parkinson e alzheimer

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Tratamento Farmacológico das 
Doenças Neurodegenerativas
Prof. Dr. Gilda Ângela Neves - 2015
Doenças NeurodegenerativasDoenças Neurodegenerativas
Caracterizadas pela perda neuronal em determinadas áreas 
do Sistema Nervoso Central
Doença de Parkinson
Doença de Alzheimer
Doença da Huntington
Esclerose Amiotrófica Lateral
2
Doença de Parkinson
1817 – James Parkinson – Paralisia Agitante
Segunda doença neurodegenerativa mais comum
Incidência – 100 a 200 casos por 100.000 habitantes
Prevalência – 1% acima de 65 anos
3% acima de 80 anos
Doença de Parkinson
Sintomas Motores
Tremor em repouso
Bradicinesia
Rigidez
Anormalidades posturais
Distúrbios da marcha
Face inespressiva
Sintomas Não-Motores
Depressão, distúrbios do sono, alterações sensoriais, declínio 
cognitivo
3
� Degeneração dos neurônios 
dopaminérgicos da parte 
compacta da substância negra
� Corpúsculos de Lewy 
(α-sinucleína)
Doença de ParkinsonDoença de Parkinson
PatofisiologiaPatofisiologia
Doença de ParkinsonDoença de Parkinson
ORIGEM
?????
Substâncias
neurotóxicas
Disfunção 
mitocondrial
Estresse 
oxidativo
Fatores 
genéticos
DA + O2 + H2O DOPAC + NH3 + H2O2
H2O2 + Fe2+ OH• + OH- + Fe3+
Metabolismo Oxidativo da DopaminaMetabolismo Oxidativo da Dopamina
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Sistema Extrapiramidal
Gânglios da Base
• Caudado
• Putâmen
• Globo pálido
• N. Subtalâmico
• Subst. negra
Estriado
Via Direta: Facilita MovimentosVia Direta: Facilita Movimentos
Tálamo
Córtex
SNr
GPi
+
Glu
+
Glu
+
Glu
-
GABA
-
GABA
SNr: Subst. Negra - Pars Reticulata
SNc: Subst. Negra - Pars Compacta
GPi: Globus Pallidum – div. Interna
GPe: Globus Pallidum – div. Externa
nST: núcleo Subtalâmico
Estriado
GABA (-)
Glutamato (+)
Hipercinesias 
(coréias, distonias)
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Via Indireta: Dificulta MovimentosVia Indireta: Dificulta Movimentos
Tálamo
Córtex
+
Glu
+
Glu
+
Glu
+
Glu
Estriado
GPe
nST
-
GABA
-
GABA
SNr
GPi
-
GABA
SNr: Subst. Negra - Pars Reticulata
SNc: Subst. Negra - Pars Compacta
GPi: Globus Pallidum – div. Interna
GPe: Globus Pallidum – div. Externa
nST: núcleo Subtalâmico
Hipocinesias 
(bradicinesia, instabilidade 
postural, rigidez)
Via NigroestriatalVia Nigroestriatal
Via
Direta
(EXCITATÓRIA)
Via
Indireta
(INIBITÓRIA)
Subst. Negra
pars compacta
Estriado
ACh 
+
Dop
--
GABAGABA
D2 D1
Dop
+
Glu Glu
D2
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Doença de ParkinsonDoença de Parkinson
Tálamo
Córtex
Estriado
GPe
nST
+
Glu
+
Glu
+
Glu
-
GABA
+
Glu
-
GABA
SNr
GPi
-
GABA
-
GABA
SNc
+
Dop
-
Dop
Doença de ParkinsonDoença de Parkinson
Via
Direta
(EXCITATÓRIA)
Via
Indireta
(INIBITÓRIA)
Subst. Negra
pars compacta
Estriado
ACh 
+++ GABAGABA
D2 D1
Glu Glu
D2
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DopaminérgicaAnticolinérgica
ACh
DA
Terapia FarmacológicaTerapia Farmacológica
� Paliativa – redução dos sintomas a fim de manter a qualidade e 
aumentar a expectativa de vida do paciente
Levodopa
Inibidores da Dopa Descarboxilase
Inibidores da COMT
Inibidores da MAO-B
Agonistas Dopaminérgicos
Antagonistas Muscarínicos
Amantadina
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LevodopaLevodopa OH
OH
NH2
OH
O
H
� Eficaz frente a todos os sintomas da doença
� Absorção intestinal e passagem pela BHE por difusão facilitada 
(transportador de aminoácidos 
aromáticos)
� Descarboxilada → dopamina
Reações Adversas
- Náuseas, vômitos, anorexia
- Hipotensão ortostática
- Arritmias 
- Fadiga, sonolência
OH
OH
OH
O
NH
NH2
OH
OH
N
H
N
H
OH
OH
O
NH2
H
Carbidopa
(Sinemet®)
Benserazida
(Prolopa®)
Inibidores da Dopa DescarboxilaseInibidores da Dopa Descarboxilase
� Utilizados em associação com levodopa; 
� Não cruzam a BHE – inibem a 
descarboxilação periférica da levodopa;
� Reduzem em até 10 x a dose necessária 
de levodopa
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Associação Associação LevodopaLevodopa -- CarbidopaCarbidopa
� Contra-Indicações: pacientes com distúrbios psicóticos, 
glaucoma de ângulo fechado
Complicações do Uso Prolongado
� Sintomas psicóticos
� Discinesias (80% dos pacientes)
coréia, atetose, balismo, distonia, mioclonia, 
tiques, tremores
� Deterioração do final da dose (wearing off)
� Flutações rápidas (on/off) entre ausência de benefício e 
discinesias
Janela Terapêutica da LevodopaJanela Terapêutica da Levodopa
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Inibidores da COMTInibidores da COMT
� Utilizados apenas em associação com levodopa + carbidopa;
� Inibem a metabolização periférica da levodopa a 3-O-metildopa;
� Prolongam em até 1h o efeito da levodopa, aumentando a duração 
do período on; 
� RAM – similares as da levodopa
� Tolcapona – hepatotoxicidade (2%)
OH
OH
O
CH3
NO2
OH
OH
NO2
N
CH3
CH3
O
CN
Tolcapona (Tasmar®)
Cruza BHE
Maior duração de ação
Entocapona (Comtun®)
Não cruza a BHE
Menor duração de ação
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MAO-B – enzima predominante no estriado, responsável 
pela degradação da dopamina nesta estrutura.
� Ação central;
� Prolongam a ação da levodopa em 
até 1h;
� Associação com levodopa ou com 
levodopa + carbidopa;
� Podem potenciar discinesias;
� Inibem o metabolismo oxidativo da 
dopamina – neuroproteção???
� Selegilina – metabolizada a anfetamina
Inibidores da MAOInibidores da MAO--BB
N
CH3
CH3H
N
H
Selegilina
(Deprilan®, Elepril®)
Rasagilina
(Azilect®)
Agonistas DopaminérgicosAgonistas Dopaminérgicos
� Não dependem da capacidade funcional dos neurônios da substância 
negra;
� Diminuem o metabolismo oxidativo da dopamina (ação pré-sináptica);
� Maior duração de ação (t½ longo)
� Menor incidência de flutuações de resposta e de discinesias quando 
comparados à levodopa;
� Podem ser utilizados em monoterapia ou associação com levodopa + 
carbidopa (controle das flutuações de resposta).
� Acréscimos de 57 a 175% de períodos on sobre os off, com benefício 
em 43% dos casos. 
� Possibilitam redução da posologia de levodopa em 25% a 90%.
� Reações adversas: similares às da levodopa, porém mais leves;
� Contra-indicações: pacientes com desordens psicóticas, IAM recente ou 
úlceras pépticas ativas.
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N
H
N
CH3
S
CH3
H
H
N
H
N
Br
CH3
O N
H
O
N
N
O O
OH
CH3 CH3
CH3
CH3
H
H
N
O
N
SN
NH2
N
H CH3
Pergolida (Celance®)
Agonista D1 e D2
Bromocriptina (Parlodel®)
Agonista D2 e Antagonista D1
Ronipirol (Mirapex®)
Agonista D2
Pramipexol (Sifrol®)
Agonista D2
Alcalóides do Ergot
Profunda hipotensão, naúseas
Ajuste lento de doses (semanas a meses)
Maior tolerabilidade
Ajuste de dose mais rápido 
(1 semana)
Sonolência
Agonista D2 e agonista parcial D1
Antagonistas MuscarínicosAntagonistas Muscarínicos
� Eficazes principalmente na redução dos tremores e da rigidez muscular, 
eficácia limitada frente a bradicinesia;
� Aumento de dose gradual – relação benefício x reações adversas;
� Podem ser associados com levodopa;
� Reações adversas: boca seca, visão borrada, prisão de ventre, retenção 
urinária, dificuldades de memória, sedação, depressão e ansiedade;
� Pouco tolerados por pacientes idosos;
� Retirada gradual da medicação.
NH
OH
NH
OH
Biperideno (Akineton®) Triexifenidil (Artane®)
+ +
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AmantadinaAmantadina
(Mantidan®)(Mantidan®)
NH2
� Mecanismo não completamente elucidado: aumenta a 
liberação de dopamina no estriado, antimuscarínica e 
antagonista NMDA;
� Trata todos os sintomas, porém com eficácia limitada;
� Duração de efeito de apenas poucas semanas;
� Pode ser utilizada em monoterapia ou em associação com 
levodopa (controle das flutuações de resposta e discinesias);� Reações Adversas: agitação, depressão, irritabilidade, insônia, 
excitação, alucinação, confusões, livedo reticularis.
Diagnóstico de 
Doença de Parkison
Paciente apresenta 
prejuízo funcional?
Orientação e tratamento 
não-farmacológico
Terapia farmacológica
Os sintomas são leves?
Paciente < 60 anos e 
sem déficit cognitivo?
Selegilina
Biperideno
Amantadina
Levodopa/carbidopa ou
agonistas dopaminérgicos
Melhora funcional?Melhora funcional?
MonitoramentoTerapia adjuvante
sim
sim
sim
sim
sim
não
não
não
não
não
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Doença de AlzheimerDoença de Alzheimer
1899 – Kraepelin– Classificação dos Ditúrbios 
Mentais
Demência Senil ≠ Demência Precoce
1907 – Alois Alzheimer
Descrição de um tipo único de demência pré-
senil, de rápida evolução (4 ½ anos), 
acompanhada de alterações de personalidade
Atrofia do córtex cerebral
Placas senis (extracelular)
Emaranhados neurofibrilares (intraceular)
Doença de AlzheimerDoença de Alzheimer
Sintomas Cognitivos: perda de memória (perda de objetos, 
detalhes da vida cotidiana), apraxia, desorientação (déficit na 
percepção do tempo e incapacidade de reconhecer pessoas 
conhecidas), déficit de funções executivas
Sintomas Não-Cognitivos: depressão, alucinações, delírios, 
distúrbios comportamentais (agressividade, hiperatividade motora, 
falta de cooperação, tendência a vaguear, tendência a atividades 
repetitivas)
Sintomas Funcionais: incapacidade de auto-cuidado (vestir-se, 
tomar banho, ir ao banheiro, alimentar-se)
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Evolução da Doença de AlzheimerEvolução da Doença de Alzheimer
Doença de Alzheimer Doença de Alzheimer -- Fisiopatologia Fisiopatologia 
Normal DA
16
ExcitotoxicidadeExcitotoxicidade
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Evolução dos BiomarcadoresEvolução dos Biomarcadores
Jack et al., Lancet Neurol. 2011
Hipótese Colinérgica da DAHipótese Colinérgica da DA
� perda de neurônios 
colinérgicos (e outros)
� redução de níveis de 
acetilcolina (e outros)
� perda de receptores 
nicotínicos
� anticolinérgicos provocam 
confusão mental e amnésia
� possível ligação entre 
receptores nicotínicos e 
metabolismo de Tau, 
muscarínicos e APP
N. basalis 
Meynert
N. septal 
medial
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Tratamento Farmacológico da Doença Tratamento Farmacológico da Doença 
de Alzheimerde Alzheimer
� Não existem medicamentos capazes de curar a doença de Alzheimer
� As intervenções farmacológicas disponíveis tem como objetivo 
minimizar os sintomas (especialmente os cognitivos) e retardar a 
progressão da doença
� Tratamento farmacológico dos sintomas secundários pode ser 
realizado com monitoramento cauteloso e deve ser avaliado caso a caso
� Logo após o diagnóstico, o paciente e seu responsável devem ser 
informados sobre o prognóstico da doença, as decisões legais e as 
mudanças no estilo de vida que serão necessárias com a progressão da 
doença
� A eficácia dos fármacos é maior nas fases iniciais da 
doença (sintomas leves a moderados)
� Apresentam eficácia moderada para a retomada das 
atividades diárias e no retardo da progressão da doença
� Os efeitos terapêuticos só se tornam evidentes após 1 
mês de utilização dos fármacos
� Duração dos efeitos de melhoria cognitiva - ≅ 12 meses
� Apenas a donepezila é indicada para o tratamento de 
pacientes em fases avançadas da doença
Inibidores da AcetilcolinesteraseInibidores da Acetilcolinesterase
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Inibidores da AcetilcolinesteraseInibidores da Acetilcolinesterase
Inibidor não-seletivo (AchE e 
BuChE)
Ação rápida e reversível
Não apresenta seletividade 
pelo SNC
Hepatotoxicidade
N
NH2
Tacrina 
(Cognex®)
Donepezila
(Eranz®)
Inibidor seletivo da AchE 
Ação rápida e reversível
Apresenta seletividade pelo 
SNC
O
CH3
O
CH3
O
N
Inibidores da AcetilcolinesteraseInibidores da Acetilcolinesterase
Rivastigmina
(Exelon®)
Inibidor não-seletivo (AchE e 
BuChE)
Ação pseudo-irreversível
Apresenta seletividade pelo 
SNC
Galantamina (Reminyl®)
Inibidor seletivo da AchE 
Ação rápida e reversível
Potenciador alostérico 
nicotínico
Não apresenta seletividade 
pelo SNC
O N
N
CH3
CH3 O
CH3CH3 O
N
CH3
O
CH3
OH
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Benefício dos AnticolinestrásicosBenefício dos Anticolinestrásicos
Donepezila
Geldmacher et al. J Am Geriatr Soc 2003; 51: 937-944 
Francis (2005) CNS Spectr. 10(11 Suppl 18):6-9
ketamine
MemantinaMemantina
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� Mecanismo de Ação: antagonista não-competitivo do 
receptor NMDA (neuroprotetor??)
� Indicada para o tratamento da doença de Alzheimer de 
moderada a grave
� Pode ser associada a inibidores da acetilcolinesterase
� Geralmente adicionada à terapia quando o paciente 
começa a não responder satisfatoriamente à monoterapia 
com inibidores da acetilcolinesterase
�Reações Adversas: prisão de ventre, confusão, tonturas, 
dores de cabeça, tosse e hipertensão
MemantinaMemantina
NH2
CH3
H3C
NH2
CH3
H3C
Farmacocinética
Efeitos 
prolongados
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� Agonistas seletivos de receptores M1
- Xanomelina - Talsaclidina 
- Sabcomeline - MCD-386
- Milamelina
� Agonistas de receptores nicotínicos
- Nicotina - ABT418
- GTS-21 - Vareniclina
- SIB-1553A* - AZD1446
- EVP-6124 * - RO5313534
Novos Fármacos para o Tratamento da DANovos Fármacos para o Tratamento da DA
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� Inib. de secretase: LY450139, BMS-708163*
� Anticorpos e vacinas anti-Aβ: solanezumab*
� Anti-amilóides: homotaurina (3APS)*
� Anti-histamínico (?): dimebon 
� Neuroprotetores
� Vitamina E, Se, selegilina, resveratrol* 
� Esteróides: estrogênios, prednisona, EPIA*
� Anti-inflamatórios não-esteróides, DHA*
� Ginkgo biloba, antioxidantes, curcumina*
� NGF (com vetor viral): CERE-110*
Novos Fármacos para o Tratamento da DANovos Fármacos para o Tratamento da DA