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Capítulo 76 - Hormônios Metabólicos da Tireóide A tireóide é uma das maiores gândulas endócrinas: pesa de 15 a 20 gramas; Tiroxina (T4) e tri-iodotironina (T3); Aumento do metabolismo do organismo; Ausência de secreção tireoideana: queda de 40 a 50 % da atividade metabólica, enquanto seu excesso pode levar a um aumento de até 60%; Controle pela secreção de TSH pela hipófise anterior (hormônio estimulante da tireóide); Síntese e Secreção dos Hormônios Tireoideanos 93% conside em tiroxina (T4): acaba por ser convertida em tri-iodotironina; 7% tri-iodotironina (T3): cerca de 4x mais potente que a tiroxina, possui meia vida menor. Fisiologia da Tireóide Composta por um grande número de folículos fechados, cheios de colóide (substância secretora) e revestido por células epiteliais cuboides. Colóide: proteína tireoglobulina, cuja molécula contém os hormônios tireoideanos; As células epiteliais secretam seus produtos para o interior do folículo; quando a secreção chega aos folículos, deve ser reabsorvida através do epitélio folicular para o seangue; O fluxo sanguíneo da tireóide é cerca de 5 vezes maior que o peso da glândula a cada minuto Importância do Iodo Formação de tiroxina: necessária a ingestão de 1mg/semana de iodeto (sal de cozinha); O iodeto ingerido é absorvido pelo trato gastrointestinal para o sangue: apenas 1/5 do total ingerido é removido do saNgue pelas células da tireóide, o resto é excretado pelos rins. 1º estágio da formação dos hormônios nos folículos: transporte do iodeto do sangue para as células e folículos da tireoide (CAPTAÇÃO DE IODETO). A membrana basal das células tireoideanas faz simporte de sódio-iodeto (NIS): cotransporte de 1 iodeto e 2 Na+; A energia para transportar o iodeto contra o gradiente de concentração vem da bomba sódio-potássio-ATPase (bombeia sódio para fora). Na glândula normal: a concentração de iodeto proporcionada pela bomba á 30x maior que a do sangue. Quando a atividade da tireóide atinge seu máximo, essa concentração pode chegar a 250x. Principal fator da captação de iodeto: TSH, que estimula a atividade da bomba de iodeto das células tireoidianas. 2º o iodeto é transportado para fora da célula pela membrana apical, para o folículo, por meio da molécula cotransportadora de íons cloreto-iodeto: pendrina. As células epiteliais da tireóide também podem secretar tiroglobulina para o folículo que contém aminoácidos de tirosina a que o iodeto vai se ligar. Tireoglobulina - Formação de Tiroxina e Tri-iodotironina As células da tireoide são células secretoras de proteínas: o RE e o Golgi sintetizam e secretam para os folículos a tireoglobulina, uma grande glicoproteína. Cada molécula de tireoglobulina contém cerca de 70 aminoácidos tirosina, que se combinam com o iodeto para formar os hormônios; Os hormônios são formados a partir dos aminoácidos tirosina, e formam parte da molécula de tireoglobulina durante a síntese dos hormônios tireoideanos, até mesmo quando estão armazenados no colóide. Oxidação do Iodeto A oxidação dos ions iodeto é essencial à formação dos hormônios da tireoide, pois somente na forma oxidada ele consegue se ligar à tirosina. A oxidação da tirosina é promovida pela enzima peroxidase juntamente com o peróxido de hidrogênio, que formam um sistema capaz de oxidar o iodeto. A peroxidase fica a membrana apical da célula, produzindo o iodo oxidado no ponto da célula aonde a molécula de tireoglobulina surge (vinda do Golgi). Iodização da Tirosina – Organificação da Tireoglobulina Organificação da tireoglobulina = ligação do iodo; O Iodo oxidado, ou na forma molecular, se liga direta e lentamente à tirosina; O iodo está ligado a enzima peroxidase, que acelera esse processo a minutos/segundos. A tirosina é inicialmente iodada para monoiodotirosina, e então para di-iodotirosina, e cada vez mais resíduos de iodotirosina se acoplam uns aos outros. Principal produto do acoplamento: tiroxina (T4); Formado quando duas moléculas de di-iodotirosina se unem; A tiroxina permanece como parte da tireoglobulina; Tri-iodotironina (T3): 1/15 dos hormônios. Formada pelo acoplamento de monoiodotirosina com uma di-iodotirosina; Pequenas quantidades de RT3 (T3 reverso) são formados pelo acoplamento de uma molécula di-iodotirosina com uma de monoiodotirosina. (não possui importância funcional em humanos). A tireóide possui alta capacidade de armazenamento nos folículos: cada molécula de tireoglobulina contém cerca de 30 moléculas de tiroxina e algumas de tri-iodotironina; A quantidade armazenada pode suprir as necessidades hormonais por 2 a 3 meses. Liberação dos Hormônios A tireoglobulina não é liberada para o sangue em quantidades mensuráveis. A superfície apical da célula epitelial emite pseudópodes que englobam pequenas porções de colóide, formando vesículas pinocíticas que penetram pelo ápice da célula; Lisossomos se fundem com essas vesículas, fomando vesículas digestivas que contém proteases, que digerem a tireoglobulina e liberam T3 e T4; Os hormônios se difundem pela base da célula tireoidiana. ¾ da tirosina iodada na tireoglobulina permanece na forma de monoiodotirosina e di-iodotirosina: O iodo dessas moléculas é clivado pela deiodinase, que disponibiliza esse iodo para a recliclagem e formação de novas moléculas de hormônios. A ausência congênita de deiodinase pode levar à deficiência de iodo. A tireoide secreta 93% de tiroxina, da qual metade vai ser desiodada lentamente, formando mais tri-iodotironina: 35microgramas diários de T3 (maior parte). Transporte de T3 e T4 para os tecidos 99% dos hormônios se combinam com proteínas plasmáticas sintetizadas pelo fígado: principalmente globulina ligadora de tiroxina, e minoritariamente pré-albumina ligadora de tiroxina e albumina. São liberados lentamente para as células teciduais devido à sua alta afinidade com as proteínas plasmáticas, especialmente a tiroxina. Tiroxina: metade é liberada para as células a cada 6 dias. Tri-iodotironina: metade é liberada para as células a cada 1 dia. Dentro da célula se ligam a proteínas intracelulares, novamente a tiroxina apresenta ligações mais fortes, são usados ao longo de dias ou semanas. O início da ação hormonal é lenta e de longa duração; A tiroxina apresenta grande período de latência (1 a 3 dias), sua atividade aumenta progressivamente, máximo em 10 a 12 dias, e declina com meia vida de cerca de 15 dias, podendo persistir de 6 semanas a 2 meses. Tri-iodotironina: 4x mais rápido, latência de 6 a 12 h, atividade máxima de 2 a 3 dias. Efeitos Fisiológicos dos Hormônios Tireoidianos Aumento da transcrição de um grande número de genes, aumento generalizado da atividade funcional do organismo. A maior parte da tiroxina é convertida em tri-iodotironina: os hormônios receptores intracelulares tem alta afinidade pela tri-iodotironina; consequentemente mais de 90% dos hormônios tireoideanos que se ligam aos receptores intracelulares são T3. Ativação de receptores nucleares: Os receptores de hormônios tireoidianos estão ligados a fitas de DNA ou próximos a elas. O receptor forma um heterodímero com o recepor retinóide X (RXR) nos elementos específicos de resposta hormonal tireoidiana no DNA Receptores ativados iniciam o processo de transcrição; Formação de diferentes tipos de RNA mensageiro traduzidos nos ribossomos citoplasmáticos; Formando centenas de novas proteínas intracelulares. A maioria dos efeitos dos hormônios tireoidianos resulta das atividades enzimáticas das novas proteínas formadas. Efeitos não-genômicos : Ocorrem em minutos; Não são afetados por inibidores da transcrição e tradução gênica; Ex: coração, hipófise, tecido adiposo. Sítio de ação: membrana plasmática, citoplasma, organelas como a mitocôndrias; Ações não genômicas: regulação de canais iônicos, fosforilação oxidativa, ativação de segundos mensageiros intracelulares como o AMPc ou cascatas de sinalização das proteinocinases. Aumento da atividade metabólica O metabolismo basal pode aumentar de60 a 100%; Aumento da velocidade de utilização dos alimentos, aumento da produção de energia, aumento da síntese e catabolismo proteico, aumento da taxa de crescimento, estímulo dos processos mentais e aumento das atividades da maior parte das gl.endócrinas. Aumento do número e da atividade mitocondrial, além do aumento da área de superfície das mitocôndrias; Pode ser o resultado ou a causa da maior atividade celular. Aumento do transporte ativo de íons através da membrana plasmática: aumento da atividade enzimática da Na+-K+-ATPase; O hormônio também faz as membranas celulares ficarem mais permeáveis ao Na+. Importante para o crescimento esquelético e desenvolvimento cerebral; Efeito do Hormônio Tireoideano sobre Mecanismos Corporais Específicos Estímula quase todos os aspectos do metabolismo de carboidratos: captação rápida da glicose, aumento da glicólise, da gliconeogênese, da absorção pelo trato gastrointestinal e até da secreção da insulina. (aumento da atividade geral das enzimas metabólicas). Estimula praticamente todos os aspectos do metabolismo de lipídios: são rapidamente mobilizados do tecido adiposo, reduzindo acúmulo de gordura, aumenta a concentração de ácidos graxos livres no plasma, bem como sua oxidação. Efeito sobre os lipídios plasmáticos e hepáticos: Reduz as concentrações de colesterol, fosfolipídios e triglicerídios no plasma, e aumenta a de ácidos graxos livres. A redução de secreção tireoideana aumenta as concetrações plasmáticas de colesterol, fosfolipídios, triglicerídios e o depósito o fígado.(Hipotireoidismo prolongado: aterosclerose grave). A redução do colesterol está associada pelo aumento da secreção de colesterol na bile, sedo eliminado nas fezes: o hormônio tireoidiano induz o aumento de receptores de lipoproteínas de baixa densidade nas células hepáticas, levando à sua rápida remoção e a subsequente secreção de colesterol nas lipoproteínas, pelas células hepáticas. Necessidade aumentada de vitaminas: as vitaminas formam partes essenciais de algumas enzimas ou coenzimas. Aumento do metabolismo basal; Redução do peso corporal: pode ser compensado pelo aumento do apetite no hipertireoidismo; Efeitos sobre o sistema Cardiovascular Aumento do fluo sanguíneo e do débito cardíaco: vasodilatação na maioria dos tecidos, aumento do fluxo sanguíneo, aumento do débito em até 60% quando há excesso de hormônio. Aumento da frequência cardíaca: efeito direto do hormônio sobre a excitabilidade do coração; sinal físico utilizado pelos médicos; Aumento da força cardíaca: a elevação da atividade enzimática é capaz de aumentar a força de contração cardíaca, analogamente ao que ocorre na febre leve e durante o exercício físico; Grandes excessos de hormônio causam depressão da força do músculo cardíaco, devido ao catabolismo proteico. Pacientes gravemente tireotóxicos morrem por descompesação cardíaca segundaria à isuficiência miocárdica e ao aumento do trabalho cardíaco imposto pelo maior débito cardíaco. Pressão arterial média normal: aumento da pressão de pulso devido ao maior fluxo sanguíneo pelos tecidos entre os batimentos cardíacos, aumento da pressão sistólica e diminuição da diastólica; Aumento da respiração; Aumento da motilidade gastrointestinal: maior secreção e motilidade no trato gastrointestinal, diarreia em pacientes com hipertireoidismo, constipação no hipotireoidismo; Efeitos excitatórios sobre o sistema nervoso central: aumenta a velocidade do pensamento mas também o dissocia, o hipertireoidismo está associado ao nervosismo, ansiedade e tendências psiconeuróticas; Efeito sobre a função Muscular: o leve aumento do hormônio faz com que os músculos reajam com vigor, mas o excesso leva ao enfraquecimento pelo catabolismo proteico. Tremor muscular: sinal característico do hipertireoidismo, tremor muscular leve possivelmente causado pelo aumento da atividade sináptica na área da medula espinhal que controla o tônus; Efeito sobre o sono: hipertireoidismo causa cansaço e dificuldades para dormir; Efeito sobre outras gl.endócrinas: atividades relacionadas à formação óssea, a inativação de glicocorticoides adrenais pelo fígado (causa elevação da produção de hormônio adrenocorticotrópico pela hipífise anterior: aumento na secreção de glicocorticoides pelas adrenais). Efeito sobre as funções sexuais: Em homens a falta pode causar falta de libido, excesso pode causar impotência; Em mulheres a falta causa menorragia e polimenorreia, mas a ausência de tireoide pode causar ciclos irregulares e amenorreia; hipertireoidismo pode causar oligomenorreia (grande redução no sangramento). Regulação da Secreção Para manter a homeostasia, a secreção precisa de homônio da tireoide deve ser secretada a cada momento, assim, mecanismos de feedback operam por meio do hipotálamo e da hipófise anterior; O TSH (tireotropina) aumenta a tividade tireoidiana; Aumento da proteólise da tireoglobulina: aumento da liberação dos hormônios após 30 minutos do início da proteólise; é o efeito precoce mais importante Aumento da atividade da bomba de iodeto: aumento da captação de iodeto; Aumento da iodização da tirosina; Aumento do tamanho e da atividade secretória das células tireoidianas; Aumento do número de células tireoidianas, além da transformação de células cuboides em colunares e grande pregueamento do epitélio tireoidiano nos folículos. O efeito estimulador do TSH é mediado pelo AMPc: ativação do sistema intracelular de segundo mensageiro; Ligação do TSH em seus receptores na superfície basal da membrana das células tireoidianas; Ativação da Adenil-ciclase, aumento da formação de AMPc dentro da célula; AMPc provoca fosforilações múltiplas em toda a celula, aumentando imediatamente a secreção de hormônio e o crescimento do tecido glandular; Secreção de TSH pela Hipófise Anterior é regulado pelo TRH (hormônio liberador de tireotropina) do hipotálamo: Quando o sistema-porta sanguíneo é bloqueado, a secreção de TSH reduz mas não cessa; Mecanismo molecular: Ligação de receptores de TRH na membrana das células hipofisiárias, ativando o sistema de segundo mensageiro da fosfolipase C, gerando uma cascata de outros segundos mensageiros, incluindo cálcio e diacilglicerol, provocando a liberação de TSH. Efeito do Frio: excita os centros hipotalâmicos de controle de temperatura corporal; Reações emocionais: agitação e ansiedade, que estimulam o sistema enrvoso simpático, causam redução aguda da secreção de TSH; 3.1 Feedback do Hormônio Tireoidiano para reduzir a secreção de TSH Quando a screção do hormônio tireoidiano é elevada, a secreção de TSH pela hipófise cai. Ex: 1,75x secreção de hormônio da tireoide = a secreção de TSH a zero A inibição ocorre por efeito direto do hormônio da tireoide sobre a adeno hipófise. Manter a concentração de hormônios da tireoide quase constante. Substâncias Antitireoidianas Suprimem a secreção da tireoide. As mais conhecidas são: Tiocianato: reduz a captação de iodeto por meio da inibição competitiva do transporte de iodeto para a célula (bomba do mecanismo de captação do iodo); Impede que a tireoglobulina seja iodada deficiência de hormônio tireoidiano secreção de TSH pela hipófise Hipertrofia da tireoide (Bócio). Propiltiouracil e compostos similares: reduz a formação de hormônio tireoidiano; impede a formação do hormônio a partir do iodo e da tirosina; Bloqueia a peroxidase (iodização da tirosina); Bloqueia a conjugação das tirosinas iodadas; Não impede a formação da tireoglobulina; Aumento da secreção de TSH (feedback): formação de bócio. Iodetos Inorgânicos: reduzem a atividade tireoidiana e o tamanho da tireoide; conc. de iodeto 100x maior que a normal; Reduz a captação de iodeto, consequentemente, a iodização da tirosina; Paraliza a endocitose de coloide dos folículos para as células grandulares; Reduz todas as fases de atividade tireioidiana, reduzindo o tamanho e a irrigação sanguínea da glândula; Administrado antes de cirurgias de remoção da tireoide. Doenças da Tireoide Hipertireoidismo:Bócio Tóxico, Tireotoxicose, Doença de Graves) Causas: o tamanho da tireoide aumenta na maioria dos casos (2 a 3x); Enorme hiperplasia e pregueamento do revestimento celuar folicular para o interior dos folículos; Aumento da secreção: Gl. Hiperplásicas secretam de 5 a 15x mais. Doença de Graves A mais comum; Doença autoimune; Imunoglobulinas estimulantes da tireóide (TSIs) se formam contra o receptor de TSH na glândula: ativação continua dos sistemas de AMPc; Os TSI tem efeito prolongado (até 12h), enquanto o TSH dura 1h; Causa alta secreção de hormônio tireoidiano; Suprime a formação de TSH; Os anticorpos são, provavelmente, resultantes da autoimunidade contra o tecido tireoidiano; Adenoma Tireoidiano Tumor localizado no tecido tireoidiano, secreta grande quantidade de hormônio; A função secretória de quase todo o restante da célula é inibida; O hormônio tireioidiano do adenoma suprime a produção de TSH; Não é autoimune; Sintomas Alta excitabilidade; Intolerância ao calor; Redução da sudorese; Perda de peso ligeira e extrema; Graus variáveis de diarreia; Fraqueza muscular; Nervosismo/transtornos psíquicos; Fadiga e insônia; Tremor nas mãos; Exoftalmia: protrusão dos globos oculares; Grau importante em 1/3 dos pacientes; Pode causar estiramento do nervo óptico; Ressecamento e infecções, ulceração da córnea; Causa: edema dos tecidos retro-orbitais e alterações degenerativas dos músculos extra-oculares; (imunoglobulinas degenerativas que reagem com os músculos oculares; mais imunoglobulinas em pacientes com número elevado de TSIs); Processo autoimune; Regride progressivamente com tratamento; Diagnóstico Medida direta da tiroxina livre (e T3); Metabolismo basal aumentado para +30 a +60; Concentração de TSH no plasma (praticamente nula no tipo habitual de tireotoxicose); Concentração de TSI; Tratamento Remoção cirúrgica de parte/toda a tireoide; Trat. Da tireoide hiperplásica com iodo radioativo: destruição de céulas secretórias; Hipotireoidismo Iniciado por autoimunidade (Doença de Hashimoto); A imunidade destrói a gl em vez de estimular; Tireoide deterioração progressiva fibrose ; Bócio; Bócio Colóide Endêmico Causado por deficiência dietética de iodeto; O TSH em excesso estimula as células tireoidianas a secretar grande quantidade de coloide de tireoglobulina nos folículos, tornando a gl cada vez maior. Devido à falta de iodo, não ocorre formação do hormônio; Bócio Coloide Atóxico Idiopático Ocorre em pessoas que não apresentam deficiência de iodo; Causa desconhecida; Costumam apresentar tireoidite; Secreção pode ser reduzida; Anormalidades encontradas com frequência: Deficiência no mecanismo de captação do iodeto; Deficiência no sistema da peroxidase; Deficiência da conjugação de tirosinas iodadas na molécula de tireoglobulina; Deficiência na enzima deiodinase; Substâncias bociogênicas: nabo e repolho; Características Fisiológicas Fadiga+sonolência; Lentidão muscular; Redução da freq. Cardíaca; Redução do débito cardíaco e vol sanguíneo; Aumento do peso; Lentidão mental; Insuficiência de funções tróficas; Mixedema: ocorre quando há ausência quase total da função do hormônio; quantidade muito aumentada de ácido hialurônico e sulfato de condroitina (excesso de gel tecidual) Asterosclerose: pelo aumento do colesterol sanguíneo devido a alteração do metabolismo dos lipídios e à redução da sua excreção hepática pela bile; Diagnóstico Os mesmos exames descritos para o diagnóstico do hipertireoidismo, com resultados opostos: metab. Basal no mixedema é de -30 a -50, e a secreção de TSH fica aumentada; Tratamento Ingestão oral de tiroxina; Cretinismo Hipotireoidismo extremo em fetos, bebês ou crianças; Deficiência do crescimento corporal e retardo mental; Ausência congênita de tireóide; Defeito genético na produção de hormônio (cretinismo congênito) ou ausência de iodo na dieta (cretinismo endêmico); Movimentos e desenvolvimeto do neonato são lentos; O tratamento normaliza o desenvolvimento físico, no entanto, se a correção passar de algumas semanas de vida, o retardo no desenvolvimento mental será permanente; Crescimento esquelético menos desenvolvido que os tecidos moles: aparência obesa, língua muito grande.
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