ANTI HELMÃ NTICOS 1

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ANTI-HELMÍNTICOS – NATALIA BITU
Os helmintos podem ser classificados em três grupos distintos:
Nematódeos Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale (TGI) e Wuchereria bancrofti (filariose) 1º escolha: benzimidazóis; para filariose, utiliza-se dietilcarbamazina
Cestódeos Taenia solium/saginata (teníase e cisticercose [apenas a T. solium])
Trematódeos Schistosoma mansoni
Dentre os helmintos, os que mais comumente infectam o ser humano são os nematódeos, com notável participação do Ascaris lumbricoides. Desenvolveram-se, então medicamentos com foco no combate destes parasitas, e a principal classe é a dos benzimidazóis (Natália: por favor, não confundir com os nitroimidazóis utilizados no tratamento de protozoários “típicos”). Existem 3 representantes desta classe: albendazol (mais utilizado devido a posologia cômoda, menores efeitos adversos e baixo custo), mebenzadol e tiabendazol (utilizado topicamente para tratamento de larva migrans). Deve-se ressaltar que, mesmo que o albendazol apresente eficácia comprovada com apenas uma dose, muitas vezes é prescrito por 3 dias para que seja feita uma cobertura maior contra o parasita, tendo em vista que ele só age sobre as formas larvais e adulta do verme, e não contra o ovo. Em outros casos, faz-se a associação com secnizadol, que é um nitroimidazol, para que, além da ação contra os nematódeos, protistas como amebas e Giardia sejam mortos. 
A filariose foge a regra dos nematódeos, não respondendo ao tratamento por benzimidazóis. Neste caso, a droga de escolha é a dietilcarbamazina.
Em caso de prevenção, o paciente pode tomar apenas a dose única, contudo, é mais garantido se forem os três dias. E são feitos durante os três dias porque são fármacos muito bem tolerados, com poucos efeitos colaterais, geralmente náuseas.
Dos benzimidazóis, o mais utilizado é o Albendazol, depois o Mebendazol e o Tiabendazol, que é usado topicamente para tratamento da Larva migrans cutânea. Para o tratamento da filariose, é usada a dietilcarbamazina.
O Albendazol, o Mebendazol e o Tiabendazol têm o mesmo espectro e o mesmo mecanismo de ação, diferenciando-se somente na posologia e nos efeitos colaterais. Dos três, o mais tóxico é o Tiabendazol, sendo, por esse motivo, utilizado por via tópica.
No tratamento de infecções por Cestódeos, como a teníase, se usa o Praziquantel. Atualmente, o Abendazol está sendo mais utilizado que o Praziquantel por conta do custo e do fácil acesso do primeiro; portanto, ambos podem ser usados como primeira escolha (no livro, primeira escolha é o Praziquantel). A diferença do Albendazol no tratamento da neurocisticercose (o tratamento de escolha é o Albendazol e o Praziquantel) ou de qualquer outra cisticercose, é a duração, que é de 21 dias. No caso do Praziquantel, o tratamento dura 30 dias. Em alguns casos, associados a esses medicamentos, são administrados anticonvulsivantes. Além disso, podem ser administrados anti-inflamatórios, porque quando a larva se instala causa um processo inflamatório, que pode contribuir ainda mais para o agravamento da lesão. Também podem ser administrados medicamentos que tenham efeitos antialérgicos, porque quando a larva está sendo destruída, pode liberar toxinas. Preferencialmente, são administrados glicocorticoides, que são anti-inflamatórios que têm propriedades antialérgicas [albendazol ou praziquantel + anticonvulsivantes + glicocorticoides (prednisona)].
No tratamento de infecções por Trematódeos (esquistossomose) o medicamento utilizado é Praziquantel, como primeira escolha, e como segunda escolha, a Oxaminiquina.
A Ivermectina é o medicamento mais utilizado no tratamento de verminoses em animais, no entanto, também pode ser usado em humanos. Além de ser um anti-helmíntico muito bom contra nematódeos, com exceção da filariose, ela tem grande eficácia contra infestação por artrópodes, como piolhos, que é administrado, via oral.
A Niclosamida é uma droga muito usada em infecções por Nematódeos, como segunda escolha.
A Oxaminiquina, que é droga de segunda escolha na esquistossomose.
A Piperazina, que é utilizada em infecções por Nematódeos, como segunda ou terceira escolha (o Licor de Cacau Xavier antes era composto por Piperazina, e hoje é composto por Mebendazol).
O Praziquantel é primeira escolha para esquistossomose e pode ser usada na neurocisticercose.
O Palmoato de pirantel, assim como a Piperazina, pode ser usado contra Nematódeos, como droga alternativa.
BENZIMIDAZOIS
O foco dessa classe são os Nematódeos, mas o Albendazol, um dos representantes da classe tem ação contra Cestódeos (tênias).
* Albendazol (é mais utilizado que o Mebendazol pela sua comodidade posológica)
* Mebendazol
* Tiabendazol (é o mais tóxico)
O tiabendazol é o mais tóxico, por isso hoje ele é mais usado por via tópica. Os mais usados são albendazol (maior comodidade posológica) e mebendazol (menor comodidade posológica). 
Farmacocinética:
Mebendazol e albendazol são bem absorvidos pela administração oral (alimento gorduroso aumenta a biodisponibilidade). São metabolizados no fígado e excretados principalmente na urina. No parasita, o Albendazol se transforma em um metabólito ativo sulfóxido de albendazol, que é quem realiza o mecanismo de ação no parasita, tendo por esse motivo pouco efeito colateral.
Espectro de ação:
Serve para todos os tipos de nematódeos, com exceção das filárias, e também no tratamento dos cestódeos. Para Ascaridíase, Enterobíase e Ancilostomíase tem ação sobre larvas e vermes adultos, NÃO ovicidas. Por isso é necessário fazer a administração por três dias consecutivos para garantir que todos os vermes serão destruídos. 
Para Ascaris e Trichuris é ovicidas
Obs: tratamento de cisticercose é realizado em 21 dias.
Mecanismo de ação:
Os anti-helmínticos atuam basicamente causando a paralisia do verme, facilitando a expulsão, principalmente, pelas fezes. Em alguns casos é necessário associar o anti-helmíntico a um laxante para facilitar a expulsão através das fezes.
Para que o verme consiga absorver glicose, ele vai realizar a polimerização da tubulina com a finalidade de formação dos microtúbulos que vão permitir a absorção dos nutrientes. Os benzimidazólicos vão impedir a polimerização da beta-tubulina, ou seja, vai impedir a formação dos microtúbulos, causando a paralisia no verme por falta de nutrientes. Esses fármacos vão atuar sobre a tubulina do verme (específica) tendo mínimos efeitos sobre o nosso organismo. Além disso, os benzimidazólicos bloqueiam etapas importantes na formação de energia do parasita, promovem desacoplamento da fosforilação oxidativa, reduzindo a produção de energia e também bloqueiam/inibem a fumarato redutase mitocondrial (enzima envolvida na produção de energia). 
Obs: exemplos de laxantes usados em crianças: óleo mineral e óleo de rícino.
O albendazol é usado como comprimido de 400mg ou em suspensão (dose única também), se for fazer três dias tem que ser três comprimidos ou três em suspensão. É melhor fazer a administração à noite porque os principais efeitos colaterais são os distúrbios gastrointestinais, sendo menos sentidos porque as pessoas dormem e diminui o incômodo. No caso de neurocisticercose, o tratamento é de 21 a 30 dias (geralmente em 21) associado com glicocorticóide porque vai reduzir o processo inflamatório e alérgico e também vai aumentar a quantidade do metabólito ativo do albendazol (sulfóxido de albendazol), “potencializando” o efeito do albendazol.
Efeitos colaterais:
Distúrbios gastrintestinais: náuseas, vômitos, dor abdominal.
Tontura
Em casos muito raros pode dar sindrome de Stevens- Johnson (é uma reação adversa caracterizada, principalmente, por lesões na pele que pode acontecer com vários medicamentos)
Como os benzimidazólicos são metabolizados pelo fígado, eles podem, em algumas circunstâncias, levar a hepatotoxicidade, caracterizado pelo aumento das aminotransferases.
São embriotóxicos e teratogênicos, sendo contra-indicados na gestação.
Dietilcarbamazina:
Droga usada no tratamento para infestaçõespor microfilárias, elefantíase/filariose. Esse fármaco vai produzir, também, paralisia do verme. 
Obs importante: a dietilcarbamazina tem eficácia in vivo, mas não tem in vitro. Isso mostra que é necessário a ação do sistema imune para a eliminação dos parasitas. 
Então a dietilcarbamazina promove paralisia do verme possivelmente associada ao dano que o referido fármaco faz à membrana do parasita. O seu mecanismo de ação ainda não está totalmente compreendido. 
Farmacocinética: bem absorvido via oral, metabolizado no fígado, a meia vida é de 2h em urina ácida e de 10h em urina alcalina. Essa diferença ocorre porque a dietilcarbamazina é uma base e portanto, no meio ácido, se dissocia e é excretada mais rapidamente, enquanto em meio básico ela não se dissocia tanto e portanto, não é tão excretada. Geralmente pode ser associada com um anti-histamínico para reduzir as reações alérgicas, porque quando o parasita está sendo atingido, ele pode liberar algumas proteínas que causam reações alérgicas no hospedeiro. Por isso que quando eu falei de cisticercose, eu disse que era necessário o uso concomitante de um glicocorticóide. Só que aqui eu não uso um glicocorticóide, mas sim, um anti-histamínico (loratadina, fexofenadina). Eu não uso glicocorticoide porque esta classe é imunossupressora, e eu falei que o sistema imune é necessário à destruição do parasita. Então é melhor eu associar a dietilcarbamazina com um anti-histamínico de segunda geração. 
OBS: Estudos mostram que a eficácia da dietilcarbamazina é aumentada quando associada com o albendazol e a doxiciclina. Isso acontece porque as filárias têm uma simbiose com as bactérias. Logo, ao usar a doxiciclina, que é uma tetraciclina de ação longa, eu destruo essas bactérias, a simbiose é quebrada e as filárias são prejudicadas. Não se sabe o mecanismo em que o albendazol aumenta a eficácia da dietilcarbamazina.
Efeitos colaterais: prurido, erupção cutânea e reações alérgicas. Além disso, meningoencefalite (raro) e também efeitos gastrointestinais. 
Ivermectina:
	É muito utilizada para infecções por nematódeos e infestações por artrópodes (principalmente piolho).
	Farmacocinética: é bem absorvida, tem alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas (podendo causar interações medicamentosas com AINES, por exemplo)
	Mecanismo de ação: também vai produzir paralisia do verme. A ivermectina vai ativar e potencializar a transmissão GABAérgica do verme, induzindo o influxo de cloreto, hiperpolarizando e inibindo as células, o que resulta na paralisia do verme. A ivermectina está para o parasita assim como os benzodiazepínicos (diazepam) estão para o ser humano, porque agem de forma semelhante em seus alvos. A seletividade da ivermectina não é total, e aí ela pode acabar afetando a neurotransmissão no paciente e causar sonolência, incoordenação motora, por isso que não é tão utilizada. Estudos também mostram que a ivermectina pode agir bloqueando os receptores de glutamato (excitatório), mas esse não é seu principal mecanismo de ação.
	Usos terapêuticos: filariose, principalmente
	Toxicidade: letargia e ataxia, que são os efeitos do sistema nervoso relacionados à potencialização do GABA, indicando que a seletividade da ivermectina não é total, podendo interferir também na neurotransmissão em nosso organismo. Pode causar também prurido, erupção cutânea e reações alérgicas (e aí pode se usar com anti-histamínicos ou glicocorticóides também, porque a destruição do parasita não depende do sistema imune nesse caso). A alcalinização da urina aumenta os efeitos tóxicos, porque a ivermectina também é uma base, e aí sua meia-vida é aumentada na urina alcalina. 
Sendo que a Niclosamida eu não vou cobrar de vocês porque inclusive ela não é mais usada. Ela era um anti-helmíntico muito usado nas infestações causadas por nematódeos e cestódeos, mas infelizmente hoje ela não é mais usada porque já temos fármacos mais eficazes, como os benzimidazóis e o praziquantel. Não precisa estudar, porque se não é mais utilizada não tem nenhuma utilidade pra vocês. Oxaminiquina é o fármaco de segunda escolha no tratamento de esquistossomose, já vimos que a primeira escolha é o praziquantel. Ela forma um carbocátion reativo no parasita, uma espécie reativa que vai funcionar como agente alquilante que vai se ligar nas proteínas e no DNA das células, provocando dano nessas estruturas, nessas células do parasita, provocando paralisia do verme. Ela é utilizada única e exclusivamente como droga de segunda escolha da esquistossomose. Os efeitos colaterais são: distúrbios gastrointestinais (náuseas, vômitos e diarréias), cefaléia e sonolência, e também pode causar coloração avermelhada na urina. Vocês sabem que alguns medicamentos ao serem excretados na urina alteram a coloração dela, e um desses medicamentos é a oxaminiquina. Se eu perguntar na prova qual medicamento anti-helmíntico que promove a mudança na cor da urina, vocês sabem que é a oxaminiquina. A oxaminiquina é o único anti-helmíntico que promove mudanças na cor da urina. Piperazina: segunda linha principalmente no tratamento de nematódeos, principalmente de áscaris lumbricóides (ascaridíase) e enteróbios vermicularis. A primeira linha para Nematódeos são os Benzimidazóis, Albendazol. Na segunda escolha a gente tem Ivermectina que pode se tornar primeira escolha no caso de infestações por Nematódeos, mas que também tenha infestação por artrópodes ao mesmo tempo, porque aí você mata dois coelhos com uma paulada só; segunda escolha também para Nematódeos: Piperazina, e Palmoato de Pirantel. A Piperazina também vai promover paralisia do verme, assim como Ivermectina e Benzimidazol. Lembra que eu falei que a Ivermectina promove a ativação de GABA? A Piperazina também promove a ativação de gaba, e ao fazer isso promove o influxo de cloreto, hiperpolarização e consequentemente paralisia do verme. Além de ativar receptores GABAérgicos (agonista de GABA), a Piperazina atua também como um bloqueador neuro-muscular NÃO despolarizante, ou seja antagonista nicotínico, vai bloquear a despolarização na junção neuro-muscular do verme, esse é o mecanismo para a paralisia do verme. No entanto, apesar de atuar no verme, pode também causar efeitos no nosso organismo, caracterizados como: sonolência, ataxia, letargia, da mesma forma que a Ivermectina. Pode causar também reações de urticária e é contra-indicado na gravidez. Vocês podem ver que quase todos os anti-helmínticos são contra-indicados na gravidez porque podem causar efeitos tóxicos para o feto, só vai ter um que pode ser usado, que eu vou falar por último. Praziquantel, esse sim é importante porque é primeira escolha para esquistossomose e também pra teníase, pra cisticercose no caso também pode ser utilizado. O Praziquantel também vai promover paralisia do verme, induz a abertura dos canais de cálcio na membrana do verme, entra cálcio, o verme contrai, só que o canal de cálcio fica permanentemente aberto e acontece a paralisia muscular, parecido com o bloqueador neuro-muscular despolarizante que tinha fasciculações pra depois ter paralisia. É como se fosse uma dessensibilização. E também o Praziquantel promove dano na membrana do verme, dano tegumentar, e também libera espécies reativas de oxigênio que vai contribuir para a morte do verme. Mas, o principal mecanismo de ação é a paralisia decorrente da abertura dos canais de cálcio. Então, o Praziquantel é usado no tratamento de primeira linha da esquistossomose, e também nas infestações por cestódeos, como eu falei pode ser usado na teníase e na cisticercose, no entanto, hoje mais usado que o Praziquantel devido ao custo é o Albendazol. Os efeitos colaterais são: distúrbios gastro-intestinais. Na neurocisticercose se for usado o Praziquantel tem que se usar anti-convulsivante e glicocorticóide, porque estudos mostram que o uso de Praziquantel em pacientes com neurocisticercose pode gerar convulsão, então é necessário usar anti-convulsivante, e o glicocorticóide para reduzir o processo inflamatório e o processo alérgico. Temtambém potencial abortivo, por isso que também é contra-indicado na gravidez, assim como os demais medicamentos que eu falei até agora. O Palmoato de Pirantel que é o último, é uma alternativa nas infestações por Nematódeos, também vai promover paralisia do verme e o detalhe aqui é que ele pode ser usado na gravidez, de todos que eu falei ele é o único que pode ser usado. E ele é usado pra quê? Pra infestações por Nematódeos. Então, se eu tenho uma grávida que tem infestação por nematódeo, pode usar benzimidazol? Não. Pode usar Ivermectina? Não. Então, tem que usar Pirantel. Os efeitos colaterais (não tem no slide) anotem aí, também são efeitos grastro-intestinais e reações alérgicas. Pergunta de aluno: ele é mais potente que o Albendazol? Não. Não é que ele seja mais potente, é porque tem essa vantagem de poder ser usado nesses casos, você só vai tratar uma grávida, só há necessidade de tratamento se for um caso complicado na gravidez.