Aula 5 Modificação Molecular

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Gênese de Fármacos
Gênese de Fármacos
Inovações recentes
2002 - Aripripazola (AbilifyR), lançado pela Bristol-Myers Squibb para tratamento de psicoses severas, incluindo a esquizofrenia. Este fármaco possui um padrão de ação multialvos, sendo ligante de receptores dopaminérgicos do subtipo D2, serotoninérgicos (5-HT2, 5-HT1A) e fracamente para adrenérgicos a1 e por isso mesmo apresenta excelente perfil de atividade.
2005 - Ziconotido (PrialtR), um fármaco de origem marinha que é um derivado modificado da w-conotoxina, desenvolvido por uma empresa start-up para controle da dor neuropática. Esta derivado sendo de natureza peptídica, exige administração intratecal, tendo sido o primeiro medicamento desta natureza com esta indicação terapêutica.
2008 - Maraviroc (SelzentryR), para tratamento da AIDS. Este novo medicamento é um derivado sintético desenvolvido nos laboratórios Pfizer, capaz de inibir a adesão do vírus HIV às células do hospedeiro, atuando como antagonista alostérico de receptor CCR5. Atuando por um novo mecanismo de ação que provoca mudanças conformacionais no receptor, alterando a capacidade da proteína viral gp120 de ligar corretamente para promover a fusão celular do vírus. 
2010 - Dabigatrano (PradaxaR), um novo inibidor da serino-protease trombina, lançado pelos laboratórios Boehringer Ingelheim da Alemanha, que é um pró-fármaco com potentes propriedades anticoagulantes.
2011 – Fingolimode, um fármaco com indicação para o tratamento da esclerose múltipla, lançado pela Novartis sob o nome fantasia de GilenyaR. Esta enfermidade representa uma doença autoimune que afeta mais de 2,5 milhões de pessoas no mundo provocando degeneração do SNC. Atuando por um novo mecanismo, como agonista de receptor da esfingosina-1-fosfato, este fármaco representa o primeiro medicamento de uso oral para o controle deste mal. 
Modificação molecular
Consiste em tomar uma substância química bem determinada e de ação biológica conhecida (protótipo) e daí sintetizar
e ensaiar novos compostos que sejam análogos estruturais do protótipo.
Modificação molecular
OBJETIVOS:
Descobrir o grupamento farmacofórico essencial (característica da molécula que confere ação farmacológica ao medicamento).
Obter fármacos que apresentem propriedades mais desejáveis que o protótipo em: potência, especificidade, duração de ação, facilidade de aplicação, estabilidade e custo.
 A modificação pode ocorrer por simplificação, por associação molecular ou por bioisosterismo.
Simplificação molecular
A simplificação molecular refere-se à introdução de mudanças estruturais planejadas em um determinado composto protótipo, capazes de resultar em uma molécula mais simples, compreendendo a redução de peso molecular e a diminuição do número de grupos funcionais, entre outras modificações. 
Simplificação molecular
Consiste na síntese e ensaio sistemático de análogos cada vez mais simples do composto modelo. 
	 		 Tratamento do Ca de Próstata
Simplificação molecular
Simplificação molecular
Associação molecular
Consiste na síntese e ensaio sistemático de análogos cada vez mais complexos do composto modelo.
Pode ser de 3 tipos:
 Adição molecular, com associação de grupamentos diferentes por forças fracas;
 Replicação molecular, com associação de grupamentos idênticos por ligação covalente;
 Hibridação molecular, com associação de grupamentos diferentes por ligação covalente.
Associação molecular
Associação molecular
Tripirafeno(triplicação das mesmas características estruturais da fenilbutazona) – Antiinflamatório, analgésico.
Dimeticona(dimetilpolissiloxana, em que n = 200 a 350)- Luftal
Associação molecular
Dapsona, como produto da duplicação (replicação) da sulfanilamida.
Associação molecular
Hibridação molecular
A hibridação molecular compreende a reunião de características estruturais parciais de 2 compostos bioativos distintos em uma única nova estrutura.
A atividade dual pode ser desejada em inibidores de duas enzimas envolvidas na mesma patologia ou pode estar relacionada com o antagonismo de dois biorreceptores diferentes. 
Hibridação molecular
A hibridação molecular explica a gênese da ondansetrona (antiemético), descoberto pela Glaxo em 1987. 
Hibridação molecular
A gênese da ondansetrona foi baseada em modificações estruturais do protótipo tropisetron, obtido por hibridação molecular entre a serotonina e a cocaína.
Bioisosterismo
O conceito de bioisosterismo refere-se a compostos ou subunidades estruturais que apresentem volumes moleculares, formas, distribuições eletrônicas e propriedades físico-químicas semelhantes, capazes de apresentar propriedades biológicas similares. 
A aplicação do bioisosterismo pode estar relacionada com fatores farmacocinéticos ou farmacodinâmicos. Em alguns casos, pode ser usado para superar barreiras placentárias.
Classifique as estruturas relacionadas a seguir como bioisósteros clássicos ou não clássicos, justificando a sua resposta.
Bioisosterismo
Bioisosterismo
Bioisosterismo
Bioisosterismo
Exemplos de bioisósteros clássicos: os aminoácidos essenciais serina e cisteína, tirosina e histidina; as bases pirimidínicas citosina e uracila, adenina e guanina; as xantinas, cafeína e teofilina; os ácidos salicílico e antranílico.
Bioisosterismo
Exemplos de bioisósteros não clássicos: GABA e muscinol; glutamato e AMPA.
Bioisosterismo
Bioisosterismo
A busca por novas moléculas que sejam capazes de produzir efeitos terapêuticos desejados de maneira mais eficiente, reduzindo os efeitos colaterais, é uma constante na química medicinal moderna. 
No entanto, as modificações estruturais feitas baseadas nas moléculas já reconhecidamente funcionais não são realizadas de maneira aleatória. 
Para isso são utilizadas técnicas de bioisosterismo em que a troca de grupamento ou átomos é feita baseada na semelhança entre os mesmos dentro de grupos predeterminados.