DEGENERAÇÃO TESTICULAR

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INTRODUÇÃO
As patologias testiculares são bastante comuns em cães, gatos, touros e também se estendem aos seres humanos. Além de afecções, sabe-se que a alimentação, fatores ambientais e agentes tóxicos, pode influenciar negativamente no potencial reprodutivo de machos das diferentes espécies (FONSECA et al. 1997; ROMANO et al. 2008). Conceitualmente, a degeneração testicular é o conjunto de alterações do parênquima testicular que causam disfunções bioquímicas e variações estruturais nas células da linhagem germinativa, levando o tecido normal a um estado funcional menos ativo (GARCIA, 2017). Constitui a principal causa de redução da fertilidade nos machos e acomete touros bovinos, bem como animais de demais espécies (GARCIA, 2017). 
 Portanto, é de grande importância o conhecimento deste mecanismo para um bom diagnóstico de alterações reprodutivas que possam vir a afetar o macho prejudicando sua função reprodutiva e qualidade espermática. 
1.1 Desenvolvimento embrionário do testículo
A formação do testículo começa na vida embrionária do animal, as células germinativas migram na crista genital e povoam os cordões sexuais que são formados a partir de uma invaginação do epitélio (celômico) de superfície (CUNNINGHAM, 2008). No início de seu desenvolvimento, um embrião mamífero começa a formar um par de gônadas indiferenciadas, que podem se tornar ovários ou testículos, cada gônada está associada à ductos, um ducto de Miller e um ducto de Wolf, se as gônadas se diferenciarem em testículos, os ductos de Wolf em cada lado se diferenciam para formar o epidídimo, o ducto deferente e a vesícula seminal daquele lado, ao passo que os ductos de Muller se degeneram (JUNQUEIRA & CARNEIRO, 2008). 
1.2 Anatomia testicular 
Anatomicamente falando, de acordo com König & Liebich (2004) o testículo é revestido por uma cápsula fibrosa (túnica albugínea) composta de fibras colágenas e contém vasos sanguíneos maiores visíveis na superfície dos testículos, em um padrão característico de cada espécie. Essa cápsula fibrosa é coberta por uma túnica vaginal visceral que confere uma aparência lisa à superfície testicular (KÖNIG & LIEBICH, 2004). O parênquima do testículo compõe-se de túbulos seminíferos contorcidos, túbulos seminíferos retos, rede do testículo e ductos eferentes. A cápsula emite septos que se irradiam para dentro do testículo, dividindo o parênquima em lóbulos piramidais, Cada lóbulo testicular inclui de dois a cinco túbulos contorcidos, onde ocorre a espermatogênese (KÖNIG & LIEBICH, 2004). A parede desses túbulos contém células espermatogenéticas e células de sustentação (células de Sertoli). Cada túbulo seminífero contorcido apresenta forma de alças, de modo que se abre em uma rede de túbulos confluentes dentro do mediastino, chamada de rede do testículo. Antes de penetrar a rede do testículo, as extremidades dos túbulos seminíferos ficam retas para se tornarem os túbulos seminíferos retos (KÖNIG & LIEBICH, 2004). O tecido intersticial que preenche esse espaço entre os túbulos contém células de Leydig. Cada rede do testículo é drenada por oito a doze ductos eferentes contorcidos que perfuram a cápsula fibrosa para penetrar na cabeça do epidídimo Guido (2003). 
A posição do testículo difere de acordo com a espécie animal (TABELA 1), e de acordo com Guido (2003), as posições são as seguintes: 
	Espécie
	Posição
	Bovinos
	Pendular
	Pequenos ruminantes
	Pendular
	Equinos
	Horizontal, na região inguinal
	Suínos
	Perineal
	Cão
	Perineal
	Gato
	Perineal
TABELA 1: Localização testicular nas diferentes espécies.
1.3 Fisiologia testicular
Os testículos tem a função de produzir enzimas e hormônios (principalmente testosterona) necessários a espermatogênese. Para que possam produzir espermatozoides de maneira contínua é necessário que o eixo hipotálamo – hipófise – gônadas, esteja em sincronia, de tal forma que os hormônios envolvidos para esta finalidade sejam liberados em quantidades adequadas (PAPA et al, 2014). O hipotálamo é responsável pela liberação de GnRH que, via sistema porta hipofisário vai até a hipófise, onde é reconhecido pelas células lá presentes, desencadeando a secreção das gonadotrofinas (FSH e LH) que, através corrente da sanguínea, se dirigem até os testículos, resultando na produção de esteroides (estrógeno e testosterona), que participam da formação dos espermatozoides (PAPA et al, 2014). 
As células de Leydig são as principais produtoras dos hormônios esteroides androgênicos como a testosterona (KONING, XXXX), testosterona esta que é “ligada” por uma proteína ligadora de andrógenos (ABP) a luz das células de Sertoli (estimulada pelo FSH) produtoras da ABP e responsáveis pelo controle da espermatogênese (PAPA et al, 2014). Outro hormônio que participa dos processos de regulação da secreção de GnRH é a inibina produzida pelas células de Sertoli, ela promove uma maior ou menor liberação dos pulsos de GnRH que diminuem ou aumentam a secreção do FSH afetando a produção da ABP e da própria inibina (PAPA et al, 2014). 
As gônadas sexuais necessitam uma temperatura entre 2º a 6°C a baixo da temperatura corporal, para manter todas as suas funções fisiológicas como, produção de hormônios e da espermatogênese, o qual está sob o controle fisiológico do sistema neuroendócrino e sofre influência direta da termorregulação escroto-testicular (WANKE e GOBELLO, 2006). 
DEGENERAÇÃO TESTICULAR
Qualquer alteração no desenvolvimento, anatomia e/ou fisiologia testicular pode gerar patologias reprodutivas no macho, e dentre tais patologias, a degeneração testicular configura como um destaque, sendo considerada a causa mais frequente de redução da fertilidade em mamíferos domésticos (AHMAD & NOAKES, 1995). A degeneração geralmente está associada a atrofia testicular, se for leve pode ser detectada apenas microscopicamente, mas quando é grave e crônica, o testículo apresenta-se pequeno e firme (McGAVIN & ZACHARY, 2013). Macroscopicamente, os testículos degenerados são tumefeitos, de coloração pálida e em casos iniciais podem estar discretamente diminuídos de tamanho (GOIOZO, 2008). Já nos casos mais avançados apresentam-se significativamente diminuídos, firmes e resistentes ao corte, em razão da proliferação de tecido conjuntivo (CAMP, 1997; ACLAND, 1998; NASCIMENTO & SANTOS, 2003)
Etiopatogenia
A degeneração pode ser uni ou bilateral, dependendo de a causa ser sistêmica ou local. Hipoplasia e degeneração também estão correlacionadas, sendo difíceis de distinguir em animais jovens, caso sejam utilizados apenas características morfológicas (McGAVIN & ZACHARY, 2013). O aspecto morfológico é de fundamental importância na diferenciação entre hipoplasia e degeneração, pois na degeneração há maior número de espermatogônias com citoplasma vacuolizado e, apesar de existir o espessamento e hialinação da membrana basal, na degeneração estas possuem um contorno irregular (BLANCHARD, 1991; LADDS, 1993; ACLAND, 1998; NASCIMENTO & SANTOS, 2003). Rao Veearamachaneni et al. (1995) acrescentam que animais com degeneração testicular severa apresentam atrofia das células de Leydig. A inflamação também pode estar sobreposta à degeneração quando há obstrução, levando a uma pressão retrógada, à ruptura dos túbulos seminíferos e à formação de granulomas espermáticos (McGAVIN & ZACHARY, 2013). São inúmeras as causas, porém o produto final de várias delas é a apoptose elevada de células germinativas. Histologicamente, a degeneração testicular caracteriza-se por perda do epitélio de túbulos seminíferos, com proliferação de tecido conjuntivo fibroso, podendo ocorrer calcificação nos produtos da estase tubular (JUBB & KENNEDY, 1963; NASCIMENTO & SANTOS, 2003). 
Existem múltiplas etiologias, dentre as quais se destacam alterações térmicas, criptorquidismo, edema de bolsa escrotal, dermatite de bolsa escrotal, orquites, deficiência de vitamina A e obstrução epididimária (WEISS et al., 2016). Além disso, há casos em que essa afecção possui origem idiopática (WOUK & KAVINSKI, 1985).
Logo abaixo, veremos as principais.
Injúrias térmicas
Para que a espermatogênese ocorra normalmente é necessário que a temperatura testicular seja mantida em torno de 4ºC abaixo da temperatura corporal, o que é obtida graças ao escroto, à túnica dartos, ao músculo cremáster e ao plexo pampiniforme (Hafez, 1988). O testículo é extremamente sensível a aumentos de temperatura de acordo com Friedman et al. (1991). O aumento da temperatura testicular, que pode ser causado por diversos fatores, tais como traumas, inflamações, altas temperaturas ambientais, provoca aumento concomitante do metabolismo celular, levando as células presentes nos testículos a entrarem em estado de hipóxia (ALVES, 2014). Dessa forma, há um desbalanço na quantidade de espécies reativas de oxigênio, culminando no estresse oxidativo e, consequente fragmentação do DNA, levando à apoptose das células dos tubos seminíferos (SETCHELL, 1998; PAUL et al., 2008, 2009; PÉREZ CRESPO et al., 2008; HANSEN, 2009). Um exemplo de aumento da temperatura decorrente de um trauma foi relatado por Rio Tinto et al. (2004) que avaliaram a influência do fechamento parcial do anel inguinal externo (AIE) na morfologia testicular, caracterizaram as alterações pós-operatórias decorrentes de sua utilização em seis eqüinos machos e constataram que a realização de cirurgias na região inguinal acarreta degeneração testicular, e que esta provavelmente resultou da interferência no processo de termorregulação testicular devido ao aumento de temperatura local decorrente do processo inflamatório causado pelo trauma cirúrgico.
Agentes biológicos 
Como bactérias e protozoários, são os mais comuns. Alguns produzem toxinas que são capazes de causar degeneração testicular, e a maioria causa danos às espermatogonias e aos espermatócitos primários em divisão, contudo, algumas afetam fases posteriores, espermatócitos e espermátides, ou afetam células de Sertoli (McGAVIN & ZACHARY, 2013). Lima et al. (2017) descreveram as lesões anatomopatológicas em testículos de ovinos infectados experimentalmente por Trypanosoma vivax, Macroscopicamente, todos os testículos dos animais do grupo infectado apresentaram-se flácidos e com coloração pálida. Microscopicamente, observaram-se degeneração testicular moderada a acentuada, caracterizada pela redução de células da linhagem germinativa e diminuição da altura e/ou ausência do epitélio seminífero. Cabrine-Santos et al. (2003) descrevem que a inoculação de Trypanosoma cruzi em hamsters, resultou no desenvolvimento do parasita nos testículos dos animais, acarretando em lesões nas gônadas.
Entre as bactérias, a Salmonella enterica também pode desenvolver-se no tecido testicular e causar degeneração, sendo a via hematógena a forma mais comum de ingresso ao organismo (CUNHA et al., 2015). Em estudos com ovinos, notou-se que a presença dessa bactéria no estroma testicular provoca formação de abscessos que consequentemente desencadeia um processo de degeneração (MASTROENI et al. 2009; COLEGHINI et al. 2013). A inoculação experimental de H. somni intra-epididimária em 10 ovinos, desencadeou uma reação inflamatória comdegeneração testicular observada microscopicamente, sendo uma bactéria capaz de colonizar diversos tecidos do trato geniturinário, tendo uma importância no diagnóstico diferencial de degeneração testicular (SANTOS et al. 2013).
Medicamentos
Sabe-se que alguns medicamentos de ação sistêmica causam efeitos tóxicos em animais, como, por exemplo, a dexametasona que, quando em uso contínuo, pode levar à interferência na secreção gástrica, retardo na cicatrização, atrofia, fraqueza muscular e imunossupressão (WANKE & GOBELLO, 2006), além de comprometer a fertilidade no macho (BUENO et al., 1999). Destaca-se também a ivermectina, que pode atuar negativamente na fisiologia do aparelho reprodutor (WEISS et al., 2016). Weiss et al. (2016) relataram a ocorrência de degeneração testicular em um cão induzido pelo uso prolongado da doramectina em alta dosagem em decorrência do tratamento semanal da sarna demodécica (0,6mg/kg SC por 8 semanas). Nesse cão, à palpação dos testículos, constatou-se consistência flácida e perímetro escrotal de 17,5cm, o ejaculado obtido por meio da estimulação manual apresentou-se diluído com aspecto aquoso, e pela análise microscópica, observou-se um quadro de azoospermia.
Fatores nutricionais
A nutrição tem influência na qualidade espermática e no desenvolvimento testicular, principalmente em animais jovens (BARTH et al. 2008). As deficiências de vitamina A, fósforo e proteínas, bem como a subnutrição são fatores capazes de desencadear degeneração testicular (NASCIMENTO & SANTOS, 2003). Muitas vezes essas deficiências nutricionais, porém, não atuam diretamente na gônada, como, por exemplo, a deficiência da vitamina A, que provavelmente leva à degeneração testicular através de depressão ou diminuição da secreção de gonadotropinas pela hipófise (NASCIMENTO & SANTOS, 2003). Os efeitos da subnutrição podem ser corrigidos nos animais, o que não acontece com animais jovens, devido ao dano permanente provocado pelo epitélio germinativo dos testículos (JAINUDEEN, 2004). Bem como uma dieta rica em energia e proteína, a grande maioria dos machos bovinos, que são criados com o objetivo de serem comercializados como reprodutores ou destinados para centrais de andrologia são alimentados com dietas contendo alta concentração de nutrientes, esse manejo visa maximizar as taxas de ganho de peso corporal. Para animais com menos de seis meses de idade, o fornecimento de altos níveis de energia na dieta pode resultar em deposição excessiva de gordura no testículo, no entanto não está claro que esse tipo de dieta pode alterar algum aspecto reprodutivo em machos no período pós-desmame (BARTH et al. 2008).
A deficiência de algumas substâncias na dieta podem trazer prejuízos à fertilidade de alguns animais, Ferreira Junior (2004) estudou a deficiência de dessa vitamina em cobaios adultos, sobre a qualidade espermática, e observou que animais com deficiência desse aminoácido traz uma redução significativa sobre o número e motilidade de espermatozoides, mostrando que a subnutrição também é um fator causador de infertilidade. A vitamina E e selênio, são utilizados para otimizar a os parâmetros espermáticos de alguns reprodutores, visto que essas substâncias são consideradas como importantes antioxidantes. Xavier (2007) estudando o efeito da suplementação dessassubstâncias em caprinos submetidos à insulação escrotal, percebeu que o aporte nutricional retardou os efeitos deletérios aos testículos após 18 dias de insulação, mostrando que a suplementação vitamínica e mineral é efetiva para casos de degeneração.
Lesões vasculares 
As principais alterações que determinam distúrbios circulatórios no testículo, com consequente degeneração, são a torção ou a compressão do cordão espermático, a obstrução embólica da artéria espermática e as inflamações da artéria e da veia espermática (NASCIMENTO & SANTOS, 2003). Em cavalos, arterite por Strongylus vulgaris pode determinar degeneração testicular, a varicolecel das veias testiculares também leva à degeneração testicular, sobretudo em ovinos (NASCIMENTO & SANTOS, 2003).
A torção do cordão espermático resulta em oclusão da vascularização testicular. Há duas formas diferentes de torção, a extravaginal, a qual todo cordão é torcido, e a forma intravaginal, quando o conteúdo interno do cordão torce dentro da túnica. A torção do cordão espermático do testículo de cavalos ocorre com maior frequência entre a túnica vaginal e isso ocorre porque ou o ligamento próprio do testiculo ou o ligamento da cauda do epidídimo são maiores que o normal (SCHUMACHER & VARNER, 2011).
Agentes químicos, físicos e tóxicos
Diversos agentes tóxicos são descritos como causadores de alterações reprodutivas em machos, Romano et al. (2008), avaliaram a exposição diária de ratos machos pré-púberes ao herbicida glifosato, causando nos animais atraso significativo no início da puberdade, provavelmente pela
desregulação do eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal. Romano et al. (2012) observaram que o mesmo herbicida causa alterações na arquitetura dos túbulos seminíferos e alterações na produção espermática. 
Ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), tetraminas, naftalenos clorados, anfotericina, gossipol, raios infravermelhos e radiações ionizantes são caudas de degeneração testicular. Micotoxinas também podem influenciar a função espermatogênica testicular, a ingestão de ocratoxina provoca significatia diminuição de motilidade e longevidade do espermatozoide suíno (NASCIMENTO & SANTOS, 2003).
Avaliando as consequências de nano partículas de prata, existentes em alguns medicamentos antimicrobianos, Mathias et al. (2015), identificaram que o agente também causa alterações nos parâmetros espermáticos. Um agente físico que está sendo muito especulado como causador de afecções testiculares é a exposição à radiação eletromagnética de radiofrequência (do inglês “radiofrequency electromagnetic radiation – RFEMR”), ondas eletromagnéticas emitidas, inclusive pelos aparelhos celulares. Em estudos experimentais com ratos submetidos a estas ondas, seis horas diárias, por 18 semanas demonstrou que esta radiação não ionizante alterou na motilidade espermática, além de alterações morfológicas que causaram aglomerados anormais de células espermáticas (YAN et al. 2007). Também se observou em outro estudo de RFEMR que, além da motilidade, também induziu estresse oxidativo (MAILANKOT et al. 2009).
As causas citadas acima são as mais comuns, porém McGavin & Zachary (2013) citam ainda, como causa, idade avançada, epididimite, quimioterapia, compostos halogenados e nitrogenados, hormônios (estrógenos, testosterona, zeranolona),neoplasias, plantas (Astragalos, sementes ricas em lisina), estresse e infecção viral.
	
Consequências
Dependendo da extensão da lesão, pode ser observada baixa concentração espermática no ejaculado, com elevado percentual de alterações morfológicas, podendo ocorrer azoospermia nos casos mais graves (NASCIMENTO & SANTOS, 2003). 
A reversão do quadro testicular e espermático em alguns casos é possível quando da remoção da injúria testicular, principalmente em sua fase inicial, com restauração da função espermática, porém esta é lenta quando comparada com a fase degenerativa (NASCIMENTO & SANTOS, 2003). É consenso entre pesquisadores que animais com degeneração testicular severa apresentam oligospermia ou azospermia, dependendo da gravidade, aumento no número de anormalidades espermáticas, especialmente de cabeça e peça intermediária (GOIOZO, 2008). 
Diagnóstico
Durante o exame clínico do aparelho reprodutivo, é possível notar pela palpação testicular uma consistência alterada, podendo estar flácida para testículos degenerados e, em casos mais graves apresentando-se com tamanho menor e consistência firme, devido ao aumento de tecido conjuntivo intersticial. Na necropsia os testículos degenerados tendem apresentar coloração pálida e resistência ao corte (BEZERRA et al. 2008; NASCIMENTO et al. 2010).
A ultrassonografia tem sido aplicada com relativo sucesso no diagnóstico da degeneração testicular, pois diferentemente das imagens ultrassonográficas de testículos caprinos normais que apresentam ecogenicidade homogênea, em testículos afetados estas são heterogêneas com densas áreas hiperecóicas e sombras acústicas espalhadas pelo parênquima testicular (AHMAD ET AL., 1991; AHMAD & NOAKES, 1995), o que permite o diagnóstico precoce desta patologia antes de sua manifestação clínica, tornando ferramenta útil na realização de exames andrológicos em animais destinados à reprodução (AHMAD et al., 1991). Cavalcante et al. (2014) relataram os achados ultrassonográficos em testículos de caprino com patologias na região escrotal e compararam com resultados de avaliação macroscópica e histopatológica dos mesmos, sendo que as imagens obtidas pela ultrassonografia testicular possibilitaram a visualização de alterações no parênquima testicular compatíveis com os encontrados em processos degenerativos deste órgão. 
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Trabalhos a respeito da degeneração testicular são antigos, não é um tem novo quando se trata de andrologia animal, porém, está longe de ser totalmente elucidado. A todo momento surgem novas formas de explorar, novos métodos de diagnósticos, novas abordagens terapêuticas e etc. É importante que o médico veterinário mantenha-se de mente aberta e pronto para receber essas novas possibilidades que ampliarão os horizontes. Contudo, devemos também dominar a fundo o conhecimento já desenvolvido na Andrologia Animal e perceber que a degeneração testicular, ainda hoje, é um problema que assola grande parte das propriedades de criação de bovinos no Brasil.
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