Antibióticos Aminoglicosídeos e Tetraciclinas

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TERAPÊUTICA 31/10/17
ANTIBIOTICOS CONTINUAÇÃO
Aminoglicosídeos (AMG)
Ocorrência de nefropatia provoca níveis altos de aminoglicosídeos na circulação;
Efeitos tóxicos mais comuns desses antibióticos são a nefrotoxicidade e ototoxicidade; com tratamentos a longo prazo, ou com doses muito elevadas, ultrapassando doses de 50mg/kg que é o máximo permitido pela terapêutica. Grupo de subst. Mais nefrotóxica que existe, capazes de mandar pacientes para transplantes (humanos). Deformidade de túbulos contorcidos proximais e distais provocando desequilíbrios completamente loucos da filtração e secreção tubular.
Estreptomicina, Canamicina e neomicina (tão tóxicos que apenas podem ser aplicados pela via tópica), amicacina, gentamicina (menos toxica de todas)...
Mecanismo de ação:
Fármacos bacteriostáticos por preferência. 
Subunidade 30S ou 50S, podendo fixar-se ao RNAm, também alteram a parede celular (inibem constituição da parede celular)
Pequena [] são bacteriostáticos e altas [] são bactericidas
Raramente encontraremos antibióticos bacteriostáticos e bactericidas ao mesmo tempo, esse é um dos únicos
Amplo espectro: G+ e G-, Klebsiella, E.coli, Serratia, Proteus, Leptospira, Pseudomonas. (espectro muito grande sobre Leptospira.) 
Os AMG não são muito bem absorvidos em nível do trato GI, sendo usados pela via tópica para o combate às infecções Gastrointestinais de forma local. 
Resistencia rápida -> mutantes dependentes.
OBS: em relação ao mecanismo bacteriostático, os aminoglicosídeos (AMG) inibem a síntese proteica em 3 níveis: 
Bloqueia a iniciação da síntese proteica; 
Bloqueia o processo de translação (não há o amadurecimento das proteínas); 
Promove a incorporação incorreta de aminoácidos gerando proteínas bacterianas defeituosas (superefeito bacteriostático);
Há uma perda da seletividade com o aumento da dose. (pode atingir mamíferos). Primeiramente optam pelas subunidades 30S e 50S (apenas seres procarióticos) em mamíferos, existem as subunidades 40S e 60S, por isso há o efeito nefro/ototoxico (oitavo nervo craniano) 
EFEITOS COLATERAIS
Graves!!!
Toxicidade auditiva, vestibular com ataxia, desequilíbrio, surdez, quedas e problema renal
Dor no local da injeção
Reações alérgicas
Bloqueio neuromuscular (ruminantes) com quadros de paralisia não espástica. Efeito like curare. – índios – flechas – paralisia.
Discrasias sanguíneas
Superinfecções devido ao mau uso. Desenvolvimento de bactérias oportunistas.
*** diferencie bacteremia, septicemia e superinfecção*** homework – CAI NA PROVA!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! http://www.biomedicinapadrao.com.br/2012/09/diferenca-de-bacteremia-e-sepse.html 
Como amenizar toxicidade: Adm em dose única diária, monitoração, prevenção e tratamento de hipovolemias, período curto de tratamento (5 -7d), evitar a associação com outras drogas oto e nefrotóxicas como paracetamol. (AINES)
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Produção de enzimas de inativação
Inibição do sistema membranal
Perda de afinidade para os ribossomos (depois de 10 dias, o antibiótico começa a reduzir afinidade pelas subunidades 30S e 50S)
TETRACICLINAS
Tormicina, terramicina, clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina,(1ª geração advinda de fungos.......) demeclociclina e doxiciclina, aminociclina (nova geração – semi sintetica)
São tetracíclicos pois possuem 4 anéis aromáticos substituíveis
São bacteriostáticos de amplo espectro: G+ e G- (preferenciais p/ G-) seu uso intensivo levou a resistência bacteriana
Streptomyces aureofaciens – solo. 
FARMACOCINETICA: 
Alto grau de ligação as proteínas plasmáticas, e com meia vida que varia entre 8 e 12h (posologia das tetraciclinas). 
Diminuição da absorção na presença de alimentos ricos em cálcio, ferro, magnésio, drogas antiácidas neutralizam esse fármaco (porque forma-se um complexo quimiorreceptavel que é impossível de ser absorvido– tetraciclina/íon divalente), com exceção da doxiciclina e minociclina
OBS1: as tetraciclinas em animais jovens formam um complexo tetra/ortofosfato de cálcio, que impede a deposição óssea na epífise dos ossos longos prejudicando o crescimento e dando uma tonalidade marrom amarelada nos dentes (sorriso amarelo). Não é bom antibiótico para adm sistêmica prolongada em infantes. Como passa pelo leite, vai afetar filhote que mama.
Boa distribuição a todos os órgãos (exceto SNC) excretados no leite.
A minociclina atinge altas concentrações na saliva e nas lagrimas (prevenção de meninges) 
Formação de quelatos de cálcio (alterações ósseas, dentaria e nos ovos) 
Tetraciclina é proibido como aditivo de poedeiras
MECANISMO DE AÇÃO:
Inibem a síntese proteica através da ligação reversível na subunidade 30s do ribossomo bacteriano. (bacteriostático)
Como as moléculas tetracíclicas são muito semelhantes, geralmente a ocorre resistência cruzada entre elas. Com exceção das semissintéticas.
Amplo espectro G+ e G- (aeróbio e anaeróbio) treponema, chlamydia, Rickettsia e micoplasmas. Nos anos 70 usavam para tratar gonorreia (por causa disso desenvolveu resistência). Usavam para tratamento da sífilis.
Resistência lenta e gradual (40 anos para levar ao grau de resistência)
EFEITOS COLATERAIS
Irritação do TGI – diarreia severa em grandes animais (bezerros)
Baixo tempo de coagulação. Sequestro do cálcio que seria destinado a coagulação sanguínea. 
Lesão hepática
Insuficiência renal em predispostos 
Complexo ortofosfato de tetra/Calcio
Fotossensibilização (muito comum em animais brancos)
Reações alérgicas
Quelose – revestimento marrom e negro da língua, ulceras orais. (bezerros e leitõezinhos) 
INDICAÇÕES
Bastante utilizadas em tratamentos de doenças nos tratos respiratório, urinário, gasto entérico e doenças oftálmicas bacterianas. 
Para algumas doenças especificas como Anaplasmose, Borreliose/ Doença de Lyme, Brucelose, Ceratoconjuntivite infecciosa bovina, Mastite, sinovite, Balantidiose porcina, Carbúnculo hemático.
CONTRA INDICAÇÕES
Não usar em período gestacional, na amamentação e animais em crescimento. 
POSOLOGIA:
Doxiciclina: 5mg/kg VO 12-12h
Máximo 20mg/kg de todos eles. 
Equinos: Doxiciclina: 10mg/kg VO 12h - 12h
Oxitetraciclina (terramicina): 10mg/kg/IV IM 12-12h ou 24-24h 
Tetraciclina 5 a 10mg/kg/ IV IM 12h-12h
Ruminantes: seu metabolismo é mais lento para tetraciclinas
Oxitetraciclina: 6 a 11 mg/kg/IV IM 12h-12h ou 24h-24h
CLORANFENICOL
Primeiro antibiótico de amplo espectro
Mecanismo de ação:
bacteriostático, G-, alguns strepto e straphylo, ricketsias, chlamydia, treponemas, mycoplasma, salmonella sp. e E.coli
Penetra por difusão facilitada na bactéria, se liga a subunidade 50S ribossômica
Impede a transpeptidação
Inibição da síntese proteica
Pode afetar síntese proteica na mitocôndria dos mamíferos (aplasia de medula – células pluripotenciais)
OBS: a droga protótipo cloranfenicol está proibida no brasil desde os anos 80, em virtude da descoberta de que ela apresenta efeitos sobre células tronco da medula óssea causando aplasia de medula em indivíduos sensíveis. Isso gera problemas para os animais e para possíveis resíduos nos derivados de produtos animais consumidos pela espécie humana. Pode-se desenvolver leucemia mieloide. Porém, a molécula foi modificada e foram desenvolvidos produtos mais seguros como o flofenicol, poenfenicol, e tianfenicol, modernos derivados do cloranfenicol (- probabilidade de causar aplasia medular).
EFEITOS COLATERAIS:
ANEMIA
Vacuolização de células precursoras de hemácias
Diminuição de reticulócitos e anemia hipoproliferativa
Aplasia de medula
Síndrome cinza do recém-nascido 
Hipersensibilidade: febre, rash macular e vesicular, reações anafilactoides 
Jamais ser associados com penicilina e aminoglicosídeos pois pode haver antagonismo farmacológico!!!
USOS DOS DERIVADOS DE CLORANFENICOL:
É importante utilizar o cloranfenicol em infecções em que seus benefícios excedem os riscos possíveis de toxicidade. Se dispõe de outros antimicrobianos igualmente eficazes e que podem ser menos tóxicosque o cloranfenicol.
MACROLIDEOS E LINCOSAMIDAS
Eritromicina (vermelho), oleandomicina e azitromicina (clássico para problemas respiratórios como pneumonia)
Espectro: pequeno, mais G+ e algumas atípicas, como Micoplasma, Rickettsia, e chlamydia e Haemophylus. Produzem rápida resistência, e cruzam com lincomicina e clindamicina. 
FARMACOCINETICA
Via oral revestido pois irritam o trato GI, ser administrados com alimento. 
Não penetra BHE
Penetra bem em abscessos
Roxitromicina e Miocamicina: VO do futuro
São moléculas grandes de difícil absorção pela via oral.
MECANISMO DE AÇÃO
Inibição da síntese proteica, ligando-se a subunidade 50S do ribossomo bacteriano.
Bacteriostáticos por excelência.
Efeitos colaterais: fármacos muito seguros, causam poucos efeitos
Distúrbios no TGI – náusea, vômitos, desconforto epigástrico e diarreia
Reações alérgicas
Hepatite colestásica
Candidíase e colite pseudomembranosa 
Altas concentrações séricas de digoxina. Cardiotonicos são tóxicos ???? arritmia 
Não são muito bons para quem tem ICC e problemas cardíacos 
Potencializa teofilina, anticoagulantes orais, carbamazepina e cefalosporina 
DE ESCOLHA PARA ALERGICOS – quando o indivíduo é alérgico a penicilina, por ex.
Pericoronite, abscessos periapicais, abscessos periodontais, cistos infectados, osteíte purulenta e estomatites. 
LINCOSAMIDAS
Açúcares 
Lincomicina e clindamicina 
Espectro: maioria cepas de S. aureus e Strepto sp. Maioria dos anaeróbios G+ e G-, é de escolha para Bacillus fragilis (anaeróbio da apendicite perfurada – humanos) 
Cinética: absorção deficiente. Excelente penetração nos ossos e abscessos purulentos e coisas purulentas de processos inflamatórios relacionados ao esqueleto
Efeitos colaterais: 
Dist do TGI com diarreia grave e colite pseudomembranosa
Fungos e leveduras orais (candidíase) 
Neutropenia, agranulocitose e trombocitopenia 
POLIMIXINAS, BACITRACINA E VANCOMICINA
Polimixina: Antibiotico glicopeptidico - Bacillus polymyxa
Pomadas
Polipeptideos -> B e E atua só em G-
Atua na membrana citoplasmática – BACTERICIDAS POR EXCELENCIA 
Nefro toxicidade, neurotoxicidade e bloqueio neuromuscular (não associar com aminoglicosídeos)
Mecanismo de ação vide penicilina
IM e oral (não absorvida) 
Bacitracina: Antibiótico glicopeptidico - Baccilus linchenformis
Parede celular – bactericida
Só G+
Atua localmente
Nefrotóxica 
USO TOPICO pois tem toxicidade alta!!
Vancomicina: Antibiótico glicopeptidico – Streptomyces orientalis
Só G+, strepto, pneumococcus, sthaphylococcus e alguns anaeróbios como alguns clostridiuns 
Bactericida – interfere na sintese da parede celular – mecanismo like penicilina
Não é absorvido, somente por via injetável (IV – muito utilizada em emergência, para prevenção de infecções hospitalares em indivíduos transplantados ou que recebem alguma prótese cardíaca, por exemplo).
Oto e nefrotóxicos, bem como irritação tecidual.
NENHUMA DESSAS 3 SUBSTANCIAS DEVE SER ASSOCIADAS COM AMINOGLICOSIDEOS!!
QUINOLONAS
Cinoxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina 
Derivados do ácido nalidixico. São um grupo de substancias químicas antibacterianas com aplicação tanto em medicina veterinária quanto medicina humana. São os fármacos antimicrobianos que menos desenvolvem resistência bacteriana na atualidade. São de primeira e segunda geração (amplo espectro como fluorquinolonas).
Mecanismo de ação e espectro: bactericidas inibidores das girases bacterianas, DNA girase (topoisomerases II) impedindo o enrolamento da fita de DNA. Essas drogas não inibem a atividade dessa enzima em mamíferos. ******
Primeira geração: ácido nalidixico, cinoxacina, flumequina, o ácido oxonilico
Segunda geração (fluorquinolonas): enrofloxacina, horfloxacina, ciprofloxacina, penfloxacina.
Amplo espectro: enterobactérias, Pseudomonas, micobactérias, etc
Cinética: antiácidos que contem MgOH e AlOH, interferem com a absorção
Não usar indiscriminadamente esse antibiótico. Sempre utilizar medicamentos de pequeno espectro primeiro, se não curar infecção, daí sim usar de amplo espectro, senão da resistência as bactérias. 
EFEITOS COLATERAIS:
Tem sido descrito danos à cartilagem articular de cães jovens e potros, com a utilização de qualquer fluorquinolona, portanto é contraindicada para animais nessa faixa etária. Cristalúria em carnívoros tratados por longos períodos com fluorquinolona também foi observada. Evitar em pacientes nefropatas. 
RIFAMPICINA (RIFOCINA)
Derivado semissintético da rifamicina B, produzida como resultado do processo de fermentação de Streptomyces mediterranei.
Com ação em diversas bactérias G- e G+
Mecanismo de ação: O principal mecanismo de ação e a inibição da transcrição do RNA bacteriano (inibição da atividade do RNA polimerase e DNA dependente)
Tratamento da hanseníase e tuberculose, com outros antibacterianos, rápida resistência. (A associação com outros antibióticos desenvolve alta resistência).
Pode ser via oral ou IV
FARMACOCINETICA: absorção reduzida na presença de alimentos, atravessa a barreira placentária e leite materno
OBS: a rifampicina é o ANTB de escolha para a irrigação de cavidades mucosas, tais como útero, vesícula urinaria e ureteres. Tambem para a irrigação de abscessos com coleções purulentas.
Interação medicamentosa: diminuição dos níveis de prednisona, quinidina, cetoconazol, propranolol, digitoxina, além de dimunuir a eficácia de anticoagulantes cumarinicos. Os antiácidos reduzem a absorção intestinal da rifampicina
Reações adversas: rubor facial, prurido, rash cutânea, purpura, epistaxe, hemorragia gengival, anemia hemolítica, diarreia, insuficiência hepática, icterícia, vômitos, cefaleia, necrose tubular aguda, nefrite intersticial...
ANTIFUNGICOS
Drogas usadas para tratar infecções causadas por fungos. Pode ser sistêmico ou tópico.
OBS: Apesar de existirem fármacos específicos, muitos antibióticos, além de matar bactérias, são antifúngicos. Exemplos: a polimixina B e anfotericina B.
Poucas opções, problemas recentes de resistência, menos estudados que os antibióticos, devido à gravidade, a quantidade comparada aos ANTB. Fungos causam mais infecções oportunistas, como em indivíduos com imunossupressão.
FUNGOS: também conhecidos como micoses, grande e diverso grupo de MO, transformam-se em fermentos e mofos (bolores, leveduras e dimoficos – que podem causar doenças). 
MOFOS: multicelular, caracterizado por longos filamentos e ramificações – hifas
INFECÇÕES MICOTICAS: 4 tipos gerais
Cutâneas – dermatofitoses
Subcutâneas
Superficial
Sistêmica – ocorre em hospedeiro imunocomprometido
Pode ser tratada.
Candida albicans
Devido a terapia antibiótica, antineoplásicos, ou indivíduos imunossuprimidos, ou indivíduos que receberam tratamento antibióticos por muitos dias. Se não for curada, pode resultar em supercrescimento e infecções sistêmicas. 
Na boca: candidíase ou tordo
Vaginal “Yeast infection”: prenhez, diabetes melitus, hormônios e contraceptivos orais.
Criptococose (zoonose), Esporotricose, blastomicose......
Raras: basidium micose (pássaros - zoonose), histoplasmose 
USO TOPICO: clotrimazole, miconazole, e nistatina
USO SISTEMICO: fluconazole, anfotericina B, cetoconazole e itraconazole
Fungistáticos indiretos:
Sais de metais pesados: mercúrio, prata, zinco e cobre
Subst com íons oxidantes: permanganato de K+, H2O2 e cromatos
Derivados do anel benzênico (unguento de Wintfield)
Sais quaternários de amônio
Ácidos graxos orgânicos: ac propionico, undecilenico (Adriodermol), butirico, lático e caprilico...
Violeta de genciana 1%
Tintura de Castellani (fuccina e cloroiodohidroxiquinoleina)
Tolnaftato 1% (quadriderm e tolciclato) – fungos em crescimento
Compostos sulfurados
Halogenados: iodo 1%, bromo –
Iodeto de K+ - 22 a 44mg/kg/ de 8h – 8h IM ou VO – esporotricose. iodopec – capaz de combater infecções fungicos sistêmicas pela via intramuscular? 
Captan – antifúngico da lavoura, mas também pode ser diluído topicamente em animais, em grandesbrotes de infecções fúngicas. 
TODOS TOPICOS
QUATRO GRUPOS PRINCIPAIS BASEADOS NA SUA ESTRUTURA QUIMICA
Polienicos: anfotericina B e nistatina
Flucitosina
Imidazoles: cetoconazole, miconazole, clotrimazole e fluconazole
Griseofulvina
Mecanismos de ação: 
Inibidores do ergosterol. O ergosterol é um fosfolipideo da membrana análogo ao colesterol em mamíferos, ele tem origem a partir da acetilcoenzima A, oriunda do ciclo de Krebs, que por ação enzimática se transforma em escaleno que é um metabolito intermediário inativo. Este sofre a ação da escalenohepoxidase e se transforma no fosfolipideo tronco chamado lanosterol, que por sua vez, se transforma pela ação da lanesterol n dimetilase, em ergosterol da membrana. A escaleno hepoxidade é o alvo de inibição do grupo das Alilaminas e lanosterol n dimetilase é a enzima que é alvo de inibição do grupo dos imidazolicos