cima. Devido principalmente a venodilatação a pressão nas paredes, leva a uma perda do tecido fazendo esse edema.
Cefaleia -> devido a vasodilatação de vasos cerebrais, não responde aos analgésicos muito bem.
Sedação -> principalmente a Prazosina que atravessa a BHE e causa um pouco de sedação.
Simpaticolíticos: inibem liberação de catecolaminas
Não são os fármacos de primeira linha pra tratar hipertensão, mas como alguns pacientes são resistentes ou refratários a essas outras classes farmacológicas estudadas e precisam receber tratamento anti-hipertensivo, os simpaticolíticos são usados.
Lembrem-se... Tem a formação da dopamina que é vesiculada e a NOR que é recaptada e também pode voltar para a vesícula. Um fármaco que iniba esse processo de vesiculação, faz com que toda a dopamina e toda a NOR recaptada permaneça no citosol sendo substrato pra enzima MAO e são degradadas. 
A Reserpina e Guanetidina são capazes de inibir esse sistema de transporte, esvaziando a vesícula, faltando NOR pra ser liberada em um estimulo simpático, tendo o efeito hipertensivo no coração e vasos reduzido. Tem muitos efeitos adversos por atravessar a BHE e impedir a neurotransmissão de NO, causando depressão. Depleta não só NOR, mas interfere com Dopamina e Serotonina. São fármacos obsoletos.
O autoreceptor α2 que é inibitório e quando um agonista ativa ele, impede a exocitose de NOR. Como a Clonidina e um metabólito do fármaco alfa-metil-dopa. A alfa-metil-dopa se diferencia da dopa por um grupo metil e é substrato pras mesmas enzimas que atuam na dopa, sendo também convertida em alfa-metil-dopamina que vai ser substrato pra dopamina beta hidroxilase formando alfa-metil-noradrenalina. E esse metabólito quando liberado, é agonista daqueles receptores α2 adrenérgicos pré-sinapticos, diminuindo a liberação de NOR. Pode ocorrer nos neurônios simpáticos periféricos ou a nível de SNC.
Alfametildopa:
Reduz a descarga das fibras pós-ganglionares simpáticas ( NOR)
Usos clínicos: 
hipertensão arterial; 
gestacional, já que não pode usar antagonista β porque diminui o DC e perfusão placentária, nem antagonista α1 é seguro devido ao efeito cardiovascular e teratogênico; 
pré-eclampsia (crise hipertensiva durante a gestação), é mais seguro.
Clonidina: agonista dos receptores α2 das fibras simpáticas e do SNC
Gráfico mostra a PA média e a frequência cardíaca frente 
a
 administração de doses crescentes de 
clonitidina
. Conforme o tratamento
, vai
 havendo 
uma redução da PA dose-dependente
 
acompanhada
 de um redução da frequência cardíaca
. A Clonidina diminui a liberação de NOR, diminuindo no coração a frequência e a força de contração, e no vaso, a vasodilatação, caindo o débito e a RVP. Só que diminui bem, podendo causar efeitos adversos.
Aqui teria uma ativação reflexa simpática? Não, porque tiraria o tônus simpático em um coração com dupla inervação, predominando agora o tônus parassimpático. Ajudando na queda da frequência cardíaca.
É um fármaco reservado para pacientes que não tem uma boa resposta com outros anti-hipertensivos. 
Explicando acima: Sedação porque atravessa a BHE, inibindo a liberação de NOR no SNC. E bradicardia se o tônus parassimpático se tornar muito proeminente, a frequência cardíaca pode cair muito.