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1Tecido adiposo órgão endócrino regulador • Adipócitos (principalmente visceral) secretam moléculas: “Positivas”: • leptina, • Adiponectina, “Negativas”: • adipsina, • fator de necrose tumoral alfa, • resistina • Muitas dessas "adipocinas" � ação de modulação na atividade da insulina, no metabolismo de AGL (ácido graxo livre) e na aceitação da glicose por órgãos específicos. • Contribuindo assim para a resistência à insulina, HAS, dislipidemia e complicações cardiovasculares. A leptina • Outro metabólito do tecido adiposo, é um hormônio regulador pelo gen ob o é importante marcador da quantidade de gordura corporal – síntese de leptina. • Obesidade em humanos � hiperleptinemia, o que denota resistência à leptina (defeito no gen db). Na obesidade ocorre: ���� Síntese da leptina (gen ob) ou ���� Resistência à leptina (gen db) A leptina 1) Principal ação: moduladora da saciedade em nível hipotalâmico (centro Ventromedial - SNS) � - Liberação de neuropeptídeos anorexígenos – CRH, α-MSH, CART - Inibição de Neuropeptídeo Y 2) Ação pró-inflamatória e moduladora imunológica 3) Importante função na reprodução humana = estimulação de GnRH e Gonadotrofinas. A leptina Hipotálamo Hormônios Adipócitos ↓↓↓↓ Ingestão Outros sítios Leptina ↑↑↑↑ Gasto Efeitos da leptina in vitro: • Atenuação da ação da insulina nos hepatócitos = � lipogênese , • � da ligação da insulina aos adipócitos = � lipogênese , • � da oxidação de AG, • � da depleção de TG nos adipócitos - � lipólise, * estimuladora do gasto energético e da diminuição do apetite A adiponectina • É uma proteína específica do tecido adiposo, relativamente abundante no plasma, representa 0,05% das proteínas circulantes. • Efeitos: • � da depleção de TG nos adipócitos - potencializador da liberação de AGL = � lipólise, • � da oxidação de AG músculo esquelético e no fígado, • � a sensibilidade à insulina = � resistência à insulina . • Anti-aterogênica • � produção FNT e IL-6 Na obesidade ocorre: � Adiponectina Adpsina (complexo D3) • Adipócitos – fatores complemento B, C3 e D (adipsina) � Fator B + D + C3 � síntese C3a � síntese ASP (acylation stimulating protein = peptídeo estimulador de acilação) � - � síntese e armazenamento de TG / associada à LLP - � gordura corporal - � resistência à insulina Fator Necrose Tumoral (FNT-α) • Função imunológica – pró-inflamatória • Produzido pelos adipócitos (tecido muscular e linfóide) e macrófagos em resposta a estímulos infecciosos ou inflamatótios. • � expressão Glut 4 + fosforilação dos receptores de insulina = � resistência à insulina • � LLP e � LHS - lipólise • � a diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitos – Induz apoptose –� lipólise A resistina • Secretada pelos adipócitos� evidências quanto à sua atividade como hormônio inibidor da ação da insulina através da � sensibilidade do substrato receptor de insulina Em obesos com resistência à insulina ocorre: � níveis séricos de resistina 2 Obesidade central - Gorduras • O TG citosólico está � músculos, fígado, pâncreas e endotélio vascular dos obesos � induz ao ���� resistência à insulina. • Uma possível causa para os efeitos da gordura visceral pode ser � liberação exagerada dos AGL na circulação geral e portal – efeito “lipotóxico”. • ácidos graxos não-esterificados (AGNEs) • ácidos graxos livres (AGL) Composição gordura visceral: Ácidos graxos livres (AGL) • Oxidação dos AGL no músculo - formação da gordura acil- CoA: � Forma metabolicamente mais ativa dos AGL circulantes e TG citosólico = AGL cadeia longa Acil CoA � � � A hiperinsulinemia� � regulação dos receptores insulínicos no músculo. � � da formação de radicais livres � Induz a resistência à insulina no músculo esquelético através da inibição da sinalização insulínica � � a utilização da glicose Ácidos graxos não- esterificados(AGNEs) • Os AGNEs� Síndrome Metabólica (SM): • � captação hepática de insulina, • � produção de glicose, • � síntese de VLDL-colesterol • � produção de apoliproteína B pelo fígado. AGNEs x Resistência à Insulina � Interferência na cascata de ação da insulina, os AGNEs inibem a atividade da PI3K, fundamental para a insulina colocar a glicose dentro da célula, resultando na: • < concentração intracelular de glicose, • � da síntese de glicogênio e produção de glicose-6-fosfato, • � da oxidação da glicose. AGNEs x Reristência Vascular Periférica(RVP) e PA • � a resistência vascular e a pressão arterial em animais • � a atividade Sist.Nervoso Simpático (SNS) � Estudo: infusão de AGNEs em indivíduos obesos� � de 14 mmHg na PA sistólica e 8 mmHg na diastólica. • A redução da distensibilidade das artérias pequenas pode ser decorrente do aumento da atividade simpática e/ou piora da função endotelial desencadeada pela infusão de AGNEs. 3333 Citocinas • Alimentação muito rica em gorduras saturadas, + influências ambientais (estresse crônico)resultariam na secreção exagerada de citocinas (como IL-1, IL-6 e TNF-α), num processo inflamatório subclínico (produção de PCR) que, de forma crônica, desencadearia a resistência à insulina e síndrome metabólica. 3333 Citocinas IL-1, IL-6 e TNF-αααα + PCR � ���� Sensibilidade do substrato receptor de insulina PCR age também no � da atividade inflamatória na íntima das artérias causando oxidação dos AG das membranas do endotélio 4 Outros fatores associados ao tecido adiposo • � atividade da renina-angiotensina-aldosterona plasmática –� retenção Na+ e água • Adipócito produz angiotensinogênio� � nível de angiotensinogênio plasmático – substrato da renina, • Adipócito produz catepsina D e G, peptídeos relacionados com a produção da angiotensina II de forma independente da renina. • � insulina - � retenção Na+ e água � � LEC - ���� PA 4 Outros fatores associados ao tecido adiposo Cortisol e Adrenalina – stress � Ativação síntese Neuropeptídeo Y � ���� Apetite - ���� adiposidade ���� ���� oxidação de gorduras ���� ���� ingestão alimentar - ���� apetite ���� ���� adiposidade 4 Outros fatores associados ao tecido adiposo • PAI-1 – Fator Inibidor do Ativador de Plasminogênio (fígado/adipócitos) – anti- fibrinogênio = efeito protetor � � Ativação do Plasminogênio � Formação de placas de ateroma (���� deposição fibrina e plaquetas) 4 Outros fatores associados ao tecido adiposo PPAR-Y - Fator ligante nuclear - � expressão de genes (transcrição do DNA) - � expressão de enzimas - ���� oxidação de TG / regula a expressão do PAI-1 CKK e fragmentos de Apo A-IV - TGI � ���� Saciedade Grelina – estômago - Estimula neuropeptídeo Y � ���� Fome Alterações Metabólicas Relacionadas X Síndrome Metabólica (SM): A) HIPERINSULINEMIA em jejum e pós- prandial (causa não bem esclarecida): 1- � ingestão de CHO 2- � β-endorfina – ativação exacerbada pâncreas (� glicemia -� apetite) 3- Defeito receptor e pós-receptor de insulina (obesidade, disfunção adrenal - � cortisol, genética, envelhecimento) Obesidade, resistência à insulina e Síndrome Metabólica • Os estudos mostram que o acúmulo excessivo de gordura no corpo ou na cavidade abdominal é derminante na resistência à insulina e na Síndrome Metabólica . Tecido adiposo x Resistência insulina • Tec. adiposo atua � a demanda por insulina criando resistência insulina���� ocasiona � na glicemia e hiperinsulinemia. • A sensibilidade do tecido adiposo à insulinapode permanecer alta, o que sugere que a lipogênese possa estar favorecida. • Resistência pode ser atribuída: • � [ ] de receptores de insulina, • falha no mecanismo de trânsito celular , • efeito lipotóxico no pâncreas pode deteriorar a produção de insulina. A Etiologia da Resistência à Insulina ainda é Controversa �do tecido adiposo, sobretudo visceral e seus hormônios, estão na base do processo de resistência à insulina. ou A resistência à insulina é o fator promotor do ganho de tecido adiposo. • Hiperinsulinemia � inibição da síntese de proteínas transportadoras de testosterona, levando a elevação da concentração de testosterona livre, o que induz ao acúmulo de gordura abdominal em mulheres. Alterações Metabólicas Relacionadas X Síndrome Metabólica (SM): B) HIPERTENSÃO: 1- Ação mecânica 2- � débito cardíaco: � vol sang. a) irrigar maior quantidade de tecido b) � insulina + � aldosterona (Sistema R-A-A) = retenção de Na+/água 3- AGNEs - lipotoxicidade: � a resistência vascular e a PA em animais � a atividade Sist.Nervoso Simpático (SNS) 4- Glicotoxicidade/citocinas – lesão vascular Alterações Metabólicas Relacionadas X Síndrome Metabólica (SM): C) DISLIPIDEMIA: � colesterol/LDL / � HDL - aterosclerose + litíase 1- � ingestão de CHO e Gordura 2- ���� insulina: = � produção ác.gxos – fígado = � da atividade LLP - � lipogênese D) Alteração dos hormônios sexuais: (tumor, S.Cushing, ovário policístico) � testosterona (♂) / � estrogênio (♀) Alterações Metabólicas Relacionadas X Síndrome Metabólica (SM): E- Disfunção endotelial Citocinas + lipoproteínas oxidadas + glicosilação + estresse – ROS / PCR + tabagismo � Disfunção endotelial freqüentemente associada à resistência à insulina SÍNDROME METABÓLICA Resistência insulina > Produção de LDL, AGL e VLDL OBESIDADE DM ↑ SNS Hiperinsulinemia HAS Dislipidemia Vasoconstrição Reabsorção de Na Referências para estudo: 1- CUPARE 2- FISBERG, M. Atualização em obesidade na infância e adolescência. São Paulo: Atheneu, 2004. 218 p 3- FONSECA, Miriam H., TAKADA, Julie et al. O tecido adiposo como centro regulador do metabolismo. Arq.Bras.Endocrinol. Metab.vol 50 nº 2 abril, 2006. 4- GOLDMAN, L & BENNETT, J. C. CECIL Texbook of medicine. 21ª ed. Philadelphia: W. B. Saunders company, 2000 5- MAHAN, L. K. & ESCOTT-STUMP, S. Krause: alimentos, nutrição e dietoterapia. 9 ed. Philadelphia: W. B. 6- SHILLS, Maurice et al. Tratado de nutrição moderna na saúde e na doença. 9a ed. Barueri: Manole, 2003. 7- WAITZBERG, D. L. Nutrição oral, enteral e parenteral na prática clínica. 3 ed. São Paulo: Atheneu, 2000. Vols. 1 e 2. . .
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