ANTIDEPRESSIVOS

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Luíza Siqueira - 51 
Farmacologia 
ANTIDEPRESSIVOS 
 
DIAGNÓSTICO 
 
Em geral vai depender, muitas vezes de diferentes tipos de transtorno, alguns sintomas 
específicos 
Episódios distintos de pelo menos duas semanas de duração 
envolvendo: 
• Alterações nítidas no afeto, na cognição e em funções neurovegetativas, e 
remissões interepisódicas; 
Sintomas podem ir e volta. 
• O diagnóstico baseado em um único episódio é possível, embora o transtorno seja 
recorrente na maioria dos casos. 
Sintomas associados a depressão são recorrentes. É algo que realmente precisa ser 
controlado. Só que infelizmente hoje os antidepressivos não são totalmente eficazes no 
tto da depressão, isso gera a controvérsia. 
 
O transtorno depressivo maior especificamente para ser diagnosticado, precisa 
apresentar um período de 2 semanas, que apresente um humor depressivo. Perda de 
interesse e prazer em quase todas as atividades. 
 
O indivíduo na depressão não vai ter forças pra fazer nem o que ele gostava, tinha 
prazer em fazer. São manifestados a fadigo (cansaço em excesso), uma perda da 
capacidade cognitiva, auto estima baixíssima. Em muitos casos pode culminar num 
suicídio de fato. 
 
Logo, já é diagnótico de transtorno depressivo maior a perda de interesse/prazer 
somada a 4 sintomas adicionais entre: 
• mudanças no apetite ou peso, no sono e na atividade psicomotora; 
• dificuldade para pensar, concentrar-se ou tomar decisões; 
• diminuição de energia; 
• sentimentos de desvalia ou culpa; 
• pensamentos recorrentes de morte/ 
• ideação suicida, planos de suicídio. 
 
Em geral quando o pct vai procurar ajuda, não é pela tristeza que ele está sentindo. Ele vai 
ter outros motivos, e no geral ele vai responder que está bem. A tristeza não é manifestada 
pelas palavras. Esses pacientes procuram assistência médica por seus sintomas físicos 
como cefaleia, lombalgia, problemas abdominais, fadiga, palpitação, fraqueza, tontura... 
 
65% de pacientes com depressão relatando sintomas significativos associados à dor. 
Curioso que essas dores relatadas não entram lá nos critérios de diagnósticos da 
depressão. 
Existem alguns fatores de risco que já foram relatados. Mulheres são duas vezes mais 
afetadas. Existe uma idade crítica para o aparecimento dos primeiros sintomas. Trabalhos 
mostram que pessoas com um familiar com diagnóstico de depressão tem chances 
maiores de desenvolverem, existe uma mutação específica num transportador. O estado 
civil pode influenciar na depressão. 
Luíza Siqueira - 51 
Farmacologia 
O que causa a depressão? 
o que faz cada conseguir ou não lidar com as suas próprias dores? São causas variadas. 
Existem indivíduos mais resilientes. 
Existem causas genéticas, algumas mutações podem afetar o sistema de 
neurotransmissores; causas neuroquímicas são as mais abordadas. 
Existem teorias no campo da psicologia, causas socioambientais. E além de, muitas vezes, 
causas desconhecidas. Mas, de qualquer forma, existem três teorias principais para tentar 
explicar a depressão: 
• Teoria do estresse; 
• Teoria cognitiva; 
• Teoria monoaminérgica; 
A teoria do estresse, é até bem comum: o “trauma”, pode ser mais prejudicial no sentido 
psicológico da palavra, como no aspecto biológico, que engloba taxas hormonias. 
Existem teorias cognitivas, que são mais abordadas no campo da psicologia, de como a 
pessoa lida como deve ser e como deve se comportar. A pessoa não se encaixa num 
padrão pré-estabelecido. 
 
Teoria monoaminérgica 
 
As monoaminas vão ter algumas funções específicas. A norepinefrina á foi associada com 
o estado de alerta ou a nossa capacidade de concentração, com a nossa energia. 
Serotonina, é associada tanto as obsessões e compulsões, como um hormônio associado 
ao prazer. Assim, como a dopamina, associada também ao prazer, como ao sistema de 
recompensa, é como se o corpo sempre pedisse mais, à medida que esse sistema for 
alimentado. 
Os nt podem interagir para gerar outras funções, a gente pode ter um desequilíbrio de 
norepinefrina e serotonina e um sentimento de ansiedade, impulsividade, irritabilidade, 
disfunções de apetite... atenção associada à norepinefrina e, em geral, o humor e a função 
cognitiva vã ser afetados pelas três dessas monoaminas. 
A maior parte dos ttos vão estar baseados na NE e na serotonina. 
 
Nas vias noradrenérgicas, esses neurônios que vão estar responsáveis pela produção da 
NE, eles têm o seu corpo celular lá no locus coeruleus, e então eles emitem os seus 
axônios para algumas regiões no encéfalo. Dependendo da região para onde esses 
neurônios vão enviar seus axônios e enviar a NE, a gente vai ter funções diferentes. Esses 
neurônios que estão no locus coeruleus, que emitem a NE para o córtex frontal vão ser 
responsáveis pelo nosso humor. Já os que emitem os seus axônios para o córtex pré-
frontal estão associados a atenção e a cognição. Alguns axônios que são emitidos para a 
amigdala, vão ser responsáveis pela regulação das emoções, do nível de energia e da 
fadiga. Daí a gente consegue captar a importância do equilíbrio da NE para esses 
processos. 
O que se entende de forma geral é que a depressão vão induzir a queda do nível geral 
desses neurotransmissores. 
 
Quanto a serotonina... Esses neurônios têm seus corpos celulares localizados no núcleos 
da rafe e emitem seus axônios para outras regiões. No córtex pré-frontal são responsáveis 
pelo controle do humor, assim como a epinefrina. Os que são emitidos para o hipocampo, 
tem um papel ansiolítico. Os que são emitidos para os gânglios da base (não tão 
importante para essa aula, mas para a aula de parkinson) são responsáveis pelo controle 
do movimento. 
Luíza Siqueira - 51 
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Sobre a dopamina... existem vias associadas a substância nigra englobando neurônios 
dopaminérgicos, que vão ser enviam dopamina para os gânglios da base (associando ao 
controle motor), reduzidos na dç de Parkinson, para a via mesolímbica, que é a via de 
recompensa, que tem o seu papel nas emoções, e a via mesocortical, dirigida pro córtex, 
que afeta a cognição, emoções e atenção. 
 
Tanto a DA como a NE, tem um mesmo precurssor comum, que é a tirosina. Ela é 
convertida a L-dopa, e então, à DA. Nos neurônios noradrenérgicos a DA ainda é 
convertida a NE.existe uma enzima que faz essa conversão inicial de tirosina a L-dopa: 
tirosina hidroxilase. E a partir daí o nt é armazenado nas vesículas e, então, é liberado. 
Já a serotonina vai partir de um precurssor diferente, que é o triptofano, que é convertido 
em 5-hidroxitriptofano, e aí sim, em serotonina. Esses neurônios vão atuar em receptores 
específicos ao serem liberados na fenda sináptica. Eles podem ser recaptados ou 
degradados. Para eles serem recaptados, existem receptores específicos para cada um. 
Na DA, tem a presença do DAT. Para a NE, tem o NET. E para a serotonina tem o SERT. 
Isso vai ser importante para a ação dos antidepressivos. A MAO e a COMT fazem a 
degradação desses nt. Qual vai ser mais importante para a ação dos antidepressivos? A 
MAO. 
A redução de triptofano no neurônio pode caracterizar indivíduos depressivos, assim têm a 
redução do nt. A redução da tirosina hidroxilase também está associada. Se 
autorreceptores inibitórios pré-sinápticos ( adrenérgicos... os do tipo alfa-2) estão 
aumentados, essa célula também vai acabar produzindo menos nt. À medida que o nt é 
liberado, ele se liga a esses autorreceptores, controlando sua própria liberação. Quando eu 
tenho o aumento desses, eu limito ainda mais a liberação do nt. 
Associado a causa genética, existem mutações no gene 5-HTTPR, que fazem com que 
esses receptores de serotonina, não sejam funcionais. Receptores pós-sinápticos não 
funcionais, embora haja um nível normal de nt. 
Existem um fator comum aos 3 tipos de sinapse: já se sabe que pode existir um aumento 
dos níveis da MAO na depressão. 
 
 
AntidepressivosConceitos (5R’s) 
 
Resposta: não é imediata. É atingida com a redução de 50% dos sintomas. Porém, não 
adianta parar o tto só porque uma resposta está sendo obtida. 
 
Remissão: podemos dizer que o pct está bem, quando atinge a remissão. É o estágio 
inicial do desaparecimento dos sintomas, se a remissão for mantida por pelo menos 1 ano, 
já se fala em recuperação. 
 
Recuperação: quando o desaparecimento dos sintomas é mantido por 1 ano. 
 
OBS: na prática não é isso que acontece. Esses são os objetivos do tto. 
Durante a fase de remissão pode haver uma recaída, então, mesmo durante o tto, ele pode 
voltar a apresentar os sintomas. Quando essa volta dos sintomas acontece na fase de 
remissão, é chamada de RECAÍDA. Quando isso acontece na fase de recuperação, é 
chamada de RECORRÊNCIA. 
Luíza Siqueira - 51 
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Por que que existe uma demora nos indício de que o tto vai funcionar? 
O que acontece na depressão, que a gente vê no geral, é redução do nível de nt. Muitas 
vezes pela redução da síntese, pelo mecanismo inibitório... Com isso existe uma resposta 
adaptativa das células, que aumentam a expressão de neuroreceptores. À medida que os 
nt diminuem, as células aumentam o numero de neuroreceptor. Aumenta a sensibilidade 
da célula pós-sináptica. 
 O que que o antidepressivo vai fazer? Em primeiro lugar, aumenta o nível de nt, agora 
está vindo mais n pra essas células pós-sinápticas. Então o que que ela vai fazer? Reduzir 
os receptores. Há uma diminuição dessa sensibilidade relacionada aos receptores. 
 
A atuação desses fármacos não se baseia só no aumento de serotonina, NE, para a 
regulação do humor, no entanto, por conta desse aumento, há também a diminuição dos 
neuroreceptores, promovendo um equilíbrio. Por isso que o tto demora em seus efeito, 
porque até essas modificações ocorrerem para que a célula pós-sináptica volte a ter o 
mesmo número de receptor que tinha antes como número compatível com aquela 
quantidade de nt, existe um delay que vai se refletir na questão dos sintomas. Só quando 
regula essa quantidade de receptores, que a gente pode falar de resposta. 
 
Como elevar os níveis de nt usando fármacos? 
 
• IMAOS 
 
Os primeiros fármacos eram inibidores tano da MAO A quanto da MAO B, então eram 
capazes de reduzir a degradação da serotonina, da NE (degradadas pela MAO A), da DA 
(degradada tanto pelo MAO A, quanto pela MAO B), da tiramina (degradada pelas 2) e da 
feniletilamina, além da inibição da MAO B. 
SNC: temos MAO A e MAO B; 
Intestino, fígado: temos MAO A. 
 
IPRONIAZIDA: inibidor não seletivo da MAO e irreversível; 
Pcts que utilizaram tiveram uma reação estranha, quando eles comiam alimentos com 
tiraminas, tinham crises hipertensivas. O problema estava na NE. No intestino, a tendência 
era esses alimentos serem degradados pela MAO A, se o pct tomasse iproniazida, e esse 
tem uma ação irreversível, não consegue degradar então a tiramina. A tiramina ia para a 
circulação sanguínea, mas o endotélio também tem MAO A, que é inibida também de 
forma irreversível; a tiramina circulava livremente até chegar ao SNC. Ao chegar ao 
neurônio, exercia uma ação sobre ele de aumentar a liberação dos nt. 
Esses neurônios noradrenérgicos afetados pela tiamina, aumentavam a liberação de NE. 
Com isso há a liberação de NE acima dos níveis fisiológicos, causando uma ativação 
simpática, que tende a aumentar a frequência cardíaca e vasoconstrição, sendo 
responsável pelas crises hipertensivas. 
O efeito do queijo então, embora aumentasse o nível de nts, gerava efeitos adversos 
fatais. Além disso, a inibição era irreversível! 
Se fosse seletivo de MAO B ou reversível da MAO A ( se eles competirem pelo sítio de 
ligação a tiramina tende a deslocar o inibidor e se ligar e consegue ser degradada) não iria 
gerar a reação do queijo, já que a MAO A que é predominante no intestino, continuaria 
degradando a tiramina. 
 
 
Luíza Siqueira - 51 
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OBS: MAO B degrada dopamina com uma função mais preponderante que a MAO A, logo 
inibidores da MAO B são muito ultilizados como antiparkinsonianos. 
Ideal para antidepressivos: inibidores seletivos da MAO A ou MAO A e MAO B. 
 
No Brasil, temos duas opções de inibidores da MAO: a Moclobemida, que é o “Aurorix” e 
Tranicipromina, que é o “Parnate”. 
 
Aurorix, inibidor seletivo para a MAO A e seletivo. Não corre o risco de reação do queijo. 
Mas o Parnate, é não seletivo e irreversível, igual a Iproniazida da década de 50, mas 
ainda é uma opção terapêutica para depressão, embora tenha o conhecido efeito adverso. 
 
Nos parâmetros farmacocinéticos, eles e geral são bem absorvidos pela via oral, 
transdermicas, vai haver uma maior concentração no fígado, cérebro e coração. A meia 
vida dele é baixa e a metabolização é pela acetilação, então alguns indivíduos tem essa 
característica de serem acetiladores lentos, nesses indivíduos há um nível de 
concentração mais alto. Vale destacar que nos inibidores irreversíveis, o efeito vai ser mais 
prolongado. Então a recuperação da ação da MAO pode demorar ainda uma semanas, 
mesmo após o fim da tto. Efeitos adversos: pode ter efeitos em vários sistemas... no SNC, 
insônia, irritabilidade, agitação.. SNA: hipotensão ortostática, xerostomia, retenção urinária, 
constipação, impotência e ejaculação precoce e o mais grave: síndrome hipertensiva 
(reação do queijo). 
 
Como esses medicamentos vão atuar na degradação principalmente da NE, se eles são 
utilizados principalmente como simpaticomiméticos, acaba que existe algum risco de 
reação hipertensiva. Então destaca-se o uso de descongestionantes. Em associação com 
IMAO, pode gerar, então, crise hipertensiva. 
Além disso, como o inibidor da MAO vai privilegiar o aumento de nt, outros antidepressivos 
e alguns opioides também podem gerar o aumento de nt, especificamente da serotonina. 
Gerando, então a síndrome serotoninérgica, essa exacerbação de níveis de serotonina, 
podendo gerar reações até fatais (estimulação simpática). 
 
• ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS 
 
“Tricíclicos” porque apresentam uma estrutura química semelhante a três anéis. Os 
antidepressivos tricíclicos vão atuar também aumentando os níveis de nt, mas bloqueando 
o NET e SERT. Os IMAOs inibiam a degradação, esses impedir a recaptação. O 
desfecho é o mesmo: aumentam a concentração de nt. Eles atuam também nos 
transportadores de DA, embora não sendo tão considerado. Alguns podem bloquear 
receptores de serotonina, outros atuam em diversos receptores responsáveis por efeitos 
adversos. 
Eles possuem domínios de ligação: SERT, NET. Bloqueiam esses transportadores. Mas 
existem mecanismos adicionais, que são os bloqueios muscarínicos, interação com o 
receptor M1. Eles podem fazer um bloqueio também em receptores alfa-1 e uma ação anti-
histamínica, a partir da interação com receptores H. E ainda, podem bloquear canais de 
sódio, prejudicando qualquer transmissão. Alguns deles vão ainda ter essa propriedades 
adicionais, atuando em receptores de serotonina (5-HT2A e 5-HT2C) como antagonistas. 
Vamos por partes... então, o primeiro mecanismo: ao inibir SERT, inibe a recaptação desse 
nt, aumentando as concentrações de nt na fenda. 
Pode acontecer o mesmo mecanismo com NET, ao bloquear o transportador de NE, tem o 
mesmo efeito de aumentar o nt na fenda. 
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Só que alguns podem atuar nos receptores 5-HT2A (existe um aumento desses receptores 
nos indivíduos com depressão), então ao antagoniza-lo diretamente, ele tem efeitos 
antidepressivos. Existe também, com isso, relato de melhora do sono. 
 
Ao atuar nos receptores H1, esses antidepressivos tricíclicos também vão ter efeitos anti-
histamínicos, que a gente já conhece: a sedação e o ganho de peso, por ex. 
Além disso, existe o efeito antimuscarínico: boca seca, constipação... associados com o 
SN autônomo. E existe um bloqueiode alfa-1, podendo gerar efeitos a nível 
cardiovascular: aumento da pressão arterial, tontura... 
Um efeito também importante que pode ser fatal é sobre a inibição dos canais de sódio. Ao 
inibir canais de sódio no cérebro, isso pode fazer com que ocorra a redução da 
neurotransmissão e, com isso, gerar o coma ou as convulsões. No coração pode 
desencadear arritmias e levar à 
morte. 
Seriam, então, esses alguns efeitos de antidepressivos tricíclicos. 
De acordo com a farmacocinética, por via oral, é bem absorvido, a disponibilidade é alta, 
distribuição igual aos IMAOS, meia vida um pouco mais longa. 
A metabolização dos antidepressivos tricíclicos gera metabólitos ativos, seus efeitos são 
prolongados. 
 
ADTs disponíveis no Brasil: amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, 
nortriptilina. 
Existem certos graus de seletividade em relação ao nt que vai ser mais atingido. 
 
 
• INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA 
 
Amplamente utilizados. Atuam inibindo seletivamente de forma potente a receptação da 
serotonina através da inibição do SERT. 
Como isso vai se dar? Não é só apenas inibir o SERT. No indivíduo com depressão há 
uma diminuição de 5HT e um aumento do número de receptores. Esse nível de receptores 
aumentados, encontra-se tanto na célula pré-sináptica, ou seja, no terminal axonal, quanto 
na célula pós sináptica. “Nas duas pontas do neurônio”, na porção dendrítica e na axonal. 
Temos um aumento tanto dos autorreceptores inibitórios como dos heteroreceptores. 
Com o inicio da ação dos ISRSs, acredita-se que atuam primeiramente nos receptores 
dendríticos. E qual a influencia disso? Bom, primeiro eles vão bloquear os SERT, e com 
isso vão aumentar os níveis de 5-HT. 
Próximo passo: existe uma regulação a nível dos receptores. Os receptores pré-sinápticos 
seriam reduzidos nesse primeiro momento. E em seguida, a redução dessa inibição levaria 
ao aumento da transmissão (o nível de neurotransmissores aumentados, vai tender a 
diminuir os receptores, mas esses receptores podem ser tanto pré-sinápticos ou pós-
sinápticos; ao reduzir o nível de receptores pré-sinápticos, a gente tem uma redução da 
inibição; e quando a gente reduz a inibição, tem um aumento da transmissão). E isso vai 
ser responsável pelos efeitos adversos, que são observados no início do tratamento. O 
aumento da transmissão, pode ser um aumento tóxico. Nesse primeiro momento é ruim, 
depois que se obtém a resposta terapêutica. Não se sabe porque que está atuando 
primeiro no pré-sináptico. 
 
 
Luíza Siqueira - 51 
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Mas o que que promoveu essa diferença nos níveis de receptores? É o próprio nt. 
O fármaco só teve a função de inibir o transportador, que aumentou os níveis dos nt, 
e a regulação vai ser do nt em relação ao número de nt disponíveis. 
Esse é o mecanismo comum do ISRSs. 
 
Existem fármacos que vão atuar em outros alvos além da atuação em SERT. Podem inibir 
a receptação de NE, como atuar em receptores muscarínicos, podem atuar em receptores 
de 5-HT, na inibição da receptação de DA e podem alterar os níveis de óxido nítrico 
sintase. 
 
ISRS: 
- Paroxetina 
- Fluoxetina 
- Sertralina 
- Citalopram 
- Fluvoxamina 
 
BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro) é associado com a produção de novos 
neurônios, seu crescimento e desenvolvimento. 
O estresse e os glicocorticoides reduzem a expressão de BDNF; há indícios de que a 5-HT 
e NE modulem BDNF. 
ISRS estimulam a neurogênese. 
 
 
Têm uma boa absorção via oral, existe um retardo para o aparecimento dos efeitos entre 2 
a 4 semanas. 
 
Interações farmacológicas com os ISRSs 
 
- IMAOs: síndrome sertoninérgica 
- Teofilina, cafeína: inibe metabolismo, convulsões 
- ADTs e BZDs: inibem metabolismo 
 
Mecanismos adicionais: a fluoxetina atua como antagonista de receptor de serotonina; 
a sertralina (controverso) pode atuar nos DAT e promover a regulação do sono; 
a paroxetina tem um efeito variável, tanto em NET, como receptores muscarínicos, na 
enzima NOS, que podem aumentar a potencia de recaptaçao de serotonina e também 
ajudar na disfunção sexual.