Metabolismo de Fármacos e sua Importância

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Profa Profa. Dra. . Dra.  Veni Veni Maria Mar ia 
guiluve@usp.br  guiluve@usp.br  
Mar ia Mar ia Andres Andres Felli Felli 
guiluve@usp.br  guiluve@usp.br
FORMAS LATENTES DE FÁRMACOS FORMAS LATENTES DE FÁRMACOS 
HARPER, 1959 
Transformação química de um fármaco em forma 
inativa de transpor te, a qual pode ser conver tida, 
química ou enzimaticamente, ao fármaco de or igem, 
dentro do organismo onde exercerá seu efeito 
terapêutico. 
BUNDGAARD, 1991 
Necessidade de biotransformação para liberação do 
fármaco ativo. 
FORMAS LATENTES DE FÁRMACOS FORMAS LATENTES DE FÁRMACOS 
Transformação química de um fármaco em forma 
inativa de transpor te, a qual pode ser conver tida, 
química ou enzimaticamente, ao fármaco de or igem, 
dentro do organismo onde exercerá seu efeito 
Necessidade de biotransformação para liberação do
WERMUTH, 1996 
Bioprecursores são formas latentes biotransformadas por  
via quase que exclusivamente enzimática, não hidrolítica, 
ou, mais especificamente, por sistemas de oxi 
celular. 
Objetivos: 
1 ­ Diminuir toxicidade ou efeitos colaterais 
2 ­ Melhorar biodisponibilidade oral 
BIOPRECURSORES BIOPRECURSORES 
Bioprecursores são formas latentes biotransformadas por  
via quase que exclusivamente enzimática, não hidrolítica, 
ou, mais especificamente, por sistemas de oxi­redução 
Diminuir toxicidade ou efeitos colaterais 
Melhorar biodisponibilidade oral 
BIOPRECURSORES BIOPRECURSORES
Fármacos são atacados no corpo por enzimas metabólicas, 
principalmente no fígado, degradando ou modificando a 
estrutura que depois é excretada. 
FÁRMACO  ¾¾¾® METABÓLITO   MAIS   POLAR 
in vivo                                                            excreção 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS 
Fármacos são atacados no corpo por enzimas metabólicas, 
principalmente no fígado, degradando ou modificando a 
estrutura que depois é excretada. 
METABÓLITO   MAIS   POLAR  ¾¾¾¾® 
in vivo                                                            excreção 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
METABOLISMO DOS FÁRMACOS 
CLASSIFICAÇÃO DE WILLIAMS, 1959 
FASE  I  ­ oxidação (P450) 
•  ­ redução 
•  ­ hidrólise 
Local:  fígado, parede intestinal, plasma e pulmões 
•  Objetivo: ­  Adicionar grupo mais polar 
•  específicas do  fígado (citocromo P450) 
­ Revelar grupo funcional polar mascarado 
FASE  II  ­ conjugação, acilação, metilação, sulfatação 
METABOLISMO DOS FÁRMACOS 
CLASSIFICAÇÃO DE WILLIAMS, 1959 
:  fígado, parede intestinal, plasma e pulmões 
Adicionar grupo mais polar – enzimas não 
específicas do  fígado (citocromo P450) 
Revelar grupo funcional polar mascarado 
conjugação, acilação, metilação, sulfatação
Pode acarretar profundas alterações na resposta biológica, uma 
vez que modificações moleculares, ainda que singelas podem 
causar: 
­ Alteração significativa do farmacóforo, dificultando sua 
interação com o biorreceptor original 
­ Favorecer novas interações com outras biomacromoléculas, 
correspondendo a novos e distintos efeitos biológicos (algumas 
vezes responsáveis pelos efeitos deletérios de um fármaco}). 
IMPORTÂNCIA DA METABOLIZAÇÃO DE IMPORTÂNCIA DA METABOLIZAÇÃO DE 
FÁRMACOS FÁRMACOS 
Pode acarretar profundas alterações na resposta biológica, uma 
vez que modificações moleculares, ainda que singelas podem 
Alteração significativa do farmacóforo, dificultando sua 
interação com o biorreceptor original 
Favorecer novas interações com outras biomacromoléculas, 
correspondendo a novos e distintos efeitos biológicos (algumas 
vezes responsáveis pelos efeitos deletérios de um fármaco}). 
IMPORTÂNCIA DA METABOLIZAÇÃO DE IMPORTÂNCIA DA METABOLIZAÇÃO DE
R  CH 3  R  CH 2 OH 
1 ­ Grupos alquila 
A­ REAÇÕES DE OXIDAÇÃO CATALISADAS  PELA 
CITOCROMO P450 
R  R 
2 ­ Alquenos 
R 
R 
R 
R 
R 
R 
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO CATALISADAS  PELA 
OH 
O  R 
R
A­ REAÇÕES DE OXIDAÇÃO CATALISADAS  PELA 
CITOCROMO P450   (cont) 
R  R 
3­ Anéis aromáticos 
4 ­ Dealquilação 
N 
R 
R 
Me 
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO CATALISADAS  PELA 
OH 
N 
R 
R 
H
B ­ REAÇÕES DE REDUÇÃO CATALISADAS  PELA 
CITOCROMO P450 
R  NO 2  RNH 2 
R  N  N  R  R 
C 
R  R 
O 
R 
REAÇÕES DE REDUÇÃO CATALISADAS  PELA 
2 
R  NH 2  +  H 2 N  R 
C 
OH 
H 
R
C – REAÇÕES DE HIDRÓLISE DE ÉSTERES E AMIDAS 
C 
R  OR 
O 
C 
R 
O 
OH 
C 
R  NR 2 
O 
C 
O 
R 
REAÇÕES DE HIDRÓLISE DE ÉSTERES E AMIDAS 
H  + 
HO  R 
C 
O 
OH 
+  HNR 2
D ­ METILAÇÃO 
(Fase II)  ­ decréscimo na polar idade 
R 2 NH 
Enzima 
S ­ Adenosilmetionina 
R 2 
E ­ ACETILAÇÃO 
(Fase II) – decréscimo na polar idade 
RNH2  R 
Enzima 
AcetilSCoA 
decréscimo na polar idade 
2 NMe 
decréscimo na polar idade 
NHAc
•Hemoproteínas (contendo heme e fer ro)  que são cruciais 
para as reações metabólicas oxidativas que ocorrem no 
fígado. 
•Existem pelo menos  20 diferentes enzimas P450, as quais 
se dividem  em 3 famílias pr incipais 
•  CYP 1 
CYP 2 
CYP 3 
•Em cada família há vár ia subfamílias. 
Ex: CYP 3 A 4 ­  enzima 4 na subfamília A da famíla 
pr incipal 3 
ENZIMAS CITOCROMO  P450 
(contendo heme e fer ro)  que são cruciais 
para as reações metabólicas oxidativas que ocorrem no 
Existem pelo menos  20 diferentes enzimas P450, as quais 
se dividem  em 3 famílias pr incipais 
Em cada família há vár ia subfamílias. 
enzima 4 na subfamília A da famíla 
ENZIMAS CITOCROMO  P450
N 
N 
N 
N 
O 
O 
H3C 
CH3 
CH3 
cafeína 
N 
H3C 
O 
CYP3A 
CYP1A2 
BIOTRANSFORMAÇÃO OXIDATIVA DA CAFEÍNA BIOTRANSFORMAÇÃO OXIDATIVA DA CAFEÍNA 
Mediada por diferentes isoformas da CYP450 
N 
N 
N 
N 
O 
H3C 
O 
H 
CH3 
paraxantina 
N 
N 
N 
O  CH3 
OH 
CH3 
ácido trimetilúrico 
BIOTRANSFORMAÇÃO OXIDATIVA DA CAFEÍNA BIOTRANSFORMAÇÃO OXIDATIVA DA CAFEÍNA 
Mediada por diferentes isoformas da CYP450
POLIMORFISMO GENÉTICO POLIMORFISMO GENÉTICO 
O polimorfismo genético neste sistema enzimático 
justifica a existência de indivíduos com baixa taxa de 
metabolização de certos fármacos, enquanto outros 
apresentam um comportamento normal. Esta diferença 
pode acarretar uma variação individual nas reações 
tóxicas a determinado fármaco. 
POLIMORFISMO GENÉTICO POLIMORFISMO GENÉTICO 
O polimorfismo genético neste sistema enzimático 
justifica a existência de indivíduos com baixa taxa de 
metabolização de certos fármacos, enquanto outros 
apresentam um comportamento normal. Esta diferença 
pode acarretar uma variação individual nas reações 
tóxicas a determinado fármaco.
RCH2  OH 
R  CH 
O 
R(CH2)2COOH 
RCH2NH2 
R  C  R'  
O 
RCH=CHR'  
BIOTRANSFORMAÇÕES NÃO MICROSSOMAIS BIOTRANSFORMAÇÕES NÃO MICROSSOMAIS 
Fármaco  Metabólito 
R  CH 
O 
R  C  OH 
O 
RCOOH 
RCOOH 
R  C  R'  
OH 
RCH2CH2R'  
BIOTRANSFORMAÇÕES NÃO MICROSSOMAIS BIOTRANSFORMAÇÕES NÃO MICROSSOMAIS 
Metabólito
HIDROXILAÇÃO DE   SISTEMAS AROMÁTICOS: HIDROXILAÇÃO DE   SISTEMAS AROMÁTICOS: 
ÓXIDOS DE ARENO ÓXIDOS DE ARENO 
N N 
O 
O  O 
H 
H 3 C 
H 
Fe.Cit P 
O 
450 
fenobarbital 
H 
H 3 C 
H 
O O 
O 
N  N 
N N 
O 
O 
H 3 C 
H N N 
O 
O  O 
H 
H 3 C 
H 
OH 
HIDROXILAÇÃO DE   SISTEMAS AROMÁTICOS: HIDROXILAÇÃO DE   SISTEMAS AROMÁTICOS: 
ÓXIDOS DE ARENO ÓXIDOS DE ARENO 
N N 
O 
O  O 
H 
H 3 C 
H 
O 
O 
Fe.CitP450 
N N 
O 
O  O 
H 
H 3 C 
H 
H 
H + 
O 
­ 
O 
H 
H 
H 
O
REGIOSELETIVIDADE DE METABOLISMO REGIOSELETIVIDADE DE METABOLISMODE FÁRMACOS AROMÁTICOS DE FÁRMACOS AROMÁTICOS 
diclofenaco 
Cl Cl 
COOH 
NH 
CYP450  oxida o anel aromático mais reativo 
oxidação 
Posição estéricamente 
impedida 
REGIOSELETIVIDADE DE METABOLISMO REGIOSELETIVIDADE DE METABOLISMO 
DE FÁRMACOS AROMÁTICOS DE FÁRMACOS AROMÁTICOS 
CYP450  oxida o anel aromático mais reativo 
Posição estéricamente 
impedida
LABILIDADE DA POSIÇÃO BENZÍLICA LABILIDADE DA POSIÇÃO BENZÍLICA 
N 
N 
F3C 
CH 
S 
H2N  O 
O  celecoxibe 
A posição benzílica correspondente ao grupo metila  é mais 
reativa e permite a formação de álcool e, posteriormente, 
ácido carboxílixo 
LABILIDADE DA POSIÇÃO BENZÍLICA LABILIDADE DA POSIÇÃO BENZÍLICA 
H3 
celecoxibe 
A posição benzílica correspondente ao grupo metila  é mais 
reativa e permite a formação de álcool e, posteriormente,
METABOLISMO DO PARACETAMOL METABOLISMO DO PARACETAMOL 
N 
OH 
CH3 
O 
H 
H 
CH3 
O 
N 
H 
CH 
O 
N 
O 
CH 3 
O 
N 
OH 
HO 
H 
CH3 
O 
N 
O 
H 
O . 
. 
Iminoquinona  (adutos 
ir reversíveis no fígado 
Estudo do 
metabolismo pode 
permitir determinar, 
em nível molecular, 
os metalólitos 
benéficos e os 
tóxicos 
METABOLISMO DO PARACETAMOL METABOLISMO DO PARACETAMOL 
H3  H 
CH 3 
O 
N 
OH 
SG 
CH3 
O 
N 
OH 
OH 
N 
OH 
H  CH3 
O 
H3C  CH3 
Análogo 
mais seguro Iminoquinona  (adutos 
ir reversíveis no fígado)
catecol
N 
O 
H  CH3 
O 
H3C 
N 
O 
H 
H3C 
fenacetina  para fenet 
R 
IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO PARA A IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO PARA A 
TOXICIDADE DOS FÁRMACOS TOXICIDADE DOS FÁRMACOS 
Graves nefrofatias 
Não se formam espécies reativas transientes em 
mas favorece um novo caminho metabólico, o qual 
envolve a biotransformação de substâcias nefrotóxicas 
N 
O 
H 
tidina 
R = OH 
paracetamol 
IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO PARA A IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO PARA A 
TOXICIDADE DOS FÁRMACOS TOXICIDADE DOS FÁRMACOS 
Necrose grave e 
aguda do tecido 
hepático 
Não se formam espécies reativas transientes em para, 
mas favorece um novo caminho metabólico, o qual 
envolve a biotransformação de substâcias nefrotóxicas
N  N 
O 
O  O 
H 
CH3 
H 
METABOLISMO DO FENOBARBITAL METABOLISMO DO FENOBARBITAL 
Fenilbutirolactona é o principal metabólito em pacientes 
intoxicados pelo uso continuado e responsável pelas 
propriedades indutoras enzimáticas hepáticas que o 
fenobarbital possui. 
O  O 
COO  glicuronídeo 
O  glicuronídeo 
METABOLISMO DO FENOBARBITAL METABOLISMO DO FENOBARBITAL 
Fenilbutirolactona é o principal metabólito em pacientes 
intoxicados pelo uso continuado e responsável pelas 
propriedades indutoras enzimáticas hepáticas que o
FÁRMACOS COM PROPRIEDADES INIBIDORAS FÁRMACOS COM PROPRIEDADES INIBIDORAS 
DA CYP450 DA CYP450 
N 
N 
H 
CH 3 
S 
NH 
N
N 
H 
CH 3 
NC 
cimetidina 
S 
N 
O 
O 
N 
H3C  CH3 
OCH 
O 
ditiazem 
N, S 
Complexos com 
Fe­heme do 
CYP450 evitando 
oxidação 
FÁRMACOS COM PROPRIEDADES INIBIDORAS FÁRMACOS COM PROPRIEDADES INIBIDORAS 
N  N 
N 
N 
F 
F 
OH 
N 
N 
fluconazol 
H3 
CH3 
N 
H3CO 
N HO 
H 
quinidina 
ditiazem
METABOLISMO E PLANEJAMENTO METABOLISMO E PLANEJAMENTO 
DE   FÁRMACOS DE   FÁRMACOS 
A chave para o sucesso no desenvolvimento de um 
novo fármaco consiste em minimizar os fatores 
imprevisíveis  desta molécula, antecipar eventuais 
limitações farmacocinéticas e de toxicidade  e 
aumentar a previsibilidade de seu futuro emprego 
terapêutico. 
METABOLISMO E PLANEJAMENTO METABOLISMO E PLANEJAMENTO 
DE   FÁRMACOS DE   FÁRMACOS 
A chave para o sucesso no desenvolvimento de um 
novo fármaco consiste em minimizar os fatores 
imprevisíveis  desta molécula, antecipar eventuais 
limitações farmacocinéticas e de toxicidade  e 
aumentar a previsibilidade de seu futuro emprego
NH O2N 
H 3 C 
CH2 
NH2 
+ 
CH 
CH3 
CH3 
O 
HOC 
in vivo 
N 
HO 
O 2 N 
N 
O2N 
O 
E 
O 2 
O 
+ 
CH2 
H 
H 
enzima do 
esquistossomo 
N 
CH2 
O 2 N 
N 
H 
H 
+ 
N 
DNA 
N 
O2N 
H 
H 
ATIVAÇÃO DA OXAMNIQUINA ATIVAÇÃO DA OXAMNIQUINA 
NH 2 
+ 
CH 
CH 3 
CH 3 
NH O 2 N 
CH2 
CH 2 
N 
N 
N 
N 
O 2 N 
H 
H 
H 
H 
ATIVAÇÃO DA OXAMNIQUINA ATIVAÇÃO DA OXAMNIQUINA
HO 
OH 
CH 3 
CH 3 
CH 3 
C  N 
METABÓLITO MENOS TÓXICO METABÓLITO MENOS TÓXICO 
terfenadina 
cardiotoxicidade                          ativa e segura 
séria 
Quando metabolismo é impedido efeito adverso é manifestado 
in vivo 
HO 
OH 
CH 3 
COOH 
CH3 
C  N 
METABÓLITO MENOS TÓXICO METABÓLITO MENOS TÓXICO 
fexofenadina 
cardiotoxicidade                          ativa e segura 
Quando metabolismo é impedido efeito adverso é manifestado
METABOLIZAÇÃO E INTERAÇÕES METABOLIZAÇÃO E INTERAÇÕES 
ENTRE FÁRMACOS ENTRE FÁRMACOS 
HN 
HN 
O 
O 
O 
CH2CH3 
Fenobarbital 
anticonvulsivante 
Fenobarbital estimula enzimas P450 e acelera o 
metabolismo da warfarina, tornando 
eficaz. 
METABOLIZAÇÃO E INTERAÇÕES METABOLIZAÇÃO E INTERAÇÕES 
ENTRE FÁRMACOS ENTRE FÁRMACOS 
O  O 
CH3 
O 
Warfarina 
anticoagulante 
Fenobarbital estimula enzimas P450 e acelera o 
metabolismo da warfarina, tornando­a menos
HN 
N 
CH 3  S 
NH  NHCH 3 
NC  N 
METABOLIZAÇÃO E INTERAÇÕES METABOLIZAÇÃO E INTERAÇÕES 
ENTRE FÁRMACOS ENTRE FÁRMACOS 
cimetidina 
Cimetidina inibe enzimas P450  diminuindo o 
metabolismo da warfarina, podendo causar sérios 
problemas se os níveis do fármaco ficarem fora da 
faixa terapêutica. 
METABOLIZAÇÃO E INTERAÇÕES METABOLIZAÇÃO E INTERAÇÕES 
ENTRE FÁRMACOS ENTRE FÁRMACOS 
O  O 
CH3 
O 
warfarina 
Cimetidina inibe enzimas P450  diminuindo o 
metabolismo da warfarina, podendo causar sérios 
problemas se os níveis do fármaco ficarem fora da
Devido ao problema causado pela ativação ou inibição 
da P450, novos fármacos devem ser usualmente 
testados quanto a atividade P450. 
Em muitos projetos, um dos requer imentos para 
desenvolver novos fármacos é que não deverá ter tal 
atividade. 
METABOLIZAÇÃO E INTERAÇÕES METABOLIZAÇÃO E INTERAÇÕES 
ENTRE FÁRMACOS ENTRE FÁRMACOS 
Devido ao problema causado pela ativação ou inibição 
da P450, novos fármacos devem ser usualmente 
testados quanto a atividade P450. 
Em muitos projetos, um dos requer imentos para 
desenvolver novos fármacos é que não deverá ter tal 
METABOLIZAÇÃO E INTERAÇÕES METABOLIZAÇÃO E INTERAÇÕES 
ENTRE FÁRMACOS ENTRE FÁRMACOS
DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS MAIS DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS MAIS 
RESISTENTES AO METABOLISMO RESISTENTES AO METABOLISMO 
1 ­ Grupos que protegem ester icamente 
Ésteres e amidas  são protegidos  com 
2 ­ Bioisóstero 
Estabiliza o grupo lábil 
H3C  OR 
O 
H2N 
O 
DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS MAIS DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS MAIS 
RESISTENTES AO METABOLISMO RESISTENTES AO METABOLISMO 
Grupos que protegem ester icamente 
Ésteres e amidas  são protegidos  com  tert­butila. 
OR 
O
3 ­ Modificações estereoeletrônicas 
Impedimento estérico e estabilização eletrônica podem ser 
usados juntos para estabilizar grupos lábeis. 
DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS MAIS DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS MAIS 
RESISTENTES AO METABOLISMO ( RESISTENTES AO METABOLISMO ( 
H2N  C 
O 
O  CH2CH2NEt2 
procaina 
Modificações estereoeletrônicas 
Impedimento estérico e estabilização eletrônica podem ser 
usados juntos para estabilizar grupos lábeis. 
DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS MAIS DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS MAIS 
RESISTENTES AO METABOLISMO( RESISTENTES AO METABOLISMO (cont cont) ) 
NH 
CH3 
CH3 
C  CH2NEt2 
O 
lidocaína
DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS MAIS DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS MAIS 
RESISTENTES AO METABOLISMO ( RESISTENTES AO METABOLISMO ( 
O 
H 
C 
H3C 
O 
H  H 
O CH3 
CH3 
C 
CH3 
O 
Oxidação metabólica 
Grupo 6­OH polar 
ACETATO DE MEGESTRAL 
4 – Bloqueio metabólico 
DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS MAIS DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS MAIS 
RESISTENTES AO METABOLISMO ( RESISTENTES AO METABOLISMO (cont cont) ) 
O 
H 
C 
H3C 
O 
H  H 
O 
CH3 
CH3 
CH3 
C 
CH3 
O 
Metabolismo bloqueado 
ACETATO DE MEGESTRAL
DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS MAIS DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS MAIS 
RESISTENTES AO METABOLISMO ( RESISTENTES AO METABOLISMO ( 
5 – Remoção de grupos suscetíveis a enzimas metabólicas 
Cl  S  NH 
O 
O 
C  NH 
O 
C 
H3C  S  NH 
O 
O 
C  NH 
O 
tolbutamida 
clorpropamida ( ação prolongada) 
DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS MAIS DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS MAIS 
RESISTENTES AO METABOLISMO ( RESISTENTES AO METABOLISMO (cont cont) ) 
Remoção de grupos suscetíveis a enzimas metabólicas 
CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 
CH2CH2CH2CH3 
clorpropamida ( ação prolongada)
H 5 C 6  NH 
O 
O 
C6H5  O 
O 
O 
O  OH 
O 
O 
OH 
O 
CH3 O N 
+ ACO. ­ 
O 
O 
H 5 C 6 
Antitumoral  no câncer ovar iano 
­ baixa hidrossolubilidade 
­ via parenteral (óleo de 
r ícino/etanol) 
hipersensibilidade 
BIOPRECURSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE BIOPRECURSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE 
Acetato de 2­ 
metilpir idinio taxol 
­ mais solúvel em água 
­ estável à temperatura 
ambiente 
BIOPRECURSOR 
O 
CH 3 O 
H 5 C 6  NH 
O 
O 
C 6 H 5  O 
O 
O 
O  OH 
O 
O 
OH 
H 
in vivo  O 
O 
H 5 C 6 
taxol 
Antitumoral  no câncer ovar iano 
baixa hidrossolubilidade 
via parenteral (óleo de 
r ícino/etanol) ­ reações de 
hipersensibilidade 
BIOPRECURSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE BIOPRECURSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE
BIOPRECURSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE BIOPRECURSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE 
CH 2 O 
CHO 
CH 2 O  COCH 3 
COCH 3 
COCH3  in vivo 
Triacetina 
fungicida tópico 
não ir r itante 
BIOPRECURSOR 
BIOPRECURSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE BIOPRECURSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE 
CH2O 
CHO 
CH2O 
H
H 
H 
+  3CH3COOH 
Ácido acético 
liberado na pele
BIOPRECUSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE BIOPRECUSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE 
N 
CH 3 O  O 
CH3 
O 
Cl 
oxidaç 
metab 
Análogo aldeído 
menos ir r itante 
biotransformado no plasma 
BIOPRECURSOR 
BIOPRECUSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE BIOPRECUSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE 
ação 
abólica 
CH 3 O 
O 
Cl 
CH 3 
O 
OH 
Indometacina 
­ antiinflamatór io 
­ ir r itação gástr ica 
­ propr iedades 
ácidas
lovastatina 
O 
O 
HO 
Cl 
NH  NH 
NH  N 
progu 
lovastatina 
O 
O 
HO 
Cl 
NH  NH 
NH  N 
progu 
lovastatina 
O 
O 
HO 
Cl 
NH  NH 
NH  N 
progu 
lovastatina 
O 
O 
HO 
Cl 
NH  NH 
NH  N 
progu 
lovastatina 
O 
O 
HO 
Cl 
NH  NH 
NH  N 
progu 
lovastatina 
O 
O 
HO 
Cl 
NH  NH 
NH  N 
progu 
BIOPRECURSORES BIOPRECURSORES 
composto ativo 
H 
COOH 
O 
O 
O 
HO 
O 
O 
NH 2 
Cl 
N  N 
N NH 2 
NH 
NH 
uanil  cicloguanil 
composto ativo 
H 
COOH 
O 
O 
O 
HO 
O 
O 
NH 2 
Cl 
N  N 
N NH 2 
NH 
NH 
uanil  cicloguanil 
composto ativo 
H 
COOH 
O 
O 
O 
HO 
O 
O 
NH 2 
Cl 
N  N 
N NH 2 
NH 
NH 
uanil  cicloguanil 
composto ativo 
H 
COOH 
O 
O 
O 
HO 
O 
O 
NH 2 
Cl 
N  N 
N NH 2 
NH 
NH 
uanil  cicloguanil 
composto ativo 
H 
COOH 
O 
O 
O 
HO 
O 
O 
NH 2 
Cl 
N  N 
N NH 2 
NH 
NH 
uanil  cicloguanil 
composto ativo 
H 
COOH 
O 
O 
O 
HO 
O 
O 
NH 2 
Cl 
N  N 
N NH 2 
NH 
NH 
uanil  cicloguanil
D I F E R E N Ç A S   E N T R E 
B I O P R E C U R S O R E S 
E   P R Ó ­F Á R M A C O S 
C a r a c t e r ís t ic a s  P r ó ­ fá r m a c o s 
c lá s s ic o s 
Constituição  transportador + 
fármaco 
Lipofilicidade  fortemente 
modificada 
Bioativação  hidrolítica 
Catálise  química ou 
enzimática 
D I F E R E N Ç A S   E N T R E 
B I O P R E C U R S O R E S 
F Á R M A C O S 
fá r m a c o s  B io p r e c u r s o r e s 
c lá s s ic o s 
transportador +  sem 
fármaco  transportador 
fortemente  pouco 
modificada  modificada 
hidrolítica  oxidativa ou 
redutiva 
química ou  somente 
enzimática  enzimática
N 
N H 
N 
S 
O 
O 
O 
H 
+ 
N 
O 
N 
O 
N 
S  S ­E 
+ 
H 
o m ep r a z o l 
H 
BIOATIVAÇÃO ESPECÍFICA BIOATIVAÇÃO ESPECÍFICA 
N 
O 
N 
O 
N 
S 
+ 
E N Z IM A 
H S ­E N Z IM A 
s u l f e n am i d a 
H S ­E N Z IM A  ­ H + ,  K + ­ A T P a s e 
BIOATIVAÇÃO ESPECÍFICA BIOATIVAÇÃO ESPECÍFICA