Farmacocinética- Distribuição

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DISTRIBUIÇÃO
Saída do fármaco que já está na corrente sanguínea para os tecidos. E ocorre a redistribuição que é a volta do fármaco dos tecidos para a corrente sanguínea. Dependo de qual tecido o fármaco passar ele pode ou não sofrer os processos de metabolismos que são as alterações na estrutura química, dependendo se naquele órgão ele encontras as enzimas que metabolizam-no. Nessa mudança de tecidos ele tem q passar pro membranas e a primeira é o endotélio e depois passar pelas membranas plasmáticas até chegar no seu local alvo. A parte de distribuição é equivalente ao decréscimo da curva, porque o fármaco está saindo da corrente sanguínea e indo para os tecidos. 
Propriedades que interferem no processo de distribuição alterando a velocidade que o fármaco chega ao local de ação. 
Propriedades físico químicas: lipossolubilidade, pKa, coeficiente de partição óleo e água, débito cardíaco pq como o fármaco está sendo levado pela corrente sanguínea se houver um volume menor de sangue passando por minuto vai ter uma quantidade menor de fármaco passando tbm, quanto maior a velocidade que o sangue chega nos tecidos, maior a velocidade que o fármaco chega também. O coração, responsável pelo debito cardíaco, e existem patologias que podem diminuir o debito cardíaco, como por ex insuficiência cardíaca, em que o paciente tem um volume menor de sangue sendo distribuído por minuto, os sintomas são cansaço, dificuldade em realizar atividades normais, porque logo os músculos ficam sem suprimento sanguíneo/oxigênio e acaba levando à fadiga, nesses pacientes um injeção em bolo chega uma concentração maior de fármaco nos órgãos mais próximos ou que recebem maior volume de sangue, enquanto que em pacientes normais, o fármaco estaria mais diluído pois o volume de sangue passando no momento é maior. Em pacientes com insuficiência cardíaca, renal, hepática tem alteração da farmacocinética e por isso faz-se ajuste de posologia, porque a chance de apresentar toxicidade é muito maior do que em um paciente normal, exatamente pq naum s tem a diluição do fármaco. O DC é igual para todos os órgãos mas há órgãos mais perfundidos, há órgãos vitais que recebem um volume de sangue maior, pela maior necessidade de nutrientes e oxigenação tem q haver trocas mto rápidas. O músculo esquelético muda de perfusão, quando sentados há uma baixa perfusão muscular, ao contrario do que acontece durante a atividade física. A ele e a gordura sempre vão ter baixa perfusão pq são tecidos em q não há necessidade de grande quantidade de sangue chegando a essa região, o tecido adiposo vai ser importante para os fármacos que tem alta lipossolubilidade, e se acumulam nesse tecido adiposo. Quando o fármaco é usado na forma de bolo injetável, os órgãos de maior perfusão que vão receber maior quantidade de fármaco, mas não estiver diluído no sangue no caso coração, pulmão, cérebro, fígado e rins que são órgãos metabolizadores e eliminam os efeitos tóxicos dessas substancias através do metabolismo. Tem órgãos que esmo tendo alta perfusão os fármacos não vão conseguir chegar por causa das barreiras como o cérebro, q mesmo tendo alta perfusão tem tbm a barreira hematoencefálica que seleciona quais substancias passam ou não para o liquido cefalo raquidiano. 
Órgãos como pulmão e fígado, tecidos que tem mtas fenestras, possibilitam a passagem de gases, moléculas pequenas e uma troca mto rápida permitindo tbm a passagem de substancias hidrossolúveis pelos poros e fenestras, esses órgãos recebem então uma grande quantidade de fármaco. 
 A membrana placentária controla de tipo de substancia/medicamento passa para o feto. 
Quando o fármaco chega na corrente sanguínea encontra uma serie de substancias no sangue e algumas são PTN plasmáticas, em grand quantidade e variedade, a mais importante é a albumina, que existe em maior quantidade e tem maior numero de sítios de ligação, por isso consegue carregar varias moléculas ao mesmo tempo. 
Quando o fármaco chega na corrente sanguínea, parte vai se ligar a PTN plasmáticas e parte vai ficar na forma livre, raramente tem-se saturação de ligação a PTN plasmática, essas PTN carregam tbm substancias endógenas e isso faz com q haja competição pela ligação a essa PTN plasmática, a substancia q estiver em maior concentração e tiver maior afinidade pela PTN é carregada primeiro e a outra substancia fica livre no plasma. 
Todas as substancias que estiverem livres conseguem passar as membranas/o endotélio e chegar ao tecido, quem tiver ligada a PTN plasmática estará em uma tamanho molecular mto grande e não consegue ser transportada. Logo, só o fármaco na forma livre consegue atravessar o endotélio e chegar ao tecido alvo. 
As proteínas séricas estarão na corrente sanguínea exceto se tiver inflamação e as PTN conseguem passar pela fenestras do endotélio que se abrem e isso é o exudato.
Essas PTN são responsáveis pro carregar o fármaco pelo organismo e mante-los por mais tempo na circulação. E isso é bom pq vai formando estoque de fármaco que vai liberando quantidades de fármaco livre aos poucos. Por ex, um fármaco, diclofenaco q tem 99,8% de ligação a PTN plasmáticas (cada fármaco tem sua porcentagem) só 0,2% na forma livre que são responsáveis por atravessar a membrana chegar ao local da inflamação e promover o efeito antiinflamatório. Então de 100% do fármaco que chega na corrente sanguínea só é necessário 0,2% para fazer o efeito. Para que o efeito continue durante cada dosagem, (8-8H) deve ter esse 0,2% chegando constantemente chegando ao local da inflamação. Para manter as proporção parte do fármaco que estava ligado às PTN se desligam e fica na forma livre e passa para o tecido. Quando estiver em um concentração mto pequena já estará tomando outra dose. 
Tanto faz o fármaco estar na forma ionizada ou molecular para se ligar à PTN, mas só o fármaco na forma livre e molecular consegue atravessar a membrana do endotélio. A importância das PTN então está relacionado ao estoque do fármaco na corrente sanguínea e sua liberação ao longo do tempo em concentrações constantes. 
Alguns íons metálicos que tem ligação irreversível nas hemácias e as hemácias terão que ser destruídas e novas produzidas, por ex mercúrio, chumbo. O equilíbrio geralmente é reversível, chamadas de aceptores, são locais em que os fármacos se ligam mas não vão promover nenhuma ação nenhum efeito, pq são apenas transportadores sem nenhum efeito de inibição por ex. 
Se o fármaco tem um alta, media ou baixa ligação à PTN dpende da estrutura química que vai estar relacionada com a afinidade a PTN. Se não houver afinidade entre PTN e fármaco, não há ligação. Quanto mais forte for a afinidade, maior a porcentagem de ligação. Se diminui-se a afinidade do fármaco pel PTN, mais fármaco livre e portanto mais fármaco chega aos tecidos para um efeito mais rápido em menos tempo.
Em concentrações normais de PTN, geralmente não se consegue saturar a ligação fármaco PTN, pq a dose do medicamento não consegue se ligar a 100% das PTN, existem PTN de reserva, alguns fármacos conseguem saturar a ligação a PTN mesmo na dose convencional/terapêutica. 
Algumas doenças causam alteração na concentração de PTN, como a síntese protéica é feita principalmente no fígado, se houver alguma doenç hepática há alteração na concentração de PTN na corrente sanguínea. Pessoas que stão tomando fármacos que tem alta ligação, e como tem menos PTN eles ficaram livres. A sulfonamida é uma fármaco que esgota a quantidade de PTN livres ela se liga basicamente a tdas as PTN de albumina, uma pessoa q está tomando várias doses de sulfonamida, vai aumentando as ligação desse fármaco às PTN e quantidade livre vai aumentando proporcional a quantidade ligada até certo momento em que não há mais PTN para o fármaco se ligar e qualquer dose tomada vai aumentar somente a quantidade de fármaco livre podendo causar toxicidade pois passa para os tecidos. 
A albumina é a principal PTN plasmática de ligação por estar em maior quantidade e possuir maior numero de sítios de ligação etem afinidade por mtas substancias diferentes, logo mais facilidade de competição. Transcortina carrega corticosteróides e cortisol e hormônios endógenos a base de progesterona e estrógeno. 
Ácidos fracos se ligam geralmente a albumina e bases fracas geralmente se ligam a glicoproteinas ácidas. Hemácias transportam oxigênio e outros íons principalmente metálicos em ligações q podem ser reversíveis ou não, os fármacos sempre fazem ligações reversíveis. 
Se há alteração da quantidade de PTN altera tbm a quantidade de fármaco livre, e o efeito do fármaco é alterado. 
Insuficiência cardíaca e estado de subnutrição tem-se diminuição de albumina, distúrbios inflamatórios em que se aumenta a permeabilidade vascular e ocorre extravasamento de PTN do tecido extra vascular diminui a quantidade de PTN na corrente sanguínea; síndrome nefrotica em q eu ocorre alteração na filtração do glomérulo , as PTN passam para a urina e vão sendo eliminadas; na gravidez ocorre hipoalbuminemia pq as grávidas tem aumento do volume sanguíneo e tbm extra vascular por causa do inchaço, e esse aumento de volume sanguíneo dilui a quantidade de PTN por volume de sangue; estress altera a síntese protéica geral; idade avançada em que não tem mais a mesma capacidade hepática de produção de PTN; crianças menores de 2 anos q ainda estão como fígado em formação. 
Glicoproteina ácida: síndrome nefrotica, insuficiência hepática, alteram a concentração dessas PTN.
Patologias q aumentam a quantidade de PTN faz com que tenha menos fármaco livre e menor será o efeito do fármaco. Pode acontecer aumento de albumina por causa de tumores hepáticos, aumento da síntese. Tumores, inflamações crônicas, artrite, infarto do miocárdio (marcador de infarto precoce), estresse e outros fatores levam a aumento da produção de glicoproteina ácida e diminui a produção de albumina, 
Um fármaco que é classificado como alta ligação, média e baixa ligação indica que há fármacos mais seguros e outros menos seguros em caso de interação. O diclofenaco 99,8 % de ligação é preciso 0,2% livre para promover o efeito antiinflamatório se começo a tomar outro medicamento a furosemida, que é um diurético junto com esse antiinflamatório eu tenho um outro fármaco que tem uma menor porcentagem de ligação em relação ao diclofenaco, a furosemida precisa de 3% livre para produzir o efeito. Ampicilina, antibióticos e paracetamol que tem baixa ligação precisam de 70% do fármaco livre para promover o efeito, uma quantidade mto maior livre para chegar até o tecido e promover seu efeito. 
Uma pessoa tomando digitoxina e propanol, os dois utilizados como anti hipertensivo e para aumentar o débito cardíaco, o propanolol é preciso 7% na forma livre e a digitoxina é preciso 5%, esses dois competem pela mesma PTN e um dos dois vai se ligar, no caso a digitoxina pq tem maior afinidade pela PTN. A cada vez que a digitoxina for deslocando o propanolol se eu chegar ao final de uma deslocamento de mais 7%, tiver 14% livre eu tenho o dobro do efeito. Os medicamentos de baixa ligação são mais seguros. Um hipoglicemiante oral e o antiinflamatório competem pela mesma PTN, o antiinflamatorio desloca o hipoglicemiante oral, levando a uma diminuição dos níveis glicêmicos e pode levar até ao coma, então não se ajusta a dose do hipoglicemiante mas troca o diclofenaco por um corticosteróide que é transportado pela transcortina. Em outros casos não há como conciliar uma pessoa diabética com artrite reumatóide, e o uso de forma crônica do corticosteróide causa irritações gástricas ai sim faz o ajuste do hipoglicemiante.
Alguns fármacos tem seletividade por alguns tecidos, alguns tem ligações por íons bi ou tri valentes, já no processo de absorção pode formar a quelação ficar uma molécula maior e não ser absorvida, por ex fármacos que se ligam a cálcio, alumínio, magnésio, flúor e não conseguem ser absorvidos e por isso são eliminados. 
Alguns fármacos tem predileção pro cálcio e quando são distribuídos vão para osso, dente, por ex as tetraciclinas que são antibióticos não tem seu uso recomendado par gestantes e para crianças em fase de formação óssea, pois pod acumular nossos ossos e quelar em uma ligação irreversível no caso da gestante, mesmo que haja diminuição da concentração sérica de tetraciclina ela não vai sair do osso para a corrente sanguínea para ser eliminada, mas vai se acumulando ao longo do tempo, como ela se acumula nos cristais de hidroxiapatita, ela vai formando cristais que não são perfeitos, que não são sólidos, deixando o osso mais frágil, no caso da gestante após a criança nascer/crescer pode ter uma série de má formações ósseas ou o mais comum, os dentes nascerem com dentes com manchas escuras.
O flúor se acumula nos cristais de hidroxiapatita de uma forma mais rígida e ao contrario da tetraciclina ele aumenta a rigidez do osso e no dente vai se acumulando e fica um dente mais rígido e menos poroso evitando a cárie. Mas, flúor em excesso também causa o mesmo efeito da tetraciclina. O Chumbo se liga irreversivelmente e vai levar a não formação da epífise óssea e pode inibir o crescimento, causar fragilidade e ruptura no osso. 
Normalmente temos grande quantidade de tecido adiposo no organismo e fármacos lipossolúveis tem afinidade por esse tecido, e mesmo pessoas subnutridas podem ter até 30% de Tecido adiposo. 
Se quando os fármacos forem distribuídos ficarem nesses tecidos, raramente tem-se uma fármaco que vai agir em um tecido lipossoluvel, a não ser que seja para aumentar a lipólise dessa região. Fármacos como anestésicos gerais agem no SNC mas como sçao mto lipossolúveis ficam presos nesse Tecido e acabam não indo para o SNC que é onde iriam agir. Benzodizepinicos, barbitúricos, praticamente todos os fármacos que agem no SNC pq tem que ser mto lipossolúveis para conseguir atravessar a barreira hemato encefálica. 
Na endoscopia não há necessidade de uma anestesia geral, é uma anestesia bem superficial, e como é um procedimento que dura em média 40 minutos e é extremamente desagradável por ter que enfiar o cano que fará as imagens, a primeira resposta da pessoa, mesmo que involuntariamente, é ter contrações do esôfago e da faringe para ter expulsão da cânula, e usando um anestésico como o Midazolan que é um sedativo bem leve quarenta minutos depois é mais ou menos o tempo de ação dele, então geralmente a pessoa quando volta do procedimento não se lembra de nada, e uma hora ou uma hora e meia após a pessoa começa a sentir um sono muito forte, isso pq quando o Midazolan é injetado na corrente sanguínea ele vai direto para o coração e para o SNC, causa depressão do SNC e diminui toda a vigilância, e entra em anestesia superficial, não sente dor nem responde a nenhum estimulo, após alguns minutos do SNC ele vi para a corrente sanguínea e começa a ser distribuído para os tecidos, onde não tem local de ligação e voltam para a corrente sanguínea, quando chega no tecido adiposo ele encontra um tecido que tem afinidade e vai se acumulando no tecido adiposo que tem baixa perfusão sanguínea, lentamente o fármaco vai entrando no tecido adiposo mas também lentamente vai sair dele, nesses 40 minutos tem o processo de distribuição, só que vai ocorrendo o processo de eliminação e vai diminuindo a concentração sérica do fármaco no sangue e todo aquele fármaco que tava acumulado no tecido adiposo começa a sair para a corrente sanguínea para manter homogênea a quantidade no sangue e nos tecidos, e quando ele volta para a corrente sanguínea ele passa novamente pelo SNC e novamente causa depressão e a pessoa sente um sono súbito e forte, por causa dessa redistribuição, processo que geralmente ocorre com os fármacos lipossolúveis. 
O plasma é mais alcalino do que o pH intra celular que tem uma característica mais neutra do que fora e acumula substancias para dentro da célula, no plasma que é mais alcalino tende-se a manter mais substancias ácidas, e dentro da célula em que se tem o pH mais neutro há um acumulo de substancias com características mais básicas. 
A barreirahematoencefalica tem característica de só permitir a passagem de substancias lipossolúveis, de baixo peso molecular/tamanho pequeno, e apolares. Transporte principalmente ativo por PTN contra um gradiente de concentração e muito pouco por difusão passiva somente de fármacos altamente lipossolúveis (anestésicos benzodizepinicos). Isso impede o tratamento de tumores por ex pq os fármacos utilizados são mto hidrossolúveis ou utiliza-se a via intra tecal. Por exemplo o Manitol que por osmolaridade acaba drenando água do SNC com sangue já que não consegue entrar por ter um tamanho molecular maior, ele rompe as membranas devido a passagem da água, e tem-se a passagem do fármaco e de outras substancias que não deveriam passar como glicose e íons. Patologias como menigite, encefalite basteriana, consegue-se tratar com antibióticos hidrossolúveis pq a própria doença já rompeu a barreira hematoencefalica. 
Na barreira placentária ocorrerá somente passagem de substancias lipossolúveis, de baixo peso molecular para a região do feto, o feto tem um pH um pouco mais alcalino e isso causa o acumulo de ácidos, já que a troca entre a mãe e o feto (homogeneização/iguala as quantidads de substancias entre a mãe e o feto entre 10 e 15 minutos) sendo que a mãe tem um volume corporal mto maior do q o feto, então o risco de toxicidade para o feto é mto maior. Quando a mãe utiliza fármacos que agem no SNC que são altamente lipossolúveis além de atravessar a barreira hematoencefalica atravessam a barreira placentária por ex drogas de abuso que agem diretamente no SNC, quando o feto nasce ele nasce e acaba o fornecimento do fármaco e desenvolve síndrome de abstinência num bebê que acabou de nascer podendo afetar até o próprio desenvolvimento da criança e levar até ao aborto. O leite materno é extremamente rico em gordura e acaba levando pequenas quantidades de fármaco ou droga tbm.
A Talidomida é um antipsicotico mas que usado em doses pequenas inibe o enjôo matinal que sente as mulheres grávidas, e começaram a utilizar esse medicamento no primeiro trimestre da gravidez, como não apareciam efeitos coletarais aparentes mas quando as crianças nasceram percebeu-se as deformações nos membros superiores e inferiores.
Anticoagulantes em gestantes pode causar hemorragia no feto ou após o parto; as sulfonamidas que causam icterícia neonatal pois se ligam a todas as albuminas plasmáticas, e a bilirrubina que tbm é transportada por albumina, acaba não sendo transportada, e se acumula na forma livre no sangue e até que seja eliminada fica uma maior quantidade de Bilirrubina no sangue que passa pelas membranas vai para o SNC e causa efeitos tóxicos. A icterícia é aquela cor meio esverdeada, no tratamento coloca a criança no banho de luz UV para quebrar a bilirrubina. 
Redistribuição dos fármacos: os fármacos saem do tecidos e voltam para a corrente sanguínea, quando voltam mtas vezes já promoveram o efeito, ou passam pelos tecidos e côo não tem seu local alvo acabam voltando para a corrente sanguínea. Ficam circulando pelo organismo até achara seu local de ação ou uma enzima que o metabolize e altere sua configuração de estrutura química para ser eliminado, e isso as vezes faz com que o fármaco passe por diversas vezes pela corrente sanguínea. 
Tecido adiposo e muscular são grandes reservatórios de fármacos. Como ex temos os pesticidas que são extremamente lipossolúveis e vão sendo absorvidos ao longo da vida do agricultor e vai se acumulando no tecido adiposo, até que a pessoa fique mais idosa e comece a emagrecer e o pesticida começa a ser liberado aos poucos e pode causar câncer. Digoxina se acumula no tecido muscular. 
O Tiopental, tem uma profundidade de sedação mto grande, chega a anestesia geral, mas tem o efeito mto rápido, quando injetado na corrente sanguínea em forma de bolo ele leva a anestesia em 30-90 segundos, como ele é mto lipossolúvel chega rapidamente ao SNC atravessa a BHE age nos neurônios e sai e vai ser redistribuído para os órgãos de menor perfusão, quando passa pelos tecidos encontra o tecido adiposo vai se acumulando lá, o termino dos seus efeitos é em média 15 minutos, e ninguém consegue fazer uma cirurgia de grade porte nesse tempo por isso seria necessária uma outra injeção de Tiopental para complementar a primeira, e assim de 15 em 15 minutos, só que ele se acumula no TA e quando cessa a administração e começa o processo de metabolização, vai eliminando o Tiopental da corrente sanguínea, então se tem uma menor TA, sai uma quantidade do TA e vai para a corrente sanguínea, e passa de nvo pelo SNC, isso é perigoso pq torna mais complicado anestesiar pacientes que são obesos, pois todos os anestésicos são lipossolúveis e se acumulam em grande quantidade no TA. Por isso o tiopental não é utilizado para manutenção de uma cirurgia e sim para indução da anestesia, para manter a anestesia utiliza-se um outro anestésico que dure mais tempo.