Imunidade Inata e Resposta Inflamatória

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

Imunidade Inata - Resposta Inflamatória
Inflamação
Resposta a dano tecidual a agentes físicos, químicos e patológicos.
Suprimento sanguíneo. 
Permeabilidade capilar.
Migração de leucócitos para o local da infecção.
 Rubor
 Tumor
 Calor
 Dor
 Perda da função
Permeabilidade vascular: retração das células endoteliais, permitindo que moléculas e células escapem quanto maior a permeabilidade vascular.
Inflamação aguda: prevalência de neutrófilos.
Inflamação crônica: monócitos e linfócitos.
2
Estímulos para a Inflamação Aguda
Infecções:
Necrose tecidual:
Corpos estranhos
Hipersensibilidade e Doenças Autoimunes
Bactéria
Vírus
Fungos
Parasita 
Isquemia
Lesão física ou química 
Lascas de madeira
Sujeiras
Suturas 
Características das Respostas Inflamatórias
Mudanças do Fluxo e Calibre Vascular
Vasodilatação 
Óxido nítrico (NO) e Histamina
Aumento da permeabilidade 
Extravasamento de líquido protéico (exsudato)
Edema
Exsudato + vasodilatação
Movimentação lenta de hemácias e leucócitos (estase)
Acúmulo de hemácias e leucócitos
Vasodilatação: ocasionando um aumento do fluxo sanguíneo, causando calor e eritema (vermelhidão) no local. Os mediadores químicos atuam na musculatura lisa do vaso sanguíneo.
Em seguida ocorre um aumento da permeabilidade vascular com formação de edema. A perda de fluido e a vasodilatação leva a lentidão do fluxo sanguíneo, aumenta a concentração de hemácias e leucócitos nos vasos. A medida que a estase se desenvolve, ocorre um acúmulo de neutrófilos no endotélio. Ao mesmo tempo, as células endoteliais são ativadas por mediadores produzidos nos locais de infecção e tecidos danificados e expressão níveis aumentados de moléculas de adesão.
4
NO e Histamina
Características das Respostas Inflamatórias
E os vasos linfáticos ? ? ?
Drenagem do fluido do edema
Restos celulares, leucócitos, microrganismos....
migração
Órgãos linfóides secundários
Inflamação aguda:
 Marginação, Rolamento e Adesão Endotelial.
 Migração através do endotélio.
 Migração nos tecidos em direção aos estímulos quimiotáticos.
Recrutamento Leucocitário:
As citocinas controlam a migração celular (leucócitos).
Lesão tecidual
Macrófagos
Mastócito
Cél. NK
NO
IL-1
IFN-γ
TNF-α
Histamina
IL-1: ativação de linfócitos, estimulação de macrofagos, aumento da adesão leucocitária/endotelial, febre e proteínas de fase aguda.
IFN-γ: ativação de macrófagos, aumento da adesão de célula endotelial/linfócito , estado antiviral. Retardamento na disseminação de vírus. 
TNF-α: Ativação de macrófagos, granulócitos e células citotóxicas, adesão celular de leucócito/endotelial, indução de proteínas de fase aguda. Mediação da inflamação e reações citotóxicas.
Histamina: vasodilatação e aumento da permeabilidade
NO: Macrófagos e células endoteliais. Vasodilatação.
Células endoteliais também secretam TNF e IL-1.
O processo de coagulação mediada pelas plasquetas, induzem a liberação de serotonina (pelas próprias plaquetas) que atua como vasodilatador, assim como a histamina.
7
O TNF e IL-1 induz a adesão de selectinas e quimiocinas ao endotélio, as quais são necessárias para o acúmulo dos leucócitos. E induz a expressão de integrinas nos leucócitos
8
A migração é controlada por selectinas, quimiocinas e integrinas
Endotélio (vênula)
As moléculas de sinalização e adesão, responsáveis pelo controle da migração, são expressas especificamente nas vênulas. 
Força da turbulência do sangue baixa -> isso permite que os leucócitos tenham tempo de receber sinais do endotélio.
9
Padrão de Migração - 3 Passos 
Velocidade leucocitária reduzida nas vênulas
Interação c/ quimiocinas do endotélio
Adesão celular no endotélio e inicio da migração
Selectinas
Ativação especifica de leucócitos
CAPTURA
ATIVAÇÃO
ADESÃO
Integrinas
Captura – Velocidade reduzida na circulação por meio da interação entre selectinas (presentes no endotélio vascular) e carboidratos do CD15 presente no leucócito. Fazendo-o rolar pela superficie do endotélio.
Ativação- O leucócito agora recebe o sinal das quimiocinas que estão presentes no endotélio vascular, e permitirá iniciar a migração.
Adesão - A adesão ocorre através da ligação das integrinas presentes na membrana do leucócito com as moléculas expressas no endotélio (que são produzidas pelas citocinas inflamatórias (TNF e IL-1)
10
Recrutamento Leucocitário:
Selectinas:
Ligação com carboidratos a fim de diminuir a velocidade leucocitária.
 E-selectina e P-selectina
Endotélio e plaquetas
Ligação
Carboidratos associados a proteínas (CD15) 
 Redução da velocidade
Rolamento leucocitário 
A proteína CD15 é a mais prevalente na maioria dos leucócitos.
Reduzem a velocidade dos leucócitos e dão a eles a oportunidade de se ligar maus firmemente ao endotélio.
12
Recrutamento Leucocitário:
Quimiocinas:
Determinam quais células atravessarão o endotélio e para onde se locomoverão. 
Transportado 
Células teciduais e endoteliais 
Endotélio vascular
Quimiocinas: Migração, ativação e quimiotaxia de células.
As quimiocinas que foram produzidas no local da injúria entram no vaso sanguíneo (ou são produzidas no próprio vaso), ligam-se aos proteoglicanos das células endoteliais e ficam concentradas no endotélio vascular.
14
Recrutamento Leucocitário:
Quimiocinas:
Suas regiões de ligação:
 Receptores específicos (Leucócitos)
 Proteoglicanos (Endotélio)
Exemplo:
 Quimiocina: CXCL8.
 Receptor: CXCR1, CXCR2...
Cada leucócito apresenta receptores específicos para quimiocinas diferentes.
Cxcl8: quimiocina que atua na migração de neutrófilos.
15
Recrutamento Leucocitário:
Integrinas
Proteínas que ligam-se às moléculas de adesão no endotélio (CAMs).
Quimiocina (CXCL8)
Receptor (CXCR1)
Junção das integrinas c/ citoesqueleto
ALTA AFINIDADE pelas CAMs
Promove
Exemplo:
 VCAM-1
 VCAM-2
A ativação celular induzida pelas quimiocinas faz que as integrinas se juntem ao citoesqueleto e mudem para uma forma de alta afinidade. A afinidade de ligação das integrinas com as CAMs no endotélio é fraca, mas quando as interações com as quimiocinas acontecem, as células aderem firmemente ao endotélio.
Quanto maior a quantidade de quimiocinas que atuam nos leucócitos, maior é a adesão endotelial.
16
Recrutamento Leucocitário:
Forte adesão de Integrinas e CAMs
Emissão de pseudópodes entre as células endoteliais (junções intercelulares) 
Contato com a membrana basal
Colagenase e elastase
Tecido danificado
17
Recrutamento Leucocitário:
Quimiotaxia dos Leucócitos:
Locomoção originada ao longo de um gradiente químico.
Substância exógenas
Substâncias endógenas:
Componentes bacterianos, virais....
 Citocinas: IL-8
 Sistema complemento: C5a
 Ácido aracdônico
Na maioria das respostas inflamatórias, os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24h e são substituídos pelos monócitos em 24 a 48h. 
Por que os neutrófilos ? São mais numerosos no sangue, respondem rapidamente as quimiocinas, e sobrem adesão mais rápida no endotélio.
O grupamento celular pode variar dependendo do agente agressor. Bactérias- neutrófilos, Vírus- linfócitos, hipersensibilidade – eosinófilos. 
19
Reparação do Tecido Lesionado
Os macrófagos classicamente ativados são por microrganismos e citocinas (IFN), envolvidos na destruição e inflamação potencial. Mas os macrófagos também podem sofrer ação de outras citocinas (IL-13 e IL-4), que iram estimula-lo ao reparo tecidual e resolução da resposta inflamatória.
20
Ácido Araquidônico (AA):
Ácido graxo poli-insaturado presente nos fosfolipídios da membrana.
 Estímulos mecânicos
 Estímulos químicos
 Mediadores inflamatórios
Fosfolipase A2
Liberação do AA
 Ciclo-oxigenases 
 Lipoxigenases
prostaglândinas
Leucotrienos e lipoxinas
Aumento de cálcio estimula a ativação da fosfoliase A2.
22
Via Ciclo-oxigenase:
AA
Ciclo-oxigenases (COX1 e COX2)
Prostaglandina
Tromboxano
Tromboxano sintetase
 Agregação plaquetária
 Vasoconstrição
Prostaciclina sintetase
Prostaciclina
Inibe agregação plaquetária
 Vasodilatação
 Vasodilatação
 Aumento da permeabilidade vascular
As prostaglandinas são produzidas pelos mastócitos, macrofagos e células endoteliais.
As plaquetas apresentam o tromboxano sintetase, onde sua principal função é promover a agregação plaquetária.
O endotélio vascular apresenta prostaciclina sintetase.
O desequilíbrio entre prostaciclina-tromboxano é um importante fator no início da formação de trombos.
As prostaglandinas causam vasodilatação e aumenta a permeabilidade vascular, potencializando a formação de edema.
Além dos efeitos locais, as prostaglandinas estão envolvidas na patogenia da dor e febre (atuação direta no hipotálamo) na inflamação.
23
Via Lipoxigenases:
AA
5-lipoxigenase
5-HPETE
(Quimiotáxia Leucócitos)
Leucotrieno B4
Quimiotático
Adesão de Neutrófilos
Liberação de enzimas
Leucotrieno C4, D4 e E4
Vasoconstrição
Broncoespasmos
Aumento da permeabilidade vascular
12-lipoxigenase
Lipoxina
Inibição de recrutamento leucocitário (neutrófilos)
 Inibição da adesão de neutrófilos
Inflamação
Via resposavel pela produção de leucotrienos, que são secretados pelos leucócitos, e que são quimioatraentes para leucócitos e também exercem efeitos vasculares.
Existem 3 tipos de lipoxigenase, sendo a 5-lipoxigenase a mais prevalente nos neutrófilos. Essa enzima converte o AA em 5-HPETE, que é quimiotático para leucócitos e precursor dos leucotrienos. 
As Lipoxinas ao contrário dos outros mediadores, estes são inibidores da inflamação. 2 populações celulares são necessárias para a formação das lipoxinas: os neutrófilos produzem intermediários na síntese de lipoxina, e estes são convertidos a lipoxina pelas plaquetas. 
O leucotrieno B4 é um potente agente quimiotático e ativador de neutrófilos, causando agregação e adesão das células ao endotélio vascular e liberam enzimas lisossômicas.
Os leucotrienos C4, D4, e E4 causam intensa vasocontrição, broncoespasmos e aumento da permeabilidade vascular.
Os leucotrienos são muito mais potentes que a histamina para promover aumento da permeabilidade. 
24
O Sistema Complemento:
Mais de 20 proteínas envolvidas na imunidade inata e adaptativa.
 Desencadeamento e aumento das reações inflamatórias.
 Migração de células fagocitárias (quimiotaxia).
 Eliminação de imunocomplexos e células apoptóticas.
 Destruição de patógenos.
O Sistema Complemento:
 Via clássica:
Iniciada por anticorpos ligados à superfície do alvo.
 Via alternativa:
Iniciada por moléculas da superfície microbiana.
 Via da lectina:
Lectina do plasma ligante de manose se liga a microrganismos.
 Ativação de C3 (mais abundante)
Via clássica: imunidade adaptativa
Via alternativa e via da lectina: imunidade inata
26
O Sistema Complemento:
Complexos gerados e suas funções:
 Fragmentos quimiotáticos e inflamatórios
 Fragmentos de opsonização
 Complexo de ataque à membrana
C3a e C5a
C3b e C4b
Via clássica:
Ativada por anticorpos ligados ao antígeno e necessita de Ca².
Antígeno + IgG e IgM
C1
C1s
C4
C4a (liberado)
C4b
C1s
C2
C1s
C1s
C2b (liberado)
C2a
C4b2a
C3b
C3a (liberado)
C2a
C4b2a3b
C2a
C5a (liberado)
C5b
C6
C8
C7
C9
Formação do complexo de ataque à membrana
(MAC)
Do C1 até o C9 = são todas proteínas plasmáticas que quando clivadas começam a atuar na formação do complexo de ataque à membrana.
C1s cliva o C4 e C2.
C4b2a é a mesma coisa que C3 convertase
28
Via da Lectina:
Ativada por carboidratos microbianos.
 Lectina ligante de manose (MBL):
 Ficolina:
Ligação a carboidratos, manose microbianos.
Ligação com açucares microbianos
Reconhecem e se ligam a estas moléculas:
 Bactérias
 Fungos
 Vírus
Manose é um açúcar,da série de carboidratos.
A MBL e a Ficolina reconhecem e se ligam as manoses e aos açucares presentes na superficie do patógeno. 
30
Via da Lectina:
MBL ou Fiocolina
+
Manose ou açucares
(patógeno)
MASP
C4
C4b
C2
MASP
MASP
C2b (liberado)
C2a
C4b2a
C3b
C3a (liberado)
C2a
C4b2a3b
C2a
C5a (liberado)
C5b
C6
C8
C7
C9
Formação do complexo de ataque à membrana
(MAC)
C4a (liberado)
Após o MBL ou a fiocolina se ligar a manose ou a açucares dos patógenos, ocorre a ativação da enzima clivadora MASP, que atua sobre o C4 e C2.
Via da lectina é dependente de cálcio.ç
A via da lectina não é a única maneira de se ativar a via clássica na ausência de anticorpos. Células apoptóticas, DNA liberado, mitocôndrias e outros produtos de dano celular podem se ligar diretamente com a C1, desencadeando a ativação do sistema complemento.
31
Via alternativa
C3b 
+
Fator B
+
LPS
C3bB
Fator D
Ba (liberado)
Bb
C3bBb
C3a (liberado)
C3
clivagem
C3b
C3bBbC3b
C5a
C5b
C6
C8
C7
C9
Formação do complexo de ataque à membrana
(MAC)
clivagem
32
Via de Ataque à Membrana - Formação de Poros:
Conjunto de 5 proteínas (C5b, C6, C7, C8 e C9).
Membrana plasmática
Ligação
Poros transmembrana
Formação
 Fluxo de solutos e eletrólitos
 Pressão osmótica
“Explosão” celular