Aula 9 Glicocorticoides

Prévia do material em texto

Aula 9 - Glicocorticoides
Na aula de hoje, vamos falar sobre a Farmacologia dos Glicocorticoides, que também são conhecidos como antiinflamatórios esteroidais. Eles recebem essa nomenclatura mais genérica primeiro pela sua principal aplicabilidade clinica, como anti-inflamatório e antialérgico e porque apresentam um núcleo esteroidal.
A principal substancia de natureza esteroidal do nosso organismo é o cortisol, como a gente relembra lá da Bioquímica, é sintetizado a partir de uma molécula de colesterol e sofre alterações estruturais. Então o cortisol seria a principio um fármaco de propriedade antiinflamatoria e esteroidal, entretanto ele tem algumas limitações. Foram realizadas sínteses de antiinflamatórios esteroidais sintéticos, tentando otimizar os efeitos antiinflamatorios e minimizar os efeitos adversos.
Antes da gente falar de fármaco, a gente vai relembrar o que é inflamação. A inflamação é uma resposta do nosso organismo, frente a uma injuria. Pode ser deflagrado por um quadro infeccioso, doenças autoimunes, traumas. Tudo isso desencandeia o que a gente chama de reação inflamatória que, classicamente, tem os chamados sinais cardinais.
Um sinal clássico da resposta inflamatória é que a região inflamada normalmente está mais quente, é o calor. E normalmente está avermelhada, é o rubor. Se está mais avermelhada, o que a gente pode inferir? O que está acontecendo naquela área? Há um aumento de sangue naquele local, houve o processo de vasodilatação, que leva maior quantidade de sangue, o que dá o rubor e também o calor. 
Acompanhado a isso, nesse momento em que acontece a vasodilatação, mediada por mediadores pró-inflamatórios, o que pode acontecer com aquela integridade endotelial? Normalmente, o endotélio tem as células endoteliais em contato uma a uma, formando uma barreira. O que pode acontecer no momento da vasodilatação induzida por mediadores pró-inflamatorios? O extravasamento, o rompimento, o comprometimento dessa barreira endotelial. Então as células endoteliais deixam de ter um contato justo entre si, abrindo uma brecha, uma distância, que vai permitir a passagem de líquido, de macromoléculas, de outros tipos celulares, como as células imunes. E a presença de liquido e de proteína que migra do compartimento vascular para esse tecido, causa o que nesse tecido? Inchaço, edema, a terceira caracterísitica da resposta inflamatória.
Naturalmente, que esse processo inflamatório é acompanhado, a depender da intensidade da inflamação, da percepção de dor, que seria o quarto sinal cardinal do processo inflamatório. E, em casos mais sérios, se essa dor for muito limitante, há a chamada perda de função.
Quais são os elementos mais importantes do processo inflamatório? A reação inflamatória, a gente sabe que é inicialmente uma resposta de defesa do organismo. Então todos aqueles processos, a principio, seriam previsíveis. Se eu tenho mais sangue chegando ao local da lesão, eu tenho mais células imunes chegando, que vão fazer então o processo de defesa daquela região que foi agredida. Entretanto, se aquele processo assume uma dimensão muito grande, ele começa a se tornar deletério para aquele tecido. Porque o objetivo de uma reação inflamatória é que ela seja, num primeiro momento, aguda e que depois evolua para a recuperação, a fase que a gente chama de resolução, onde todos esses eventos serão progressivamente diminuídos. É o processo ideal para uma reção aguda, que ela evolua para a resolução. Entretanto, muitas vezes, esse processo se torna crônico ao invés de ir pra resolução. E uma vez que se torna crônico, há um desconforto maior, uma incapacidade maior daquele indivíduo ou daquela região que foi afetada. 
Quais são os fenomemos que participam dessa reação inflamatório aguda inicial? Independente do que está acontecendo. 
Aqui na figura, a gente tem o componente vascular da reação inflamatória. Como a gente falou, existe vasodilatação, calor, rubor, como isso ocorre? Então aqui a gente tem uma representação esquemática de um leito vascular, arteriolar (vermelho) e venular (azul). A gente sabe que existem células imunes residentes , como monitoramento da ação imune inata. Entretanto, mediante uma injúria que ocorre uma inflamação, nós temos uma vasodilatação em todo o sistema vascular afetado, há uma perda da integridade endotelial que aumenta a permeabilidade capilar (figura). Agora eu tenho a perda de líquido, proteínas, macromoléculas, que vao se depositar no tecido, causando o edema. Paralelamente a isso, a célula endotelial, mediante a um processo inflamatório, se torna ativada. E quando está ativada, ela assume um fenótipo pró-adesivo. Normalmente, no vaso sanguíneo, nós temos um fluxo sanguíneo corrente, carreando as células sanguíneas, entre elas os leucócitos. E pouquíssimos leucócitos têm capacidade de aderir à parede endotelial, porque essa célula endotelial não expressa receptores capazes de fazer com que esses leucócitos sejam aderidos. Contudo, no processo inflamatório, essa célula endotelial tem seu fenótipo alterado e ela passa a expressar proteínas que são reconhecidas pelos leucócitos, ai eles aderem. E no momento em que eles aderem, vão conseguir fazer o processo de diapedese e vao inflilttrar aquele tecido. Nesse momento agora, que nós temos a vasodilatação, o edema e o aumento de células imunes infiltradas nesse tecido inflamado, nós temos uma exacerbação desse processo, que vai culminar depois na resolução ou ela pode ser de uma magnitude tão grande que a dor seja insuportável para o paciente, aí a gente precisa modular farmacologicamente.
Quem seria alguns mediadores envolvidos nesse processo? Mediadores muito conhecidos nossos, a histamina por exemplo. Outro mediador pró-inflamatorio de natureza peptídica é a bradicinina, que tem sua produção estimulada diante um processo inflamatório. E algumas prostasglandinas, como a gente vai estudar ao longo da aula de hoje. Isso tudo se dá no componente vascular, mas e o celular?
Bom, o componente celular vai ser regulado pela participação das células imunes e vai depender do fenômeno comentado anteriormente. A gente tem a monocamada de células endoteliais; a luz do vaso, onde os leucócitos estariam sendo carreados pelo fluxo sanguíneo; e após o estimulo com algum daqueles mediadores pró-inflamatorios que começam a ser produzidos mediante uma injuria, o que acontece? Esse endotélio que antes era neutro começa a expressar moléculas de adesão. Então essas moleculas de adesão vêm pra superfície da célula endotelial, no lúmen vascular, aí que vai reconhecer as integrinas que esses leucócitos expressam, que são complementares, como se fosse um receptor. Com isso então, a gente tem o processo de captura, rolamento (esse leucócito vai rolando devagarzinho pela camada do endotélio) e o momento que ele consegue transmigrar entre duas células endoteliais, que é o principal modo, mas não é o único.
Agora, a célula imune está no tecido. Se era um monócito, durante essa migração ele se transdiferenciou em um macrófago, que é uma célula importante, com capacidade de fagocitar, mediante a injuria, nós temos o processo de diapedese, mediada por mediadores pró-inflamatórios, como a bradicinina, a histamina, entre outras. 
Quem são alguns mediadores importantes desse processo inflamatório que a gente possa modular farmacologicamente? A caracterização do processo inflamatório é um tema muito vasto, nós temos muitos mediadores, entretanto nem todos têm modulação farmacológica. Então, naturalmente, nós vamos focar naquelas vias em que há modulação farmacológica com uso clínico. 
Essa figura representa uma membrana fosfolipídica, onde nós temos o acido araquidônico esterificado e, mediante algum tipo de injúria (química, física, algum estímulo mutagênico ou inflamação), nós temos a enzima fosfolipase A2, que vai liberar o ácido araquidônico através daquela bicamada lipídica da membrana celular. Essa enzima é de ampla distribuição, então em qualquer tecido que haja lesão, nós temos a capacidade de disparar essa cascata que agente chama “cascata do ácido araquidônico” porque é a primeira substância a ser liberada na via. 
O ácido araquidônico, por sua vez, tem como característica ser substrato pra diferentes vias bioquímicas. Aqui nós iremos ver as duas vias mais importantes do ponto de vista farmacológica de modulação clínica. Via da enzima lipoxigenase (LOX) e a via da enzima cicloxigenase (COX). A depender da célula, no momento em que temos liberação do ácido araquidônico, via ativação da fosfolipase A2, ele pode entrar na via da LOX (pulmão) ou na via da COX. E cada via dará origem a metabólitos diferentes. A vida da LOX dará origem aos leucotrienos. Os leucotrienos, em particular, os cisteínicos, são muito produzidos em pulmão de pacientes asmáticos, são potentes agentes broncocostrictores. Por outro lado, a via da COX, ativada por ácido araquidônico, dará origem a uma família de mediadores lipídicos chamados prostaglandinas e também ao tromboxano A2. A gente vai falar das prostaglandinas de uma maneira geral, dando ênfase a um subtipo que é muito importante no processo inflamatório, que a prostaglandina E2. Porque toda vez que a PGE2 é produzida na vizinhança de um neurônio que é capaz de conduzir o estimulo de dor, ela sensibiliza esse neurônio e nós temos a dor associada ao processo inflamatório. E a PGE2, além de sensibilizar esses neurônios, facilitando o estimulo doloroso, ela também faz vasodilatação, participa da formação do edema, logo ela tem uma ampla participação no processo inflamatório. E se ela for produzir a nível de SNC, mais especificamente na região hipotalâmica, essa PGE2 desencadeia o processo de febre.
Do ponto de vista inflamatório, podemos ver que a cascata do ácido araquidônico tem um papel importante, desde o processo mais doloroso, até o processo alérgico, como a asma. Se a gente tivesse que inibir farmacologicamente essa via, quais seriam os pontos chave? A fosfolipase A2, impedindo toda a cascata, logo, impedindo o processo de dor e broncoespamos. Inibir a COX, com efeito analgésico e antitérmico (antiinflamatórios não esteroidais, como aspirina, ibuprofeno). Inibir a LOX, classe farmacológica mais recente e aplicabilidade mais restrita, apenas pra tratamento da asma.
A COX é composta por duas isoformas. A COX1 é constitutiva, expressa no organismo de forma fisiológica e participa de varias funções importantes no nosso organismo, como na secreção ácida do estômago. Entretanto, quando eu tenho um processo inflamatório, o que acontece? Será que essa COX1 que está fazendo PGs no processo da dor ou existe outra? Há alguns anos, descobriu-se uma segunda isoforma, a COX2, que é induzida durante o processo inflamatório. O gene está presente e reprimido nas células que expressam COX1 e, quando há inflamação, há ativação da via pra expressão de COX2 e nesse momento ela vai começar a produzir as PGs, principalmente a PGE2.
A expressão de COX2 depende de vias de sinalização bastante complexas, mas que dependem de um fator de transcrição importante, chamado fator nuclear NF-KB. Ele está envolvido na expressão de várias proteínas inflamatórias e, normalmente está inibido. Quando ocorre uma lesão, essa inibição é perdida e ele começa a expressar diversas proteínas pró-inflamtorias, receptores que participam da inflamação e, uma dessas proteínas é a COX2. 
Existem várias PGs. A fosfolipase A2 libera o ácido araquidônico, que vai formar PGs intermediárias, que não têm efeito biológico, mas que em seguida podem ser substrato para diferentes rotas bioquímicas, dando origem à PGE2 ou à prostaciclina PGI2. 
Esses fatores de transcrição, que normalmente estão reprimidos e são ativados mediante processo inflamatório, são melhor representados por NF-KB, um fator de transcrição que está no núcleo, normalmente de forma inativa e, no momento em que há um processo inflamatório, ele é desreprimido e vai interagir com sequencias especificas do DNA e regular a expressão genica de proteínas pró-inflamatorias, como a COX2. 
Quem são os fármacos? Nós comentamos que o glicocorticoides são exemplos de fármacos antiflamatorios esteroidais. Fisiologicamente, nós temos a produção de um hormônio, o cortisol, que tem essas propriedades e que foi um protótipo para que novos antiflamatorios esteroidais fossem desenvolvidos. O cortisol é produzido no córtex adrenal e essa produção é regulada por um eixo neruoendocrino, então vamos falar de novo daquelas estrututras anatômicas, hipotálamo e hipófise, só que o órgão final será a córtex da adrenal.
O cortisol é considerado um hormônio que faz uma interface entre a parte endócrina e a parte de resposta imune do nosso organismo. (esquema)
O hipotálamo, o neurônio hipotalâmico diferente do de ontem, que liberava GnRH. Esse outro neurônio hipotalâmico também tem uma taxa de disparo própria, e quando ativado libera o hormônio liberador de corticotropina (CRH). O CRH cai na circulação portal, vai até a hipófise, ativa os receptores próprios e estimula a produção do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). Esse ACTH está presente na circulação e vai atuar nos tecidos onde têm receptor, e o órgão mais importante no contexto de hoje é a porção cortical da glândula suprarrenal. Lá existe uma grande quantidade de receptores de ACTH e toda vez que ele é produzido, chega na suprarrenal, estimula o receptor, mobiliza o colesterol, entra toda aquela maquinaria bioquímica e produz o cortisol que é secretado.
O cortisol é liberado como hormônio, cai na circulação. Tem uma alça curta e uma longa de retroalimentação. Normalmente, a gente tem uma hierarquia de estruturas e seus respectivos hormônios, o cortisol é capaz de fazer feedback negativo, mas a gente precisa lembrar que essa modulação é uma modulação plástica, ela não é o tempo inteiro a mesma intensidade de inibição. A regulação dá o chamado ritmo circadiano. A consequência disso é que os níveis de ACTH e cortisol variam durante o dia. No inicio da manha, temos os níveis de cortisol mais elevados e, no fim do dia, temos os menores níveis de cortisol. Isso será importante quando eu considerar o cortisol ou qualquer outro corticoide como fármaco. Que horas esse medicamento será administrado pra minimizar o impacto sobre o ritmo circadiano? De manhã.
A outra característica importante desse eixo é que, embora a gente tenha a capacidade de feedback negativo, situações de extremo estresse para o organismo são capazes de superar esse feedback negativo. Estresse severo, medo muito grande, hipoglicemia muito severa, quadros de hemorragia, todas essas situações fazem com que esse eixo trabalhe de forma exacerbada, aumentando os níveis de cortisol, não sendo capaz de fazer uma regulação fisiológica. Seria um quadro fisiopatológico. Existe uma doença, caracterizada por essa elevação, chamada Sindrome de Cushing. Nessa síndrome, há um tumor (nada a ver com estresse ou quadro emocional), onde há uma produção aumentada do cortisol e há todos os efetos adversos do excesso de cortisol no nosso organismo. Da mesma forma, existe a Síndrome de Addison, que é o contrario, é a perda da produção de cortisol. É uma doença autoimune, onde o paciente perde a capacidade de produzir o cortisol endógeno. Aí o tratamento seria reposição, observando o ritmo circadiano.
Quais são as ações do cortisol, como hormônio? Efeito sobre o metabolismo da glicose. Um dos alvos principais do cortisol é o fígado. E o segundo alvo do cortisol são aqueles transportadores de glicose, como GLUT4, que são fundamentais para captar glicose e ela entrar na via glicolítica. Então o que o cortisol faz fisiologicamente? Se eu tenho hipoglicemia, o corpo responde produzindo mais cortisol, para manter a glicemia. Como ele vai fazer isso? Ao nível de músculo esquelético e tecido adiposo, nós temos uma resistência insulínica, ou seja, aquele GLUT deixa de ser responsivo, logo a captação de glicose diminui. Paralelamente a isso, ele começa a estimular lipólise e proteólise, liberando ácidos graxos e glicerol e aminoácidos, respectivamente. Se eu tenho muito AA chegando ao fígado, elesserão substrato para a via da gliconeogênese, que aumenta a glicemia. Ele tem um efeito hiperglicemiante. A nível sistêmico tem efeito diabetogênico. Esse é um cuidado que se deve ter ao fazer uso de glicocorticoides a nível sistêmico por longo prazo. Contra-indicação: paciente diabético.
Outro aspecto importante dos glicocorticoides é que fisiologicamente ele regula o metabolismo do Cálcio, é um dos mediadores. Então a gente tem a ingesta de Cálcio pela dieta, que vai ser absorvido a nível intestinal. Depois, parte desse Cálcio é eliminado por via renal. O cortisol antagoniza as ações da vitamina D, então ele inibe a absorção de Cálcio e, além disso, estimula a expressão renal de Cálcio. Logo, esse balanço fica negativo, a calcemia (níveis plasmáticos de Cálcio) cai. O que o organismo pode fazer para reerguer a calcemia? Secretar o paratormônio (PTH), que vai mobilizar Cálcio do tecido ósseo, ativando os osteoclastos. A consequência da ativação do receptor de glicocorticoide no osso é a contribuição para a redução da mineralização óssea. Eles aumentam a atividade osteoclastica e, com isso, aumentam ainda mais a mobilização de cálcio. Nós temos um cuidado importante para que não haja perda da densidade óssea (osteopenia) que se não for cuidada, poderia avançar para uma osteoporose.
Como ocorre uma proteólise, ela vai afetar o tecido muscular, pele, tecido conjuntivo... nós temos um catabolismo proteico diferenciado, tudo isso para oferecer glicerol para o fígado fazer gliconeogênese. Existe à rigor uma atrofia muscular, característica do tratamento, que se for muito severa, compromete a força e a atividade física do paciente. Além disso, o cortisol tem a capacidade de reter sódio e água (importante para a regulação da pressão arterial). Essa ação estaria relacionada aos receptores mineralocorticoides de aldosterona. O cortisol tem afinidade para o receptores RGC, mas também tem para os RMC. Se eu quero um fármaco que age nos RGC para mimetizar as ações do cortisol, esse fármaco se atuar nos RMC, aumentaria a captação de sódio e esse seria seu efeito adverso. Fármacos sintéticos tendem a ser agonistas somente dos RGC, não havendo retenção de sódio e água.
Corticoide por via sistêmica com uso prolongado pode interferir no ciclo menstrual, pois inibe a secreção de FSH e LH e GH. 
Eles têm efeito anti-inflamatório e imunossupressor. O objetivo é otimizar os efeitos farmacológicos, com o mínimo de efeitos adversos possível. O receptor RGC é o que exerce efeito anti-inflamatório e o RMC é o responsável por um dos efeitos adversos. O cortisol tem a mesma afinidade para os dois receptores e, se eu desejo um fármaco com um maior efeito anti-inflamatório, eu preciso que ele ganhe afinidade pelo receptor glicocorticoide e perca afinidade pelo receptor mineralocorticoide.
Dexametasona é cerca de 30 vezes mais potente que o cortisol como anti-inflamatório e tem menos efeito retentor de sódio. Os fármacos que vamos ver a seguir terão essa característica. Eles vão tender a ganhar afinidade glicocorticoide, diminuindo ou perdendo atividade retentora de sódio. 
Esse receptor de glicocorticoide é nuclear e, normalmente, está na forma monomérica na ausência de seu agonista, associada a proteínas que o estabilizam nessa conformação até o reconhecimento do ligante. O cortisol vai circular ligado à proteína ligadora de corticoide (CBG) e os glicocorticoides sintéticos circulam ligados à albumina. E também há a fração livre do fármaco, que é o que vai ativar. É lipossolúvel, atravessa a membrana facilmente, interage com o seu receptor. Nesse momento, o receptor muda de conformação, perde aquelas proteínas acessórias repressoras, dimeriza e sinaliza. Esses receptores então se ligam à uma região seletiva do DNA, onde haja complementariedade entre o receptor e a sequencia, que seriam hoje os elementos responsivos à glicorcorticoide. A partir daí então, eles vão regular a expressão gênica, aumentando-a ou diminuindo-a, dependendo da célula alvo.
Esses RGC existem em dois subtipos, alfa e beta, como os adrenérgicos. Então sempre que falar em receptor alfa e beta, dizer qual é. Eles existem numa proporção onde o alfa é muito mais abundante do que o beta, o beta a gente não sabe muito bem qual é a função. Então tudo o que a gente vai falar, vai estar majoritariamente associado ao receptor alfa, que vai regular a transcrição gênica.
Ele pode exercer uma regulação gênica que vai levar ao efeito anti-inflamatório ou pode inibir aquele fator nuclear NF-KB e, com isso, inibir a expressão de todas aquelas proteínas pró-inflamatórias, incluindo a COX2. Então existe uma ação diretamente genômica e outra que não é estritamente genômica.
No caso do receptor sinalizar pelos elementos responsivos a glicocorticoide, aumenta a expressão de uma proteína chamada anexina1, que quando é produzida, inibe a enzima fosfolipase A2, responsável pela disponibilização do ácido araquidônico, inibindo a cascata. Outra proteína que o RGC induz a expressão é do fator inibitório de NF-KB (iKB), inibindo sua ação e, por exemplo, diminuindo a expressão de COX2. Então a soma desses dois efeitos contribui para a ação antiinflamatoria. Além disso, ele vai inibir o NF-KB, então vai diminuir a COX2, com isso vai diminuir a produção de TNFalfa, IL1beta, IL6, IL8, uma série de mediadores inflamatórios, tudo isso fica inibido.
Geralmente, a gente tem outra via de sinalização, onde o RGC vai se ligar a outra sequência e vai inibir a produção de outras proteínas, as constitutivas, as fisiológicas. Exemplo, a osteocalcina, que é importante para o funcionamento dos osteoblastos e isso contribui para a perda de densidade óssea. 
Outro aspecto importante é a supressão do eixo. A gente viu que o cortisol tem a alça curta e a alça longa de inibição do eixo. Isso ocorre através da supressão da expressão genica de precursores da via do ACTH, diminuindo a produção dele.
 Com isso, a gente vislumbra alguns dos mecanismos de efeito anti-inflamatório dos glicocorticoides. Mas o que mais eles fazem? Ele é imunossupressor. 
No gráfico, temos a contagem de células em função do tempo. Foi colhido sangue de um voluntario ao qual foi administrado doses intravenosas de cortisol. No tempo 0, temos a contagem de monócitos e linfócitos. Logo após a administração do cortisol via IV, em algumas horas, nós temos uma queda nesse número de células. Esse efeito é uma redistribuição das células que voltam ao tecido linfoide. Passado o efeito do fármaco, a contagem se normaliza. Durante o tratamento com corticoide, a resposta imune do paciente está diminuída. Essas células também têm sua função reduzida. A produção de mediadores está inibida porque NF-KB está inibido. Há uma redução de linfócitos T e B. e a gente sabe que, durante o reconhecimento de um patógeno, aos macrófagos e células dendríticas vão processar e apresentar o antígeno. Essa etapa toda de processamento e apresentação de antígeno está comprometida. E, por fim, a gente vai ter uma de redução da produção anticorpos pelos linfócitos B e, também, uma redução na produção de citocinas que vão responder pela resposta efetora dos linfócitos B. Os eosinófilos também estarão diminuídos, além dos basófilos. O único numero de células que aumenta no sangue durante o tratamento com glicocorticoides é o de neutrófilos. Mas isso porque eles soltam das células, já que não tem moléculas de adesão, só que não estão funcionais. Mastócitos, uma vez ativados, degranulam e liberam histamina. Mas como a apresentação de antígeno está comprometida, a produção de IgE está comprometida e a função dos mastóticos também. Logo, a liberação de histamina fica reduzida. 
Quem são os fármacos? 
Cortisol ou hidrocortisona. Cortisona, que é intercambiável a cortisol, através da enzima 11-betahidroxiesteroide desidrogenase, que vai reduzir a hidroxila a uma cetona. Esse composto não tem afinidade pelo RGC, então se a cortisona for usada como fármaco, ela precisa ser convertida a cortisol para se ligar ao RGC. Dexametasona e predinisolonatambém.
Todos eles têm uma semelhança estrutural, todos apresentam núcleo esteroidal. Por isso, são chamados anti-inflamatórios esteroidais. Qual é a característica deles que precisamos discriminar? Todos vão ativar os receptores de glicocorticoides, mas eu não quero que ative os receptores mineralocorticoides. Então, na tabela, temos fármaco, atividade anti-inflamatória, um efeito adverso importante, que é a supressão do eixo. Isso é feito pelo mesmo receptor GR. Então o receptor que tem ação anti-inflamatória e imunossupressora, também vai ser diabetogênico. O tempo de meia vida apresentado na tabela é referente ao tempo de efeito farmacológico e não de sobrevida do fármaco, logo temos fármacos de curta e longa duração.
- Predinisolona: tem três vezes mais afinidade pelo RGC que o cortisol, sendo, portanto um antiinflamatório melhor. Do ponto de vista de retenção de sódio também é melhor, logo pode ser usado como antiinflamatório, minimizando o risco de reter sódio, mas esse risco foi reduzido de forma parcial.
- Dexametasona: 26x mais potente que o cortisol e nas doses terapêuticas é praticamente livre de efeitos mineralocorticoides. Entretanto, faz uma supressão do eixo muito exacerbada. 
Portanto na corticoterapia deve-se ser analisado o tempo de tratamento por causa dos efeitos adversos, por exemplo, num tratamento de aplicação única, pode ser usado um corticoide de alta potência, por via sistêmica como a dexametasona, pois o efeito adverso vai desaparecer rápido. Num tratamento prolongado, esses fármacos de alta potência terão seus efeitos adversos, como aumento de glicemia, o estimulo a mobilização de cálcio, etc, por um período muito maior. Por via tópica, os de maior potência sempre, por via sistêmica, os de potência intermediária ou alta. 
Ação Rápida
- Cortisol (Hidrocortisona): via oral ou injetável. No caso da síndrome de Addison, ele é a melhor opção para tratamento. Em casos de perda suprarrenal, onde o indivíduo apresenta pressão baixa (cortisol modula positivamente receptores de noradrenalina, em caso de falta de cortisol, a noradrenalina sozinha não consegue sinalizar bem através desses receptores, além disso, o sódio é altamente perdido) e hipoglicemia, faz-se administração de corticoides. 
Sua administração é feita duas vezes, pois o tempo de meia vida é <12h, sendo uma dose mais alta pela manhã e uma dose mais baixa ao final do dia, respeitando o ciclo circadiano. 
- Beclometasona diproprianato, Budesonida e Fluticasona: Podem ser encontrados na bomba para tratamento asmático, estando sozinhos (budesonida) ou associados (salmeterol e budesonida). A beclometasona é um pró-fármaco, quando chegam ao pulmão as esterases liberam o fármaco propriamente dito. Nesses casos de administração por via inalatória, parte do fármaco via retido na cavidade da orofaringe e é engolido, podendo causar efeito sistêmico. Pra que isso seja minimizado, o fármaco precisa ser um bom substrato para as enzimas responsáveis pelo efeito de primeira passagem no fígado. 
Ação Intermediária
- Predinisolona: via oral
- Metilpredinisolona: via injetável
- Prednisona: pró-fármaco, é metabolizado no fígado gerando a predinisolona. 
Ação Prolongada
- Dexametasona: via oral, tópica (colírio, cremes, pomadas e loções) e injetável. 
- Beclometasona Diproprionato associado ao Fosfato dissódico: a formulação do diproprionato é absorvida lentamente, levando até 30 dias. A forma fosfato faz um efeito mais rápido. Após a primeira administração a próxima é somente após os 30 dias. 
Indicações Clínicas 
- Endócrinas: pra reposição, respeitando o ciclo circadiano, logo uma dose maior de manhã e uma dose menor ao final do dia. 
- Reações alérgicas: asma. Num paciente asmático, mediante a presença de um alergeno, teremos a sensibilização e a participação de células inflamatórias, como por exemplo, mastócitos, que degranulam e liberam histamina e também fazem a via do ácido araquidônico, liberando leucotrienos. Tanto a histamina quanto os leucotrienos fazem broncoconstricção, além disso, em pacientes asmáticos temos uma participação muito grande de eosinófilos, que também liberam leucotrienos e histamina. Usando corticoides no tratamento da asma, impedimos o processamento do antígeno, a produção de anticorpos que sensibilizam os mastócitos, diminuem os eosinófilos circulantes, logo o infiltrado celular também diminui, o número de mastócitos no sangue e nos tecidos diminui, a produção de leucotrienos e histamina também estão inibidas. Paralelamente a isso a expressão do receptor beta2 também é aumentada. 
- Distúrbios Otológicos: Otite, geralmente associados a antibióticos, pois os corticoides são imunossupressores. 
- Distúrbios hematológicos ou autoimunes: anemia hemolítica (hemólise decorrente de uma doença autoimune), trombocitopenia púrpura (queda do número de plaquetas) e lúpus. Farmacos de escolha: potência intermediária. 
- Distúrbios reumáticos: Artrite reumatoide e burcite. 
- Transplante de órgãos: associado a imunossupressores. 
- Recém-nascidos: usado para estimular a maturação pulmonar. Casos de parto prematuro, administrado no neonato. 
- Neoplasias: dexametasona pode ser usada como antiemético em paciente que tem metástase e faz quimioterapia. 
Efeitos Adversos
- Distúrbios Eletrolíticos: o cortisol e a predinisolona, por exemplo, retém sódio, via uma ação mineralocorticoide, o que aumenta a pressão arterial e edema. Paralelamente o potássio está sendo excretado, logo o paciente apresenta câimbra. 
- Hiperglicemia e glicosúria (presença de glicose na urina)
- Risco de infecções oportunistas: sempre que houver exposição sistêmica ao glicocorticoide. No caso da via inalatória, risco de candidíase oral. 
- Osteoporose e necrose da cabeça do fêmur (ocorre em alguns indivíduos. Mecanismo não está totalmente elucidado.)
- Miopatia esteroidal: perda de massa muscular muito grande. 
- Catarata: relacionada a hiperglicemia. 
- Redução do crescimento em crianças: pela redução da secreção do GH.
- Inibição do eixo HPA: hipotensão e hipoglicemia são os principais sintomas. Esquema de retirada: vai dimuindo a potência, até chegar ao ponto de alternar o dia, até tirar totalmente o fármaco da circulação. 
- Síndrome de Cushing iatrogênica: paciente tem o rosto arredondado, gordura abdominal que se deposita, braços e pernas finos. Tem gliconeogense aumentada, e portanto hiperglicemia.