Contraste Farmacologia

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MEIOS DE CONTRASTE
FARMACOLOGIA
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CONCEITO DOS MEIOS DE CONTRASTE
Os métodos de diagnóstico que utilizam as propriedades dos raios-X, bem como os de outra natureza, necessitam de meios de contraste para diferenciar as densidades dos tecidos humanos.
Ossos = alta % de cálcio = tecido denso = absorvem muito RX = radiopaco
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CONCEITO DOS MEIOS DE CONTRASTE
 Tecidos moles = grande qtde de água (densidade 1) = absorvem pouco RX 
Em ordem crescente por densidade, temos:
Ar (pulmão, trato digestivo)
Tecido adiposo
Músculo
Cartilagem
Fibras elásticas e colágenos
Osso
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CONCEITO DOS MEIOS DE CONTRASTE
 Maior densidade = absorve mais a radiação = mais claro resulta o filme = estrutura hiperdensa
Menor densidade = absorve menos a radiação = mais escuro = estrutura hipodensa
A espessura de tecidos semelhantes também podem resultar em tonalidades diferentes 
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CONCEITO DOS MEIOS DE CONTRASTE
 EM TERMOS AMPLOS, MEIOS DE CONTRASTE RADIOLÓGICOS, SÃO COMPOSTOS QUE, UMA VEZ DENTRO DE ESTRUTURAS ORGÂNICAS, CONSEGUEM DAR ÀS MESMAS, MELHOR DEFINIÇÃO DE IMAGEM NOS DISTINTOS MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO IMAGENOLÓGICOS
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 CLASSIFICAÇÃO DOS MEIOS DE CONTRASTE
 Por sua solubilidade (a mais importante):
Inssolúveis = não dissolvem na água nem em gorduras
Hidrossolúveis = se dissolvem na água
Lipossolúveis = se dissolvem em gorduras
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 CLASSIFICAÇÃO DOS MEIOS DE CONTRASTE
 Por sua capacidade de absorver radiação:
Negativos = absorvem menos radiação que os tecidos adjacentes (radiotransparentes)
Positivos = absorvem mais radiação que os tecidos adjacentes (radiopacos)
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 CLASSIFICAÇÃO DOS MEIOS DE CONTRASTE
 Por sua administração:
Orais
Parenterais = via intraarterial ou intravenosa
Endocavitários = administração do contraste por uma via de comunicação natural da cavidade com o meio exterior (enema, fistulografia)
Intracavitários = administração do contraste através da parede da cavidade (colangiografia transoperatória)
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HISTÓRICO DOS MEIOS DE CONTRASTE
Cura da sífilis na década dos anos 20
Uma das drogas utilizadas = Iodeto de sódio (NaI)
As radiografias não ficavam muito boas para avaliar rins, ureteres e bexiga
Havia a necessidade de uma droga iodada que pudesse ser administrada por via intravenosa
A maioria das substâncias sintetizadas eram tóxicas aos seres humanos 
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PRINCÍPIOS GERAIS
O contraste em um filme de Raio-X é causado pela variação de absorção do material que está sendo irradiado
A absorção depende:
 1. No. atômico dos átomos presentes na molécula
 2. Concentração destas moléculas
 3. Espessura do segmento irradiado 
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PRINCÍPIOS GERAIS
RX de tórax
Os ossos, os pulmões preenchidos pelo ar, o coração e os outros tecidos produzem um contraste “natural”
RX de abdomen
Órgãos de composição similar, diferenças de absorção muito pequenas, mínimo contraste, pouca definição das imagens
 A introdução de substâncias de baixa densidade (gases) dentro de órgãos ou estruturas circundantes reduz a absorção = meios de contraste negativos
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PRINCÍPIOS GERAIS
Substâncias com alta densidade radiológica contém átomos de número atômico alto (bário ou iodo)
Tais substâncias aumentam a absorção de raios-X no corpo e são conhecidas como meios de contraste positivo
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
Sulfato de bário
O bário é empregado na forma de sulfato insolúvel para diagnóstico do trato gastro-intestinal
Se perfuração é suspeitada, deve-se usar um MC iodado hidrossolúvel pois o organismo é incapaz de eliminar o sulfato de bário se este entrar na cavidade abdominal 
O BaSO4 é disponível como “pó” ou suspensão
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
Para demonstrar o duplo contraste, o Sulfato de bário é misturado com dióxido de carbono, ou um agente formador de gás é tomado em adição 
Concentração comum para as preparações de bário é 1g/ml
Duplo contraste = métodos especiais = 2,5g/ml 
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
MC hidrossolúveis
MC derivado do triiodobenzeno 
O Iodo é o único elemento que combina 3 propriedades essenciais para a produção de MC
Alta densidade
Comportamento químico que permite ligações firmes com a molécula de benzeno
Baixa toxicidade
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
O conteúdo de iodo da molécula básica é extremamente alto
1
2
3
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5
6
COOH
I
I
I
R1
R2
COOH = ligação salina ou amídica, solubilidade aquosa
I = componente que produz contraste
R1, R2 = redução da toxicidade e lipofilia
R2 = via de eliminação
 
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
As substâncias mostradas na próxima figura, foram produzidas pela variação da molécula básica de triiodobenzeno.
A despeito do grande número de substâncias sintetizadas, as relações entre a estrutura química e o principal comportamento biológico das moléculas está bem documentado
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
MC convencionais altamente hipertônico
Ácido diatrizóico (1953) está contido em numerosos produtos e foi o MC mais largamente utilizado para urografia, angiografia e TC por 3 décadas
Em virtude de seu grupo COOH estar conectado diretamente no anel de triiodobenzeno, é um ácido forte, formando sais que são solúveis em água
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
As duas cadeias laterais (NHCOCH3) 
melhoram a solubilidade
 reduzem a ligação às proteínas (aumenta habilidade de ser filtrado pelo glomérulo) 
melhora sua tolerância
Substância eliminada quase exclusivamente por via renal
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
MC de baixa osmolalidade – não-iônicos especialmente
Com a utilização foi se tornando claro que muitos efeitos colaterais dos MC foram causados mais pela osmolalidade do que pela quimiotoxicidade 
Foram sintetizados MC com menor atividade osmótica
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
MC NÃO-IÔNICOS
Melhor tolerância neural
Substituição rápida em mielografia
A incidência de reações gerais, como náuseas e vômitos, e às vezes reações alérgicas e idiossincráticas, é muito mais baixa com MC não-iônico
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
MC NÃO-IÔNICOS
Não contém cargas elétricas
Não contém cátions como sódio e meglumina
São protegidos de forma consideravelmente melhor por cadeias hidrofílicas laterais
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
MC NÃO-IÔNICOS
Resultado = mínima ligação às proteínas e inibição enzimática e distúrbios reduzidos nas membranas biológicas
Melhor tolerância geral para os pacientes
Raramente observa-se náuseas e vômitos, urticária, edema de mucosas, aumento da resistência respiratória e efeitos no sistema cardiovascular
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OSMOLALIDADE EFEITOS ADVERSOS CAUSADOS PELA ALTA HIPERTONICIDADE
MC não-iônicos = baixa atividade osmótica, comparado com os MC iônicos convencionais
Com a mesma qtdd. de iodo, a osmolalidade a 37o.C pode ser até 2,5 vezes mais alta no MC não-iônico
Efeitos colaterais causados pela alta osmolalidade: 
Dor vascular
Lesão endotelial
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OSMOLALIDADE EFEITOS ADVERSOS CAUSADOS PELA ALTA HIPERTONICIDADE
Distúrbios na barreira hemato-encefálica
Bradicardia 
Aumento da pressão na circulação pulmonar
Em alta dosagem, independente do modo de uso, alta osmolalidade causa vasodilatação geral e queda de pressão sangüínea, hipervolemia e diurese
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OSMOLALIDADE EFEITOS ADVERSOS CAUSADOS PELA ALTA HIPERTONICIDADE
De que maneira um MC não-iônico difere de outro MC não-iônico?
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OSMOLALIDADE EFEITOS ADVERSOS CAUSADOS PELA ALTA HIPERTONICIDADE
MC não-iônicos diferem (por causa de sua estrutura química) em relação a osmolalidade, viscosidade e propriedades específicas das substâncias. 
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
MC IÔNICOS
Também é possível produzir MC iônico de baixa osmolalidade
Existe um MC iônico restrito
a angiografia (ioxaglato sódio-neglumina = Hexabrix) porque não tem nem a tolerância neural, nem a tolerância geral dos compostos não-iônicos.
2 anéis de triiodobenzeno conectados via uma cadeia
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
MC IÔNICOS
Esta duplicação do peso molecular não tem influência nas propriedades básicas da molécula
Boa solubilidade
Eliminação renal
Falta de absorção intestinal
Alta viscosidade e uma taxa aumentada de reações gerais são sérias desvantagens do ioxaglato
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
MC para colecistocolangiografia intravenosa
Como em urografia, também há diversos MC disponíveis, quimicamente muito similares
Iodipamida (Biligrafina) é o protótipo dos MC I.V. biliares.
É eliminado em sua maior parte com a bile sem que as moléculas sofram alterações químicas (metabolismo)
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
MC para colecistocolangiografia intravenosa
Como em urografia, também há diversos MC disponíveis, quimicamente muito similares
Iodipamida (Biligrafina) é o protótipo dos MC I.V. biliares.
É eliminado em sua maior parte com a bile sem que as moléculas sofram alterações químicas (metabolismo)
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
MC para colecistocolangiografia intravenosa
Ligação com proteínas plasmáticas = retardam a filtração glomerular 
Grupos ácidos e propriedades lipofílicas da molécula permitem o uso do mecanismo hepático de transporte do ânion = eliminação biliar de metabólitos ácidos naturais
Tamanho da molécula (dímero) excede o limiar de peso molecular requerido para eliminação biliar
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
MC para colecistografia oral
Grupo ácido é ligado ao anel benzeno via uma cadeia
Ácidos muito mais fracos que os MC para uso IV.
Agentes contrastantes estão ligados à proteínas
MC orais biliares são monômeros 
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
Cátions
Os MC iônicos para angiografia, urografia, TC, colecistografia IV. E colegrafia oral são solúveis em água somente como sais.
Os sais são formados pelo organismo
Bases livres de iodo são usadas para dissolver o MC iodado ácido
Os cátions introduzidos dentro do corpo com o MC são livremente móveis e são eliminados independentemente dos ácidos
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
Cátions
A farmacocinética dos ácidos não é afetada pelos cátions
Similar ao ânion, o cátion difunde no espaço extracelular com pouca extensão intracelular e é eliminado quase que exclusivamente pelos rins
Meglumina = melhor solubilidade de seus sais = cátion bem tolerado
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ESTRUTURA E PROPRIEDADES DOS MC RADIOLÓGICOS
Cátions
Meglumina – desvantagens:
Alta viscosidade
Efeito diurético mais forte
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MEIOS DE CONTRASTE
FARMACOCINÉTICA
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ALTERAÇÕES FUNCIONAIS INFLUENCIADAS PELOS AGENTES DE CONTRASTE IODADOS NOS ÓRGÃOS E NAS ESTRUTURAS VASCULARES
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EFEITOS NA VISCOSIDADE SANGÜÍNEA
4 fatores que alteram viscosidade sangüínea:
Viscosidade da fase suspensa
Tamanho da célula
Deformabilidade da célula
Capacidade de formar agregados de hemácias, induzidas por proteínas plasmáticas
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EFEITOS NA VISCOSIDADE SANGÜÍNEA
Os agentes de contraste agem em todos esses fatores
Para o agente determinar menor distúrbio na viscosidade deve ter baixa osmolalidade, baixa densidade e baixa viscosidade inerente ao meio de contraste utilizado 
Esses fatores são mais importantes do que a natureza iônica ou não-iônica
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EFEITOS NA COAGULAÇÃO
Principalmente através da inibição da polimerização da fibrina e da agregação plaquetária
Agentes não-iônicos tem menor efeito adverso à coagulação quando utilizados em concentrações mais elevadas em comparação a dose convencional dos meios iônicos ou de baixa osmolalidade 
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EFEITOS NA COAGULAÇÃO
O efeito anticoagulante com meios iônicos em angiografia e angioplastia coronária é curto e desaparece assim que o agente é excretado
Necessária utilização concomitante de uma substância antitrombolítica
Agentes não-iônicos devem ser utilizados principalmente em pacientes de alto risco, por sua menor toxicidade e menor risco
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EFEITOS NA COAGULAÇÃO
Quanto mais tóxico o agente de contraste, mais anticoagulante
Cateteres e seringas
Vidro X plástico = vidro é mais potente na ativação da coagulação
Poliuretano mais que polietileno
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EFEITOS NA FUNÇÃO CARDIOVASCULAR
Agentes não-iônicos = menor efeito adverso = menor osmolalidade, quimiotoxicidade e ligação com o cálcio
Vários mecanismos de efeitos no sistema cardiovascular:
	
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EFEITOS NA FUNÇÃO CARDIOVASCULAR
	1. Efeito central no coração = diminui a contratilidade cardíaca (efeito bomba)
	- osmotoxicidade e quimiotoxicidade, deslocamento do oxigênio e a natureza (I ou NI)
	- dose dependente
	- efeito cumulativo (angiografia!) 
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EFEITOS NA FUNÇÃO CARDIOVASCULAR
	1. Efeito central no coração = efeito direto ou indireto na eletrofisiologia
	- na freqüência cardíaca (arritmias)
	- na velocidade de condução intracardíaca (arritmias)
	- na duração do precesso de despolarização/repolarização (arritmias)
	- no limiar para fibrilação ventricular (dose dependente)
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EFEITOS NA FUNÇÃO CARDIOVASCULAR
	2. Efeito periférico no coração = aumenta o volume plasmático = vasodilatação = hipotensão com taquicardia reflexa
	- devido a hiperosmolaridade
	- 2ário. a inibição da acetilcolina no sangue e nos tecidos e a liberação de histamina 
	- na duração do precesso de despolarização/repolarização (arritmias)
	- no limiar para fibrilação ventricular (dose dependente)
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EFEITOS NA FUNÇÃO PULMONAR
Broncoespasmo subclínico – menor grau com NI
Aumento da permeabilidade vascular = edema agudo não cardiogênico
Agentes iônicos aumentam a permeabilidade vascular e, portanto, o extravasamento de água para os pulmões
Pode diminuir com administração de corticosteróides
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EFEITOS NA FUNÇÃO RENAL
Os rins excretam (filtração glomerular) 99% dos agentes de contrastes hidorssolúveis, sendo o restante eliminado pelo fígado, bile, intestino, suor, lágrima e saliva
Contrastes com sal de sódio tem maior concentração urinária do que com meglumina
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EFEITOS NA FUNÇÃO RENAL
O sódio é livremente reabsorvido pelos túbulos renais, enquanto a meglumina não é reabsorvida
Insuficiência renal (IR) caracteriza-se por deterioração da função renal abrupta e rápida
O contraste produz vacuolização do citoplasma das células tubulares renais (nefrose osmótica) = mais agressivo o fator químico do que a osmolalidade
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EFEITOS NA FUNÇÃO RENAL
Mecanismos de IR induzida por MC:
Alterações hemodinâmicas por efeito direto
Obstrução intratubular
Lesão das células tubulares
Efeito pré-renal na hipotensão e/ou desidratação
Mecanismos imunológicos
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EFEITOS NA FUNÇÃO RENAL
A nefrotoxicidade com IR é definida por aumento da concentração de creatinina sérica com oligúria nas primeiras 24 horas, persistindo por 2 a 5 dias
O pico de piora da função renal 2ária. ao contraste ocorre por volta do 5o. ao 10o. dia após sua administração e a recuperação demora 2 a 3 semanas
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EFEITOS NA FUNÇÃO RENAL
A IRA induzida por contraste em pacientes com função renal normal é +/- 0,6% (em ambulatoriais), 4-5% (internados /urografia) e 8,2% (internados/angiografia)
3a. causa de disfunção renal em ambiente hospitalar, suplantada apenas por hipotensão e complicações pós-cirúrgicas 
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EFEITOS NA FUNÇÃO RENAL
1% dos pacientes precisam de diálise
Taxas são maiores em pacientes com nefropatia diabética (70%), antecedente de doença renal (22%) e nos que recebem injeções de contrste com intervalos muito curtos
Fator de risco mais importante= desidratação 
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EFEITOS NA FUNÇÃO RENAL
Em vários casos existe dificuldade em se avaliar o dano renal após o contraste
A proteinúria e dosagem de enzimas urinárias são bons marcadores de lesão renal
Radioisótopos
podem ser utilizados para avaliar a função renal logo após a administração dos agentes de contraste 
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EFEITOS NA FUNÇÃO RENAL
Estudos da farmacocinética dos MC não-iônicos mostrou que 90+/- 6% do iohexol e 86+/- 11% do iopamidol são excretados na urina após 24 horas de sua administração
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EFEITOS NA FUNÇÃO RENAL
FATORES DE RISCO DEFINITIVOS
IR prévia (Cr maior ou igual a 1,5 mg/dl)
Diabetes mellitus-insulino dependente
FATORES MENOS COMUNS
IR induzida por contraste prévio
Ins.Card.Cong. e infarto do miocárdio prévio
Idade avançada
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EFEITOS NA FUNÇÃO RENAL
FATORES MENOS COMUNS
Desidratação
Mieloma múltiplo
Hiperuricemia
Vigência de outras medicações nefrotóxicas
Altas doses de contraste *
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EFEITOS NA FUNÇÃO RENAL
Dawson = alta osmolalidade (até 6 vezes maior que a do plasma) e a quimiotoxicidade inerente aos agentes de contraste podem participar da patogênese da lesão renal
Aumento da produção de adenosina intrarenal, que é proporcional a osmolalidade do agente (+ elevada com o uso de agentes iônicos) e a presença de endotelina podem participar do mecanismo de lesão renal (altera a bomba de cálcio) 
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EFEITOS NA FUNÇÃO RENAL
Para a proteção renal, existem experimentos sobre o uso de antagonista do receptor endotelina A na redução da nefropatia induzida pelo contraste
A utilização de NaCl a 0,45% 12 horas antes e depois da administração do agente pode trazer benefícios profiláticos mas só é possível em pacientes internados 
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EFEITOS NA FUNÇÃO RENAL
DOSE
Rosovsky = MC. NI. 
250 a 800ml
228 pacientes angiografia
Nenhum fator de risco para IR
Não houve alteração nos seus níveis de creatinina após o exame
MC não-iônico = menor elevação na creatinina sérica em indivíduos com IR prévia
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EFEITOS NA FUNÇÃO RENAL
Katholi = MC iônico e não-iônico = 70 pacientes sem disfunção renal = angiocoronariografia 
Conclusão = vale a pena utilizar não-iônico também em pacientes com função normal
Resumo = ainda há controvérsias quanto a utilização de não-iônico em indivíduos com função renal normal apenas para evitar nefrotoxicidade
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EFEITOS NA BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA
MC iodado não penetra no SNC quando a barreira hemato-encefálica encontra-se íntegra
Alta hidrossolubilidade e baixa lipossolubilidade
A ação direta pela hiperosmolalidade e pela carac. da estrutura de suas moléculas podem alterar a permeabilidade da barreira permitindo at 
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EFEITOS NA BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA
IMPORTANTE = nem todos os capilares cerebrais tem BHE, razão pela qual algumas áreas realçam pelo contraste sem que represente aspecto patológico
Após 1 hora de administração endovenosa em doses elevadas, a concentração no líquor é de cerca de 1% a do sangue (pequena parcela atinge o SNC)
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EFEITOS NA BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA
Devido a grande sensibilidade do tecido encefálico a qualquer “insulto”, essa pequena qtdd. pode desencadear reações adversas, especialmente em paciente hipertenso, condição que pode tornar a BHE permeável
Pré-medicação com corticosteróides (?) = aumenta a integridade da barreira = redução da neurotoxicidade 
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EFEITOS NA BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA
 Convulsões = 0,2% pacientes angiografia
 0,4% pacs. arco aórtico	
 Cegueira cortical transitória = efeitos do contraste no lobo occipital
 Pacientes com doença cerebral isquêmica ou hemorrágica = maior no. de complicações em neuroangiografia = aumento do risco de embolia arterial, efeitos hemodinâmicos (vasoespasmo), alterações da permeabilidade da BHE por maior sensitividade ao contraste
	
 
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EFEITOS NA FUNÇÃO HEPÁTICA
Agentes usados em angiografia visceral aumentam pouco as enzimas hepáticas, com pico máximo de 48 a 72 horas após administração.
E.V. = não houve aumento significativo dessas enzimas
Há casos relatados de necrose hepática após administração combinada via endovenosa e colangiografia 
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EFEITOS NA FUNÇÃO TIREOIDIANA
Não interferem diretamente na glândula mas podem alterar a produção de seus hormônios por injeção de iodo no sangue 
Preparações contêm sempre pequena qtdd. de iodo livre
Hipertireoidismo = pode se manifestar quadro clínico, mesmo quando latente, e/ou determinar crise tireotóxica
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EFEITOS NA PAREDE DOS VASOS
Podem lesar as paredes dos vasos
Efeito relacionado a quimiotoxicidade dos agentes, mas principalmente, a osmolalidade da substância utilizada (razão da escolha dos não-iônicos)
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EFEITOS NOS TESTES DE LABORATÓRIO
Os agentes de contraste não interferem em exames laboratoriais como: glicose, uréia, creatinina, sódio, potássio, cálcio e cloreto
Pequena interferência: dosagem de ferro, cobre, proteína total e fosfatase = 12 a 24 horas após contraste
O ioxaglato (iônico de baixa osmolalidade) pode alterar a dosagem de TGP
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