09 Os biomarcadores ácido úrico ácido siálico

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Os biomarcadores ácido úrico, ácido siálico e leucócitos como preditores da síndrome metabólica 
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Rev Bras Nutr Clin 2011; 26 (3): 197-201
Os biomarcadores ácido úrico, ácido siálico e leucócitos como preditores 
da síndrome metabólica 
The biomarkers uric acid, sialic acid and leukocytes as predictors of the metabolic syndrome 
Unitermos: 
Síndrome X Metabólica. Inflamação. Resistência à insu-
lina. Ácido úrico. Ácido N-acetilneuramínico. Leucócitos.
Key words: 
Metabolic syndrome X. Inflammation. Insulin resistance. 
Uric acid. N-acetylneuraminic acid. Leukocytes.
Endereço para correspondência
Ana Carolina Pinheiro Volp
Morro do Cruzeiro, Campus Universitário, s/no. 
Departamento de Nutrição Clínica e Social, Escola de 
Nutrição, Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP). 
Ouro Preto, MG, Brasil – CEP 35400-000.
E-mail anavolp@gmail.com
Submissão
15 de junho de 2011
Aceito para publicação
6 de setembro de 2011
RESUMO 
O processo inflamatório é o elo entre a síndrome metabólica e as doenças crônicas, 
como o diabetes do tipo 2 e as doenças cardiovasculares. Para medir o grau da 
inflamação subclínica, vários biomarcadores inflamatórios têm sido propostos. Este 
trabalho revisa as associações entre os biomarcadores de inflamação sistêmica 
e a síndrome metabólica, bem como a capacidade dos mesmos em predizer a 
síndrome metabólica. Estes biomarcadores incluem o ácido úrico, ácido siálico e 
os leucócitos. Com esta revisão pode-se integrar o novo conhecimento referente 
às interações possíveis de mediadores inflamatórios com a síndrome metabólica, 
visto que estes biomarcadores desempenham vários papéis e seguem diversos 
caminhos metabólicos.
ABSTRACT
The inflammatory process is the link between metabolic syndrome and chronic 
diseases, like type 2 diabetes and cardiovascular diseases. To measure the degree 
of subclinical inflammation some inflammatory biomarkers have been considered. 
This work reviews the associations between systemic inflammation biomarkers 
and the metabolic syndrome, as well as the capacity to predicting the metabolic 
syndrome. These biomarkers include uric acid, sialic acid and leukocytes. This 
review integrates the new knowledge of inflammatory mediators interactions with 
metabolic syndrome, since these biomarkers play different roles and follow diverse 
metabolic pathways.
1. Professora Adjunta - Departamento de Nutrição Clínica e 
Social - Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP).
2. Professora Associada - Departamento de Nutrição e Saúde 
- Universidade Federal de Viçosa (UFV).
Ana Carolina Pinheiro Volp1 
Josefina Bressan2
AArtigo de Revisão
Volp ACP & Bressan J
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Introdução
Nos últimos tempos, muitas mudanças têm acontecido 
em nosso entendimento dos riscos e da patogênese de várias 
doenças crônicas com inflamação subclínica, entre elas a 
obesidade, o diabetes do tipo 2 e as doenças cardiovascu-
lares aterotrombóticas. A semelhança dos fatores de risco 
para estas doenças estimulou pesquisas que esclarecessem 
uma patofisiologia comum para tais condições. Estudos 
epidemiológicos prospectivos têm feito associações entre 
marcadores indiretos do estado inflamatórios e eventos 
cardíacos, os quais têm repetidamente demonstrado o poder 
de tais biomarcadores em predizer o futuro de tais eventos1. 
Desta forma, pesquisas vêm sendo realizadas com o obje-
tivo de compreender o conjunto dos fatores de risco em 
indivíduos, com o propósito de estabelecer alvos potenciais 
de terapia na prevenção ou tratamento destas doenças e de 
suas complicações1,2.
Um estudo conduzido por Schmidt et al. 3 mostrou que 5 anor-
malidades metabólicas (hipertensão, diabetes, hipertrigliceridemia, 
HDL-colesterol baixo e ácido úrico) foram associadas com impor-
tantes fatores de risco: obesidade (avaliada pelo IMC), obesidade 
visceral (avaliada pela relação cintura-quadril) e resistência à insu-
lina (avaliada por determinações sanguíneas de glicose e insulina 
em jejum). Aqueles valores encontrados no quintil mais elevado 
de cada uma destas 3 medidas (fatores de risco) apresentavam 
maiores valores da odds ratio para a síndrome metabólica (SM) 
quando apresentavam um agrupamento de 2, 3 e especialmente 4 
ou mais destas anormalidades metabólicas3. 
A SM está comumente associada a um conjunto de 
doenças metabólicas, como hipertensão, aterosclerose, 
dislipidemias e diabetes, sendo que os componentes desta 
síndrome são caracterizados pela hiperinsulinemia e por dife-
rentes intensidades de resistência à insulina (RI)4,5. Defeitos 
da ação da insulina nos tecidos-alvos (músculo, fígado e 
tecido adiposo) levam ao aumento do processo inflamatório 
crônico de baixa intensidade. Em outras palavras, diminuição 
da sensibilidade à insulina (aumento da RI) é acompanhada 
de aumento da liberação dos hormônios contra-regulatórios 
da insulina (a exemplo: glucagon, adrenalina e cortisol), 
alterando o metabolismo lipídico e glicídico por meio do 
aumento da gliconeogênese, glicogenólise e lipólise, favo-
recendo o estado pró-inflamatório6. Independentemente do 
agente iniciante, a relação entre RI e processo inflamatório é 
bidirecional, ou seja, qualquer processo inflamatório crônico 
induz RI, e a mesma, por sua vez, acentua o processo infla-
matório7. Os resultados de vários estudos têm confirmado 
que as doenças crônicas são acompanhadas pelos processos 
inflamatórios e que a presença de inflamação pode preceder 
o futuro desenvolvimento destas doenças7-13.
A SM é estabelecida quando o indivíduo apresentar 3 ou 
mais dos seguintes componentes: (1) intolerância à glicose 
com glicemia de jejum maior ou igual a 110 mg/dL (88-110 
mg/dL), (2) obesidade abdominal ou maior quantidade de 
gordura visceral com circunferência da cintura maior que 
102 cm para homens e maior que 88 cm para mulheres, 
(3) triacilglicerol maior ou igual a 150 mg/dL, (4) HDL-
colesterol menor que 40 mg/dL para homens e menor que 50 
mg/dL para mulheres e (5) terapia anti-hipertensiva vigente 
ou pressão arterial maior ou igual a 130/85 mmHg14,15. Já 
a International Diabetes Federation16 recomenda que o 
critério fixo seja obesidade abdominal ou maior quantidade 
de gordura visceral com circunferência da cintura maior que 
94 cm para homens e maior que 80 cm para mulheres e mais 
2 critérios anteriormente citados, considerando intolerância 
à glicose valores de glicemia de jejum maior ou igual a 100 
mg/dL (80-100 mg/dL)16. 
Dada a importância desta síndrome e a demonstração das 
associações entre os marcadores e os elementos inflamatórios 
que a constituem, o objetivo desta revisão é integrar o novo 
conhecimento referente às interações possíveis de biomarca-
dores inflamatórios sistêmicos com a SM.
MArCAdorES ASSoCIAdoS À InFLAMAção
A reação de inflamação induzida pelos fatores de risco e a 
resposta imunológica associada são os principais eventos que 
conduzem ao processo de aterogênese conjuntamente com a SM 
17,18. Os mecanismos pelos quais a obesidade, em particular a 
obesidade central (visceral) e a síndrome metabólica, está asso-
ciada com a morbimortalidade incluem aumento de proteínas 
de fase aguda, aumento da atividade da cascata de coagulação 
(hipercoagulabilidade) e decréscimo da atividade da cascata 
fibrinolítica (processo pró-trombótico), aumento do processo 
inflamatório, aumento do estresse oxidativo e disfunção endo-
telial, e distúrbio do metabolismo da glicose e lipídios (RI)6,13. 
Existem vários marcadores associados com a inflamação. 
Estes podem ser divididos em categorias, tais como: citocinas 
pró-inflamatórias, citocinas anti-inflamatórias, adipocinas, 
quimocinas, marcadores de inflamação derivados de hepató-
citos, marcadores de consequência da inflamação, enzimas e 
marcadores de inflamação sistêmica19. Dentre os marcadores de 
inflamaçãosistêmica encontram-se o ácido úrico (AU), ácido 
siálico (AS) e leucócitos.
Ácido Úrico
O ácido úrico é produto final principal do metabolismo das 
purinas, o qual na sua maioria é derivado da dieta, biossíntese 
de novo e quebra de ácidos nucléicos. O ácido úrico tem sido 
considerado um marcador de risco cardiovascular, pois vem 
sendo associado com várias medidas de risco cardiovascular, 
Figura 1 – Visão esquemática da relação entre os componentes da SM e doenças 
crônicas, como o diabetes do tipo 2 e DCV. Indivíduos com SM podem desenvol-
ver ou agravar as mesmas, por meio da elevação dos níveis dos biomarcadores 
inflamatórios sistêmicos. AU: ácido úrico; AS: ácido siálico.
Síndrome
Metabólica
Hiperglicemia
Obesidade
visceral
Hipertensão
Dislipidemias
AU
Leucócitos
AS
Infarto
Acidentes
isquêmicos
Doença vascular
periférica
Diabetes do tipo 2
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incluindo a probabilidade estimada de risco cardiovascular 
em 10 anos (Framingham Risk Score), SM e marcadores de 
inflamação sistêmica20.
Em um estudo foi verificado que níveis elevados de coles-
terol total, níveis reduzidos de HDL-colesterol, IMC elevado e 
valores elevados de proteína C reativa (PCR) foram preditores 
independentes para níveis elevados de ácido úrico. O ácido 
úrico foi correlacionado significantemente com risco cardio-
vascular (Framingham Risk Score), número de componentes 
da SM e marcadores de inflamação (PCR e fibrinogênio), antes 
e depois de ajustar para idade e sexo. Valores médios de ácido 
úrico aumentavam significantemente, ao mesmo tempo em que 
aumentava o risco cardiovascular (Framingham Risk Score) 
e número de componentes da SM. Desta forma, níveis de 
ácido úrico eram mais elevados nas pessoas com SM, quando 
comparado com as pessoas sem SM20. Um possível mecanismo 
para estes maiores níveis seria o estado hiperinsulinêmico, em 
que a presença aumentada de insulina estimula a reabsorção 
de sódio e urato no túbulo proximal renal21,22. 
Os valores de ácido úrico foram significantemente corre-
lacionados com a PCR, marcador inflamatório utilizado em 
um estudo conduzido por Coutinho et al.20. Estudos demons-
tram que o ácido úrico exerce atividade pró-inflamatória, 
estimulando a produção de fatores inflamatórios como a 
interleucina-6 (IL-6), interleucina-1β (IL-1β) e o fator de 
necrose tumoral-alfa (TNF-α) por células mononucleares 
humanas e PCR por células vasculares humanas23. Por outro 
lado, Coutinho et al.20 sugerem que esta associação pôde ser 
decorrente das propriedades antioxidantes do radical livre do 
urato sérico e, desta forma, uma elevação dos níveis de ácido 
úrico ocorre em resposta à inflamação sistêmica.
Ácido Siálico
O ácido siálico ou ácido N-acetilneuramínico é compo-
nente da parte terminal de algumas proteínas de fase aguda, 
como a α1-antiquimotripsina, α1-antitripsina, haptoglobulina 
e orosomucoide, e estas glicoproteínas juntas explicam 70% da 
concentração plasmática do ácido siálico24. Desta forma, por ser 
considerado um marcador dos níveis séricos de várias proteínas 
de fase aguda, pode ser considerado um marcador inflamatório 
por predizer doenças cardiovasculares. Um estudo conduzido 
por Lindberg et al.24 demonstrou que homens e mulheres com 
níveis de ácido siálico no maior quartil apresentavam risco 
relativo para mortalidade cardiovascular de 2,4 (2,0 a 2,8) e de 
2,6 (1,9 a 3,6), respectivamente e, desta forma, pôde ser consi-
derado um marcador por predizer doenças cardiovasculares. 
O ácido siálico possui menos variabilidade intra-individual 
em pessoas com peso estável que outros marcadores de infla-
mação (principalmente a PCR), o qual pode fornecer uma 
medida mais robusta do estado inflamatório habitual, e pode ser 
considerado um indicador mais útil para a resposta global de 
fase aguda25. Tendo isto em vista, tem sido mostrado que o ácido 
siálico está associado em predizer risco para doenças cardiovas-
culares e diabetes do tipo 2, como demonstrado no ARIC Study. 
Neste estudo, indivíduos com concentração de ácido siálico e 
orosomucoide no terceiro e quarto quartil apresentavam odds 
ratio de 3,7 (1,4 a 9,8) e 7,9 (2,6 a 23,7), respectivamente, para 
desenvolver diabetes do tipo 2 em 7 anos, quando comparados 
àqueles com concentrações abaixo da média. Quando ajustado 
para IMC, estes valores permaneceram significantes26. 
Em relação à SM, um estudo demonstrou que o ácido siálico 
correlacionou-se com todos seus componentes: glicemia, circun-
ferência da cintura, triacilglicerol, HDL-colesterol, pressão arte-
rial sistólica e pressão arterial diastólica, além de correlacionar 
com IMC, insulina, HOMA-IR (homeostasis model assessment: 
modelo de avaliação da homeostase de sensibilidade à insulina), 
colesterol total e LDL-colesterol. Neste mesmo estudo, quando 
mais componentes da SM, maiores eram os valores de ácido 
siálico. Para cada 0.34 mmol/L de aumento nas concentrações 
da Ácido Siálico, a odds ratio para SM era de 2,5 (1,8 a 3,4), e 
persistiu significante após ajuste para IMC, com odds ratio de 1,9 
(1,3 a 2,6). Os autores concluíram que o ácido siálico prediz SM, 
independente do IMC. Desta forma, o ácido siálico pode identi-
ficar subgrupos de pessoas com fenótipo inflamatório (inflamação 
subclínica), que estão em grande risco de desenvolver SM27.
Leucócitos
Um estudo realizado por Festa et al.8, com pessoas saudáveis 
não diabéticas (IRAS Study), demonstrou que a contagem leuco-
citária teve correlação com os componentes da SM (glicemia de 
jejum, circunferência da cintura, triacilglicerol, HDL-colesterol e 
pressão arterial sistólica), e também com valores de IMC, insulina 
e índice de sensibilidade à insulina (S
I
). A média da contagem 
leucocitária deste grupo foi de 5,81 ± 0,07 x 103/mm3 8. 
Um ponto fundamental que deve ser destacado é que 
valores como estes podem passar despercebidos para muitos 
profissionais da saúde. Apesar de estes valores estarem dentro 
dos níveis de normalidade (3,5 a 10 x 103/mm3), os mesmos 
já podem indicar presença de inflamação subclínica, e que a 
mesma deveria ser investigada. 
Estudos têm demonstrado que valores séricos de leucó-
citos podem predizer também ganho de peso. Isto foi demons-
trado por um estudo realizado por Duncan et al.28, onde 
pessoas que tinham níveis séricos de leucócitos no quartil 
mais elevado ganhavam um valor estimado de 0,23 kg/ano a 
mais, quando comparados àqueles no menor quartil. A odds 
ratio ajustada para o maior peso ganho (maior que o percentil 
90) para aqueles no maior quartil dos valores de leucócitos 
foi de 1,38 (1,14 a 1,67) vezes quando comparados àqueles 
no menor quartil, para um período de 3 anos. Estes valores 
da odds ratio também foram diferentes para diferentes graus 
de obesidade. Indivíduos com IMC < 25, 25-30 e > 30 kg/
m2 tiveram suas odds ratio de 1,36, 1,38 e 1,4028. Apesar da 
lógica ligação entre leucócitos e inflamação, neste estudo o 
mais alto percentil (p95) para valores de leucócitos foi de 
9.800 células/mm3, o qual é compatível com a escala normal 
de realidade. Mais uma vez, de qualquer forma, a inflamação 
subclínica está presente e deve ser investigada.
Visto que a contagem leucocitária está correlacionada com 
todos os componentes da SM, a mesma pode predizer risco para 
diabetes e doenças cardiovasculares 26,29. Indivíduos com valores 
de leucócitos no maior quartil apresentavam odds ratio de 1,9 
(1,6 a 2,3) para desenvolver diabetes do tipo 2, num período de 
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significantes26. Num estudo com pacientes já diabéticos, aqueles 
indivíduos com níveis de leucócitos no maior quartil (>7,700 
células/mm3) tinham aproximadamente o dobro do risco de 
sofrer um infarto 29. 
ConSIdErAçõES FInAIS
A relação entre os biomarcadores de inflamação sistêmica 
e os componentes da SM pode ser muito similar tanto em 
pessoas saudáveis, quanto em pessoas enfermas (após infarto 
do miocárdio), bem como em pessoas com peso normal quanto 
em pessoas com excesso de peso. Isto sugere que a contribuição 
da resistência insulínica no processo inflamatório não é somente 
um fenômeno restrito a pessoas com presença de doença ou 
com excesso de peso30. 
Todos os fatores que modulam estes biomarcadores devem 
ser mais explorados, embora ainda exista uma inabilidade em 
encontrar diferenças em seus níveis circulantes, tanto entre 
pessoas saudáveis quando em doentes, como entre indivíduos 
com peso normal e excesso de peso. Todo um contexto de 
hábitos de vida (padrões alimentares, atividade física, estresse, 
tabagismo) deve ser levado em consideração nos determinantes 
da SM e não somente valores bioquímicos, antropométricos e 
de composição corporal.
Os resultados aqui apresentados são de importância 
clínica relevante. O tratamento dos diversos componentes da 
SM (adiposidade, hiperglicemia, dislipidemia, hipertensão) 
pode apresentar efeitos benéficos em termos da prevenção 
do diabetes do tipo 2 e doenças cardiovasculares atero-
trombóticas. Por fim, a inflamação subclínica é de fato uma 
outra faceta da SM, e o tratamento anti-inflamatório, como 
a melhora na sensibilidade à insulina, pode ser necessário, 
incluindo redução de peso, atividade física e controle na 
alimentação.
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