Papel dos hormônios insulina e glucagon no controle da glicose com ênfase nas diferenças entre o estado alimentado e em jejum

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PAPEL DOS HORMÔNIOS INSULINA E GLUCAGON NO CONTROLE DA GLICOSE
INSULINA: 
Isolada em 1922 por Banting e Best.
Hormônio secretado pelas células β das ilhotas pancreáticas.
Peso molecular: 5808.
Duas cadeias lineares de aminoácidos unidas por pontes dissulfeto.
Síntese: tradução do mRNA.
Gene: cromossomo 11
Pré-pró-hormônio insulínico (11500) é clivado no retículo endoplasmático.
Pró-insulina (9000) é clivada no golgiossomo.
insulina
No sangue tem meia-vida de cerca de 6 min.
Degradação: enzima insulinase (principalmente no fígado).
Completa eliminação da corrente sanguínea: de 10 a 15 min.
Fundamental no metabolismo de carboidratos, mas também afeta a metabolização de gorduras e proteínas.
Armazenamento do excesso de energia: deposição de carboidratos sob a forma de glicogênio no fígado e nos músculos, principalmente.
Armazenamento de gordura no tecido adiposo: carboidratos excedentes que não podem ser armazenado sob a forma de glicogênio são convertidos em gorduras (papel lipogênico).
Captação de aminoácidos pelas células, convertendo-os em proteínas. Também inibe a degradação das proteínas que já se encontram nas células.
Hormônio anabólico: estimula síntese e armazenamento de compostos energéticos e inibe processos catabólicos.
Produção estimulada imediatamente após refeições e inibida no jejum.
Mecanismo de secreção de insulina:
Glicose entra na célula β pelo GLUT-2 e é fosforilada a glicose-6-fosfato (G-6-P) pelas enzimas hexoquinase IV (glicoquinase) e hexoquinase I.
Despolarização da membrana e aumento da permeabilidade nos canais de Ca2+ voltagem-dependentes.
Ativação do sistema de microtúbluos e microfilamentos: migração dos grânulos de insulina para exocitose.
OU
Ativação da fosfolipase C: hisdrólise de fosfolipídeos de membrana, gerando trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG).
 [Ca2+]
DAG: ativa a proteína quinase C (PKC), ativando o sistema de microtúbulos e microfilamentos.
Aminoácidos: estimulam a produção de insulina somente quando a concentração de glicose no sangue é adequada.
Evita hipoglicemia após refeições ricas em proteínas e pobre em carboidratos.
Secreção bifásica (pico inicial seguido de aumento gradual).
Concentração de glicose ideal após jejum de 8 a 12 horas: 80 - 99 mg/dL.
A partir de 100 mg/dL: secreção de insulina.
Estimulação e inibição da secreção:
Gastrina, secretina, colecistoquinina, peptídeo inibitório gástrico estimulam a secreção antes da elevação da glicemia.
Fibras parassimpáticas do nervo vago estimulam a secreção: liberação de neurotransmissores (acetilcolina).
GH e cortisol também estimulam a secreção nas células β.
Adrenalina e noradrenalina inibem a secreção de insulina.
Mecanismo de ação: ativação de receptores de membrana (ligação insulina-receptor).
Receptor: 4 subunidades ligadas por pontes dissulfeto (2α // 2β).
Insulina liga-se às cadeias α, provocando a autofosforilação das cadeias β.
Cadeias β forforiladas: tirosina-quinase.
Fosforilação de múltiplas enzimas celulares (principalmente as IRS).
IRS fosforiladas: fosforilação da P13K.
Ativação do sistema PKB/Akt
Migração das vesículas de GLUT-4 para a membrana plasmática: elevação da taxa de captação de glicose.
Alternativa: fosforilação do proto-oncogene Cbl.
P13K pode estimular a MAPK (mitogênese e crescimento celular).
Consequências da ação da Insulina:
Akt fosforila e inativa a enzima glicogênio-sintetase-quinase 3 (GSK 3).
Ativação da proteína fosfatase 1 (PP 1), desfosforilando a GSK 3.
Redução da atividade das enzimas glicogênio fosforilase A e fosfoenolpiruvato-carboxi-quinase: inibição da glicogenólise e da gliconeogênese.
Metabolismo de lipídeos:
Estimulação do transporte de glicose e ácidos graxos.
Reesterificação de ácidos graxos e formação de triacilglicerol.
Aumento da síntese e atividade da enzima lipase lipoproteica (LPL), responsável pela hidrólise dos triacilgliceróis presentes nas lipopriteinas.
Inibição da PKA: reduz a lipólise.
Estimulação da lipogênese de novo no fígado:
Insulina aumenta a conversão de piruvato em acetil-CoA, que formará ácidos graxos de cadeia longa.
Metabolismo de Proteínas: 
Insulina estimula o transporte transmembrana de aminoácidos e a ligação de mRNA aos ribossomos.
GLUCAGON:
Hormônio secretado pelas células α das ilhotas pancreáticas.
Peso molecular: 3485.
Uma cadeia linear de 29 aminoácidos.
Hormônio hiperglicêmico: é responsável por aumentar os níveis de glicose no sangue (ação contrária à insulina).
Síntese: tradução do mRNA.
Pré-pró-glucagon perde o peptídeo sinalizador e outras sequências peptídicas.
Glucagon.
No sangue possui meia vida de 3 a 4 min.
Sítios de degradação: fígado e rins.
Concentração de glicose acima de 200 mg/dL: inibição da secreção de glucagon.
Abaixo de 50 mg/dL: não há efeito inibitório.
Ações: degradação da glicogênio hepático (glicogenólise) e aumento da gliconeogênese no fígado.
Mediadas pelo segundo mensageiro AMPc oriundo da ativação da adenilato-ciclase (ADC).
AMPc ativa a PKA.
PKA fosforila a enzima glicogênio fosforilase quinase B (GFKB).
GFKB fosforila a enzima glicogênio-fosforilase B, convertendo-a em glicogênio-fosforilase A (GFA).
GFA cliva o glicogênio para formar glicose-1-fosfato, que será convertido em glicose.
OU
Ativação direta do IP3 para mobilização de Ca2+ e aumentar a atividade da PKA.
Foforilação da PKA inativa a glicogênio-sintetase: inibe a síntese de glicogênio.
AMPc acelera a síntese de fosfoenolpiruvato-carboxiquinase, que converte o oxalacetato (oriundo da atividade da piruvato carbolixase sobre o piruvato) em fosfoenolpiruvato.
glucagon promove a maior produção de corpos cetônicos pelo aumento da oxidação de ácidos graxos: substratos garantidos pela quebra de triacilgliceróis no fígado (lipase).
Condesação de acetil-CoA.
ação da PKA, que ativa a enzima lipase hormônio sensível (LHS): quebra de triacilgliceróis armazenados no tecido adiposo.
Mecanismo de ação: amplificador (cascata), pois poucas quantidades de glucagon são suficientes para aumentar em duas ou mais vezes os níveis de glicose no sangue.
Glucagon ativa a adenilil-ciclase na membrana da célula hepática, formando monofosfato de adenosina cíclico.
Ativação da proteína reguladora da proteína-quinase, que ativa a proteína-quinase.
Ativação da fosforilase-b-cinase.
Conversão da fosforilase b em a.
Degradação do glicogênio em glicose-1-fosfato.
Desforforilação da glicose-1-fosfato e liberação de glicose no sangue.
A estimulação contínua com glucagon pode consumir todo o glicogênio armazenado no fígado, causando hiperglicemia continuada.
Glucagon aumenta a captação de aminoácidos para a célula, que servirão de substrato para a formação de glicose no processo de gliconeogênese.
Glucagon acima do nível máximo normalmente encontrado no sangue: 
lipase de células adiposas, aumentando a disponibilidade de ácidos graxos no organismo.
Inibe o armazenamento de triglicerídeos no fígado, impedindo a remoção dos ácidos graxos do sangue.
Potencializa a força do coração e aumenta o fluxo sanguíneo em alguns órgãos (principalmente rins).
Aumenta a secreção de bile e inibe a secreção de ácido gástrico.
Regulação da secreção de glucagon:
Aumento da glicose no sangue é inibitório: o glucagon é secretado em grande quantidade em estados de hipoglicemia ou jejum.
Aumento dos aminoácidos no sangue é estimulante: nesse caso as respostas do glucagon e da insulina não são opostas.
Exercício físico é estimulante: impede a redução da glicemia.
Estimulação simpática e parassimpática: acetilcolina e noradrenalina.
Resposta simpática à hipoglicemia: adrenalina e noradrenalina.
Peptídeo vasoativo intestinal também é estimulante.
Insulina e somatostatina são inibitórios.