Herança Multifatorial e malformações congênitas

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Herança Multifatorial e 
Malformações Congênitas
Universidade Federal do Piauí
Curso Biomedicina
Disciplina Genética Básica
Classificação das 
características humanas
 Características qualitativas ou descontínuas
- condicionadas por herança monogênica
- fenótipos marcadamente diferentes: rugosa/lisa, alta/anã
- distribuição populacional descontínua: tem ou não tem 
- praticamente sem efeito ambiental
 Características quantitativas ou contínuas
- herança poligênica: altura, pressão sanguínea, peso
- muitos genes (poligenes) situados em diferentes loci, cada um
com pequeno efeito sobre a característica – efeitos aditivos
- diversos fenótipos intermediários – de um extremo ao outro
- distribuição populacional contínua
- curva normal ou em forma de sino: diferenças entre os
indivíduos são pequenas e mensuráveis
- bastante influenciada pelo ambiente: dieta, atividade física, sol
Classificação das 
características humanas
 características quantitativas ou contínuas
- não se herda determinada altura, peso ou cor, e sim uma
potencialidade (predisposição genética) quantitativa, que será
desenvolvida em maior ou menor grau, pelo ambiente,
representada na altura e peso, pela nutrição e exercício, e na
pigmentação da pele, pela exposição ao sol.
- variação contínua de tons: união entre dois mulatos médios –
desde de branco até negro
Dominância incompleta
Distribuição descontínua
Herança monogênica
Cor das flores em boca-de-leão, 
Antirrhinum majus
aa bb cc AA BB CC
Aa Bb Cc
Distribuição contínua
Herança poligênica ou 
quantitativa
• Nilsson-Ehle (1909)
estudou variação da cor 
em grãos de trigo
Herança poligênica ou 
quantitativa
altura: curva normal; comportamento hereditário
Estudantes – 1920
Mais alto - 1,80 m
Estudantes – 1997
Mais alto: 2,2 m
melhor dieta e 
saúde geral
Herança Multifatorial ou 
Complexa
 Traços quantitativos
multifatorial: vários fatores  interferem gene e ambiente
poligênicos: influência genética exercida por vários genes
Herança Multifatorial ou 
Complexa
 vários genes, influência ambiental variável (dieta, atividade física,
toxinas), mas com distribuição contínua ou descontínua na população:
características quantitativas: distribuição contínua (altura, peso);
todos os genes contribuem de forma aditiva e igual (mesmo valor)
características quantitativas com limiar: distribuição descontínua/qualitativa
(normais e anormais), se manifestam quando foi ultrapassado um limiar
genético de predisposição (patológicas; Diabetes, Esquizofrenia); mas a
distribuição de genótipos é contínua (suscetibilidade genética; vários genes);
genes com influências diferentes, uns podem influenciar mais do que outros
(efeito aditivo, mas não igual)
Exemplos de Características Multifatoriais 
na Espécie Humana
Importância das Características 
Multifatoriais ou complexas
 Na medicina: patologias, conhecer para diagnóstico, prognóstico, 
tratamento, consulta genética
 Na agricultura (melhoramento vegetal) - cruzamento de plantas 
para gerar descendentes com características desejáveis: maior 
conteúdo de proteína, resistência a doenças, mais vitaminas, maior 
produtividade
 Em humanos: pigmentação da pele, inteligência, várias formas de 
comportamento, obesidade, hipertensão, suscetibilidade a doenças
 Na agropecuária (melhoramento animal) – cruzamento de 
animais (seleção artificial) para gerar descendentes com 
características desejáveis: altura, peso, produção de carne e leite 
em gado, produção de ovos em galinha, mais proteína, redução de 
gordura, maior produtividade
Herança Multifatorial
• Características Quantitativas
o O componente genético desta variação podia envolver vários genes diferentes
o Nilsson-Ehle (1909) - estudou variação da cor em grãos de trigo
Vermelho-
escuro
Branco
Vermelho-
intermediário
P
F1
F2 7 classes distintas, variando do vermelho-escuro  branco
3 genes envolvidos na determinação da cor do grão
Herança Multifatorial
• Características Quantitativas
Variação da cor → Padrão mendeliano: 3 
pares de alelos segregam independentemente 
e com dominância imcompleta
1/64
20/64
15/64
Herança Multifatorial
Exemplo hipotético de altura de planta determinada 
por pares de alelos em cada um dos três loci
Cada alelo + contribui com 
1 cm em altura acima da 
linha básica de 10 cm
• Alelo - = não codifica 
hormônio vegetal
• Alelo + = codifica 
hormônio vegetal
Como saber a contribuição 
para altura de cada alelo?
Cor da pele humana – 2 genes envolvidos
AABB  negro (4 alelos aditivos)
AaBB
AABb
AAbb
aaBB
AaBb
Aabb
aaBb
aabb  branco (nenhum alelo aditivo)
 Mulato escuro (3 alelos aditivos)
 Mulato médio (2 alelos aditivos)
 Mulato claro (1 alelo aditivo)
Herança Multifatorial
• Características Quantitativas
5 classes fenotípicas
9 classes genotípicas
Herança Multifatorial
• Características Quantitativas
Variações em cor de pele: um modelo de dois ou três genes, com dois 
alelos cada; provavelmente envolve muito mais genes.
7 classes fenotípicas
27 classes genotípicas
F
re
q
ü
ê
n
c
ia
Herança Multifatorial
• Características Quantitativas
• Característica poligênica pura, causada por genes mas não pelo ambiente
2 genes (4 alelos): 5 cores de olhos:
Cor da pele humana – 2 genes envolvidos
Calculando o número de genes e de fenótipos:
Ex.: fenótipo extremo 1 = 1/16 1/4n = 1/16 = 1/42  n = 2
2n +1 = número de fenótipos possíveis
Se n=2  2x(2) + 1 = 5 fenótipos possíveis (5 classes fenotípicas)
3n = 32 = 9 classes genotípicas
Herança Multifatorial
• Características Quantitativas
= proporção de indivíduos em F2 expressando um dos
fenótipos extremos, onde n = número de poligenes (loci)
1 
4n
1 
4
n
→
Herança Multifatorial
• Características Quantitativas
Para ilustrar:
Suponha o cruzamento de duas variedades homozigotas diferentes de ervilhas
que diferem em altura por 16 cm, no intercruzamento da F1 encontramos que
aproximadamente 1/256 da F2 é similar a uma das variedades parentais
homozigotas originais.
1/256 = 1/44 4 loci com pares segregantes de alelos
Como as duas linhagens homozigotas diferem em altura em 16 cm e
existem 4 genes/loci (8 alelos, com efeitos aditivos iguais), cada um dos
alelos contribui com:
16 cm/8 = 2 cm em altura
Métodos Estatísticos para Análise de 
Características Quantitativas
• Média (x) = valor médio de um conjunto de medidas; controla a posição do 
pico do gráfico (pico no valor médio)
• Calculada adicionando todas as medidas individuais e dividindo-se pelo 
número total de medidas na amostra (n)
A média da informações sobre o centro de uma distribuição
Métodos Estatísticos para Análise de 
Características Quantitativas
 Variância (s2) = variabilidade ao redor do valor central; 
indica a variabilidade de um grupo de medidas (fenótipos)
 Desvio padrão (s) = raiz quadrada da variância
(x ± s) = inclui aproximadamente 66% das medidas de uma 
distribuição normal
(x ± 2s) = 95% (x ± 3s) = 99%
Herança Multifatorial
 Características Quantitativas (influência do ambiente)
 East (1916)
 Estudou o comprimento da corola
nas flores de tabaco
 Em uma linhagem pura o tamanho
médio era de 41 mm, em outra a
média era 93 mm
O tamanho da corola pode ser 
explicado por uma combinação de 
segregação genética e influências 
ambientais
Variação devida ao ambiente
(não apresentam proporções 
mendelianas)
 Em uma linhagem o tamanho médio
era de 41 mm (pura), em outra a
média era 93 mm (pura); mesmo
assim observou variação no
tamanho.
Linhagens puras Ambiente
Ambiente
Ambientee genótipo
Ambiente 
e genótipo
Herança Multifatorial
• Características com limiar
 Ex.: Esquizofrenia
Menor limiar (situado mais centralmente 
na curva): mais suscetível (necessita de 
menos genes deletérios para expressar a 
característica)
Possui mais 
genes deletérios 
(maior limiar)
Limiar genético: quantidade mínima 
de genes presentes no genótipo para 
que uma característica se manifeste 
num dado ambiente
A predisposição poligênica mais as interferências do ambiente resultam em distribuição contínua de 
suscetibilidades, que só desencadeiam o defeito quando ultrapassado o limiar
Herança Multifatorial
• Características com limiar
 Como os geneticistas sabem que a esquizofrenia é herdada?
• 2 evidências
 Estudos de gêmeos
 Estudos familiais
• Gêmeos monozigótigos são geneticamente idênticos
• Taxa de concordância para esquizofrenia é de 60%
• Os parentes de 1º grau têm muito mais probabilidade de expressá-la
(agregação familiar)
• De acordo com a base genética (parentes em 1o grau – compartilham
50% de seus genes)
Herança Multifatorial
• Características com limiar
Concordância entre Gêmeos Monozigóticos (MZ) e Gêmeos Dizigóticos 
(DZ) para Malformações e Doenças Comuns
Os genes predispõem um indivíduo a expressar esta característica (fatores
predisponentes), mas fatores ambientais ativam seu desenvolvimento (desencadeante).
Se apenas o genótipo controlasse a expressão da esquizofrenia, a taxa de concordância
para gêmeos MZ seria de 100%. (genes/alelos com efeitos diferentes)
Herança Multifatorial
• Características com limiar
• Gêmeos MZ criados separados
- Genótipos idênticos / ambientes diferentes
- Exemplo: estudo de alcoolismo – 5 de 6 pares de gêmeos MZ que 
cresceram separadamente eram concordantes para o alcoolismo 
→ sugerindo que o compartilhamento dos fatores genéticos é mais 
importante do que o compartilhamento do ambiente
- cuidados: apesar do mesmo genótipo podem não ter a mesma 
expressão gênica – rearranjo somático nos linfócitos, inativação 
aleatória do X em MZ femininos, ambiente fase de maturidade
Herança Multifatorial
• Características com limiar
Agregação familiar: exemplo esclerose múltipla (EM)
• Estudo caso-controle:
- 3,5% dos irmão de pacientes com EM também têm EM
- Entre os controles pareados sem EM, prevalência de 0,2%
- risco relativo: igual a 1 (sem influência ambiental) para irmãos 
ou filhos adotados em uma família; igual a 20 para parentes 
biológicos em primeiro grau
Critérios para o reconhecimento da 
Herança Multifatorial
(1) Distribuição populacional da característica em forma de curva normal.
(2) Efeito de muitos genes situados em diferentes loci e de diversos 
fatores ambientais.
(3) A semelhança entre parentes pode ser expressa em termos de 
correlação ou de concordância entre gêmeos (ambos apresentam 
uma característica ou ambos não a apresentam).
Coeficiente de correlação
Critérios para o reconhecimento da 
Herança Multifatorial
(4) A herdabilidade indica se o papel dos genes na determinação de um 
fenótipo é grande ou pequeno; desenvolvida para tentar separar o 
efeito dos genes e do ambiente.
herdabilidade (h2): definida como a proporção da variação fenotípica 
resultante de diferenças genéticas em relação à variação fenotípica 
total (que inclui variações genética e ambiental)
VG
VG + VE
h2 = VG = variação genética (aditiva)
VE = variação ambiental (environmental)
Quanto maior o valor da h2, maior o papel dos 
fatores genéticos na determinação da característica
Critérios para o reconhecimento da 
Herança Multifatorial
Estimativas de herdabilidade de algumas doenças de etiologia multifatorial
 h2 próximo de 1,0:
meio ambiente quase 
não influenciou na 
variação do fenótipo na 
população estudada.
h2
varia de 0 a 1:
Herdabilidade (h2)
• 65% da variação observada nos valores (medidas) de estatura em seres 
humanos é devida a efeitos aditivos de alelos (diferenças no genótipo);
• O valor da herdabilidade para uma característica é específico para uma 
determinada população em um determinado ambiente
• Proporção da variação fenotípica de uma população que 
é atribuível a diferenças genéticas
Critérios para o reconhecimento da 
Herança Multifatorial
(5) Risco de recorrência (Consulta genética e Características
Multifatoriais)
maior (aumenta):
- quando há mais de um afetado na família: 1 filho afetado lábio
leporino (4%); 10% após dois filhos afetados.
- quanto mais grave a anomalia (mais extremo na curva normal, mais
genes deletérios); 1o filho fenda labial sem palato fendido → risco
para o próximo filho de 2,5%; 1o filho com fendas labial e palatina →
risco para o próximo filho de 6%.
- parentesco e consanguinidade: incidência de características
multifatoriais é maior na prole de casamentos entre parentes
(compartilham os mesmos alelos deletérios – ancestral comum), e
em parentes de primeiro grau
Diferente do risco para herança monogênica: 1. a frequência de pessoas afetadas nas
famílias com defeito multifatorial é menor do que se espera na herança monogênica. 2. o
número de filhos afetados não muda o risco de recorrência
Doenças com Herança 
Multifatorial
 Trombose Venosa Cerebral: interação de dois alelos mutantes
- oclusão catastrófica das veias cerebrais.
- 2 fatores genéticos (2 genes) e um ambiental, levando a uma 
coagulabilidade anormal do sistema de coagulação: uma mutação de 
sentido trocado em um fator de coagulação (fator V), outra variante no 
fator de coagulação protrombina, e o uso de anticoncepcionais orais.
- Fator V: Arg506Gln
- gene protrombina: G20210A (3’UTR)
- proposta de triagem do fator V de predisposição e mutações no gene de 
protrombina antes de prescrever pílula para o controle de natalidade.
 Doença Cardiovascular - Doença Arterial Coronariana (devido 
à Aterosclerose): principal causa de infarto do miocárdio
Doença Cardiovascular
Fatores de risco: nível de colesterol no plasma, obesidade, pressão sangüínea, 
níveis de lipoproteínas de alta e baixa densidades e nível de triglicerídios.
Malformações congênitas
 Anomalias congênita, defeitos de nascimento e malformações 
congênitas: termos que descrevem perturbações do 
desenvolvimento presentes ao nascimento; a anomalia estrutural 
presente ao nascimento
 Congênita: significa que a anomalia está presente ao nascimento
 principal causa de mortalidade infantil e representam 21% das 
mortes neonatais; presentes em cerca de 3%-5% dos recém-
nascidos
 Estruturais, funcionais, metabólicas, comportamentais ou 
hereditárias
 A ciência que estuda esses transtornos  TERATOLOGIA
Malformações congênitas
 Importância para o aconselhamento 
genético: identificar se uma 
malformação congênita é uma 
anomalia isolada ou um componente 
de um padrão de malformações 
(síndrome).
- somente lábio leporino: bom 
prognóstico, risco de recorrência 
baixo
- síndrome de Patau – trissomia do 
chr 13: péssimo prognóstico
 2 ou mais anomalias menores 
presentes → risco maior (10-20%) 
de também ter uma malformação 
maior
Malformações congênitas
Anencefalia
 Espinha bífida aberta, com 
protrusão de elementos neurais, 
bem como das meninges.
 Distribuição sexual: 2F:1M
 Incidência: 3/1.000
Meningomielocele
 Prosencéfalo, meninges, a abóbada 
craniana e a pele estão ausentes.
 Natimortos e neonatos vivem por 
poucas horas.
 Distribuição sexual: 2F:1M
 Incidência: 2/1.000
Defeitos de 
tubo neural
(deficiência do 
ácido fólico)
• Lábio leporino com ou sem palato fendido
• síndrome de Van der Woude 
• Distribuição sexual: 2M:1F)
• Entre a quinta e a oitava semana
• Defeito na fusão entre o maciço médio e os 
externos das massasmesoblásticas faciais 
• Freqüência: 0,4-1,7/1.000
• No Brasil: 300 mil pessoas com lábio leporino 
• Estenose pilórica
• Distribuição sexual: 5M:1F
• Hipertrofia da camada muscular circular do 
estômago (piloro)
• Luz do canal pilórico muito estreita, 
obstruindo passagem do alimento
• Freqüência: 2,5/1.000 (sexo M); 0,5/1.000 
(sexo F)
Causas das malformações 
congênitas
Alterações cromossômicas: deleções, duplicações, trissomias, monossomias
Herança monogênica: hidrocefalia (recessiva ligada ao X), membros 
(polidactilia – autossômica dominante); um único órgão ou sistema, ou síndromes
Agentes Teratogênicos
São aqueles que agem sobre o organismo em formação, produzindo 
anomalias características ou gerais, ou aumentando a incidência de 
uma anomalia na população
Efeito teratogênico depende: - do tempo de exposição (duração e época)
- dosagem
- genótipo materno
- genótipo e suscetibilidade do embrião
- atividade enzimática do feto
- interação entre teratógenos
- especificidade dos teratógenos 
Principais agentes teratogênicos: radiações, vírus, drogas, doenças maternas
Período crítico: da 3a a 
8a semana de gestação
Agentes Efeitos
DOENÇAS
Deficiência de zinco e folatos Malformação, principalmente do tubo neural.
Diabetes materna insulino-dependente Natimortos, crianças muito grandes; síndrome da regressão caudal; anomalias 
cardíacas, ausência da vértebra lombossacra, membros inferiores malformados 
(sirenomelia), defeitos do tubo neural, lábio leporino com ou sem palato fendido. 
Freqüência de filhos malformados de diabéticas 7-13%, com média de 9%.
Doenças tireóideas Tirotoxicose fetal ou bócio, com obstrução traqueal, mas não malformação congênita.
Fenilcetonúria materna (quando a gestante não
restringe a ingestão de fenilalanina)
Retardo mental, microcefalia, cardiopatias congênitas.
INFECÇÕES VIRAIS E OUTRAS
Citomegalovírus (infecção assintomática) Freqüência: 1% dos recém-nascidos, 10% dos quais ficam com seqüelas; baixo peso 
ao nascer, microcefalia, deficiência mental, cegueira, hepatoesplenomegalia, 
trombo-citopenia, encefalite, calcificações intracranianas, perda auditiva e 
coriorretinite.
Hepatite Graves efeitos, até aborto.
Herpes simplex Microcefalia e microftalmia.
Rubéola Defeitos cardíacos, dentários, surdez, catarata, microftalmia, retinite e microcefalia.
Sífilis Lesões dérmicas tipo torta de uva, hepatoesplenomegalia, condiloma perianal, rinite 
hemorrágica, hidrocefalia e problemas neurológicos.
Toxoplasmose (infecção assintomática) Hidorcelfalia ou microcefalia, deficiência mental, defeitos oculares, paralisia cerebral, 
epilepsia, calcificações cerebrais e surdez.
Varicella zoster Microcefalia, coriorretinite e defeitos de pele.
AGENTES FÍSICOS
Radiações ionizantes Microcefalia, defeitos oculares, efeitos mutagênicos e carcinogênicos.
Hipertermia (devida à febre materna ou a
banhos de sauna durante o 1° trimestre)
Mau desenvolvimento pré-natal, freqüência aumentada de microcefalia, anencefalia, 
espinha bífida, microftalmia e fácies incomum. 
DROGAS
Abortivos: aminopterina Displasia craniana, ausência de cabelos na região superior da cabeça, ponte nasal larga, baixa
implantação das orelhas, redução dos membros, deficiência mental.
Álcool: ingestão 1-2l/dia 10% risco de dano fetal.
ingestão 2l/dia 20% risco de dano fetal.
ingestão 30ml/dia álcool abs. Risco de aborto e malformação congênita em 1-2/1.000 recém-nascidos.
Síndrome do álcool fetal: retardo de crescimento e mental, microcefalia, hipoplasia da porção média
da face, fissuras palpebrais estreitas, lábio superior fino, cardiopatia congênita.
Alucinógenos: LSD (ácido lisérgico), maconha. Afetam o comportamento.
Anorexígenos (redutores de apetite, dextroanfetaminas). Malformações gerais, transposição dos grandes vasos, alterações nas catecolaminas.
Antabuse (antialcoolismo) Malformações congênitas.
Antiabortivos: progestina Masculinização de fetos femininos, câncer vaginal dos embriões expostos.
Antibióticos: tetraciclina Hipoplasia do esmalte dentário (dentes marrons) e inibição do crescimento ósseo.
estreptomicina Surdez.
Anticoagulantes: dicumarol, warfarin. Esqueleto nasal e extremidades hipoplásicas; anomalias oculares (atrofia óptica); se o tratamento da
gestante é feito após o 1° trimestre: hemorragia fetal e hidrocefalia, devido ao bloqueio
ventricular.
Anticonvulsivantes: hidantoína, fenitoína, fenobarbital. Retardo do desenvolvimento físico e mental, hipertelorismo ocular, implantação baixa das orelhas,
unhas e falanges hiploplásicas, defeitos cardíacos, fendas faciais, microcefalia (efeitos
maiores no 1° trimestre).
Cafeína Baixo peso ao nascer.
Chumbo Retardo mental leve.
Citotóxicos: ciclofosfamida, metotrexato,
6-mercaptopurina, mostarda nitrogenada,
Fluoruracil, procarbazina, vinblastina, vincristina.
Malformações congênitas faciais, urinárias e dos membros (o manuseio dessas drogas também
produz malformações congênitas na prole).
Fumo Crianças de pequeno tamanho e/ou com malformações cardíacas; taxas aumentadas de aborto e
morte perinatal; o recém-nascido pode ter pneumonia por aspiração, asfixia neonatal,
hipoglicemia, retardo do crescimento e deficiência mental a longo prazo.
Hormônios cortisona Palato fendido.
Narcóticos: metadona, heroína Abortos ou natimortos, baixo peso ao nascer, sintomas psicóticos no recém-nascido.
Talidomida (tranquilazante, antiemético, antilepra) Efeito no 1º trimestre (35º ao 50º dia após a início da última menstruação): focomelia, atresia
intestinal, defeitos auditivos e cardíacos.
Traquilizantes menores: clordiazepóxido,
clorpromazina, diazepam, meprobamato)
Exposição no início da gestação produz 10-12 % de anomalias graves. Exposição nos últimos meses
de gestação produz sintomas psicóticos no recém-nascido.
Vacinas: contra difteria, febre amarela, poliomielite
(oral), rubéola, sarampo, e BCG.
Malformações gerais
Vitamina A em excesso Fissuras lábio-palatinas
Período crítico: da 3a a 8a
semana de gestação
Fase de pré-diferenciação:
mata o embrião ou afeta 
poucas células
Fase embrionária: é a mais 
prejudicada. 15-25 dias (afeta o 
cérebro), 24-40 dias (olhos), 20-40 
dias (coração), 24-36 dias (membros)
Fase fetal: menos atingida (cérebro, 
cerebelo, sistema urogenital
• Menino recém-nascido 
apresentando membros 
tipicamente malformados 
(diminuição dos membros)
• Causada por talidomida 
(tranqüilizante, antilepra) 
ingerida pela mãe durante 
o período crítico do 
desenvolvimento dos 
membros
• Catarata típica bilateral congênita
• Glaucoma congênito
• Causados pelo vírus da rubéola
• Criança com síndrome do 
alcoolismo fetal: lábio 
superior delgado, fissuras 
palpebrais curtas, nariz 
pequeno e malformado
• Abuso de álcool pela 
mãe: causa ambiental 
mais comum de 
retardamento mental