CONTROLE DE FITOTERAPICOS

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CONTROLE DE QUALIDADE DE FITOTERÁPICOS 
CONTROLE DE QUALIDADE DE FITOTERÁPICOS 
Nas últimas décadas, tem sido observado em todo o mundo o ressurgimento do uso de plantas medicinais e a crescente utilização de fitoterápicos . Em diversas comunidades, sobretudo nos países em desenvolvimento, o uso de plantas medicinais constitui o principal recurso disponível para o tratamento primário de saúde. 
De forma geral, plantas medicinais são de fácil acesso, em função da possibilidade de cultivo pelo próprio usuário ou da comercialização em mercados livres.
A globalização tornou possível o acesso a diferentes correntes da medicina tradicional de várias raízes culturais. E essas práticas terapêuticas tem sido incorporadas aos sistemas de Saúde Pública. Esse movimento é mais destacado nos países europeus, mas de forma gradativa, contudo rápida, vem sendo percebido no Brasil e a população brasileira tem incorporado a utilização dessas opções terapêuticas. 
1) EM MUITOS CASOS É COMUM A ASSOCOAÇÃO DO USO DA PLANTA MEDICINAL AO MEDICAMENTO CONVENCIONAL, REDUZINDO DESTA FORMA O CUSTO DO TRATAMENTO. 
2) Sua utilização é estimulada pelos meios de comunicação, que divulgam o “produto” de origem natural” como uma alternativa terapêutica eficaz e sem riscos à saúde 
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ALGUMAS DAS PRÁTICAS TERAPÊUTICAS TRADICIONAIS DE ORIGEM MAIS IMPORTANTE MUNDIALMENTE SÃO: 
Medicina Tradicional Chinesa: é uma das abordagens terapêuticas a serem incorporadas aos serviços de saúde brasileiros, conforme Política Nacional de Práticas Integrativas de Complementares (PNPIC) no Sistema Único de Saúde. 
Ayuverda, Medicina Ayuvérdica ou Medicina Indiana: é um sistema médico de mais de 7.000 anos baseado em uma abordagem holística na qual a utilização de plantas medicinais é muito frequente. Apesar de não estar inserida na PNPIC, os medicamentos “indianos” têm sido utilizados pela população brasileira. 
Unani, Medicina Greco-árabe: é um sistema cuja origem é estimada no ano 980 d.C., no qual as plantas medicinais e o mel têm papel fundamental. 
O controle de qualidade deve ser criterioso para que sua inserção nas práticas terapêuticas não se torne um problema de saúde publica. E a utilização das plantas medicinais deve ser vista com cautela devido a complexidade da composição química dos derivados vegetais e consequentemente a possibilidade de ocorrência de reações adversas, à semelhança de qualquer medicamento. 
Com o valor comercial deste mercado cada vez maior, a garantia da segurança, eficácia e qualidade dos produtos tem sido preocupação constante das autoridades reguladoras, mas só é possível ser assegurada por meio de rígido controle de qualidade, como acontece com os medicamentos. 
Definições: 
Droga vegetal: a planta medicinal, ou suas partes, depois de submetida a processos como coleta, estabilização e secagem, podendo ser íntegra, rasurada, triturada ou pulverizada.
Fitoterápico: medicamento obtido empregando-se exclusivamente matérias primas vegetais ativas. 
Matéria-prima vegetal: planta medicinal freca, droga vegetal ou seus derivados. 
Derivado de droga vegetal: produto de extração da matéria-prima vegetal, como extrato, tintura, óleo, cera entre outros. 
Adjuvantes: substâncias de origem natural ou sintética adicionadas ao medicamento com a finalidade de prevenir alterações, corrigir e/ou melhorar as características organolépticas, biofarmacotécnicas e tecnológicas do medicamento. Sem ação farmacológica como por exemplo o amido utilizado como excipiente na indústria farmacêutica). 
A Regulação dos Fitoterápicos no Brasil 
Com o crescimento do uso de produtos obtidos a partir de plantas medicinais, surgiu também a preocupação com a regulamentação do setor. A primeira legislação brasileira especifica referente aos fitoterápicos foi estabelecida em 31 de janeiro de 1967, a Portaria nº22, que, embora não apresentasse o detalhamento técnico dos instrumentos regulatórios atuais, continha todos os aspectos essenciais ao registro de fitoterápico- identificação botânica das espécies vegetais utilizadas, padrão de qualidade e provas de eficácia e segurança. Esse documento foi substituído pela Portaria nº 6, de 31 de janeiro de 1995, da Secretaria de Vigilância Sanitária (SVS) , que definiu fitoterápicos, estabeleceu prazos para a realização de estudos de eficácia e toxicidade para os produtos novos e para aqueles já existentes no mercado, além de exigir provas de reprodutibilidade e constância da qualidade dos fitoterápicos e definir marcadores vegetais. 
Na Resolução de Diretoria Colegiada (RDC) nº. 17 da ANVISA, de 24 de fevereiro de 2000, foi definida a diferenciação no registro de medicamentos fitoterápico novo e tradicional, aplicando novos critérios de registro para o medicamento fitoterápico tradicional com base em dados de pesquisa realizadas sobre a planta. Essa legislação foi posteriormente reformulada e publicada em 2004 (RDC nº. 48), complementada com as Resoluções Específicas (RE): 89,90 e 91. 
Atualmente os fitoterápicos igualam-se, nas exigências para o registro, aos medicamentos convencionais, sintéticos ou não, para os quais são exigidos avaliações desde a matéria-prima vegetal, passando pelos derivados do insumo vegetal, até o produto final. 
A RDC nº. 48 definiu que a produção de fitoterápicos deve seguir Boas Práticas de Fabricação de Controle (BPFC) regulamentadas pela RDC nº. 210. Além disso , as empresas devem apresentar documentação comprobatória dos testes de autenticidade, pureza e integridade e das análises quantitativa e qualitativa dos princípios ativos e/ou marcadores, quando conhecidos, ou classes de compostos químicos característicos da espécie. As boas práticas de Fabricação de Fitoterápicos devem ser implementadas em toda a cadeia produtiva de fitoterápico, desde o cultivo da planta medicinal até a distribuição do produto acabado, devendo ser incluídas em programas mais abrangentes de Garantia de Qualidade. 
Controle de Qualidade de Matérias - primas Vegetais e Produtos Fitoterápicos
 No controle da qualidade destes produtos diversas metodologias analíticas são empregadas para obter informações sobre aspectos botânico, químico, biológico, e microbiológico. 
Em geral, os requisitos ou parâmetros analíticos visam avaliar: 
A pureza das matérias – primas vegetais (drogas vegetais, extratos e outros) e dos produtos fitoterápicos, incluindo a determinação de contagem microbiana, resíduos de solventes, resíduos de pesticidas etc;
O teor de princípios ativos; 
A uniformidade dos materiais e formulações; 
A estabilidade de matérias primas, do produto terminado e dos princípios ativos.
 Os protocolos de análise fazem parte da documentação que integra as Boas Práticas de Fabricação. 
Amostragem 
Tanto para insumos farmacêuticos quanto para produtos acabados, a amostragem de matérias-primas vegetais e produtos fitoterápicos é fundamental na obtenção de resultados de análise fidedignos. 
O material vegetal usualmente constituí-se de uma mistura de plantas individuais e/ou diferentes partes da mesma planta, o que faz com que seja de natureza heterogênea. 
Todo material vegetal deve ser mantido em quarentena, estocado em condições apropriadas. No momento da amostragem devem ser observadas a correta rotulagem, a presença de adulterantes e a amostra para retenção. Somente embalagens integras devem ser consideradas uma vez que a conservação fica comprometida se na embalagem estiver qualquer abertura. 
Ao abrir as embalagens selecionadas o conteúdo deve ser submetido à inspeção quanto a: 
 características organolépticas (cor,textura, odor etc);
 formas de apresentação (in natura, rasurado, pulverizado, em fardos, etc);
Presença de material estranho (areia,pedaços de vidro, terra, partes de outras espécies), fungos ou sinais de decomposição;
 presença de insetos inteiros ou fragmentados. 
As recomendações da OMS são muito semelhantes àquelas descritas na Farmacopeia Brasileira: quando o lote consistir de até cinco volumes, deve ser tomada amostra de
cada um dos volumes para lotes contendo de 6 a 50 unidades, a amostra deve ser tomada de cinco dos volumes; e para lotes com mais de 50 volumes a amostra deve ser de 10%, correspondente à dezena superior. Por exemplo, um lote contendo 53 unidades (pacotes) deverá ser amostrado como se fossem 60 unidades, isto é, as amostras devem ser tomadas de seis pacotes. 
Para material vegetal constituídos de fragmentos maiores que 1 cm a amostragem deve ser manual, quando o lote for inferior a 100kg. A amostra para análise deve ser de 500g. 
Para quantidades superior a 100kg , a seleção pelo método de quarteamento deve suceder a amostragem. A amostra para análise também deve ter no mínimo 500g. 
Para quantidades inferiores a 10 kg, independente das dimensões dos fragmentos, a amostra para análise ser menor, porém, não inferior a 125g. 
Análise macroscópica e microscópica 
( análise farmacobotânica) 
A comparação entre as características da amostra e a descrição da literatura permite a sua autenticação. Os caracteres organolépticos igualmente colaboram nesse sentido. 
A analise macroscópica permite, ainda, verificar indícios de contaminação e de deterioração, como o desenvolvimento de bolores ou a ocorrência de perfurações no material, entre outros. 
A comparação dos caracteres anatômicos do material analisado com imagens de banco de dados é uma ferramenta útil no controle farmacobotânico. 
Controle físico-químico de qualidade de matérias-primas vegetais e produtos fitoterápicos 
Ensaios de Pureza 
Determinação do conteúdo de material estranho 
		É considerado material estranho qualquer parte da planta medicinal que não esteja compreendida na descrição da droga vegetal ou na monografia correspondente, partes de outras espécies vegetais, resíduos de natureza mineral (terra, areia, pedra, etc), fragmentos de insetos, fungos etc. 
		Basicamente, a técnica consiste em dispor o material amostrado sobre superfície plana para que seja feito um exame visual e a separação do material pela técnica do quarteamento, retirado os fragmentos e resíduos estranhos e calculado o percentual de elementos estranhos em relação ao total em massa.
		O limite de tolerância depende da natureza da droga vegetal, variando entre 2% e 5%. Quando não houver especificação em monografia, o material estranho deve ser ausente. 
b) Determinação de umidade e de substâncias voláteis
		A quantificação do teor de umidade nas drogas vegetais e produtos fitoterápicos, é um fator importante para a sua conservação. O excesso de água pode favorecer o desenvolvimento de micro-organismos, insetos, deterioração do material vegetal e hidrolise de princípios ativos. 
		o teor de umidade aceitável recomendado pela Farmacopeia Brasileira IV para drogas vegetais situa-se entre 6% e 16% de umidade, podendo ser determinado pelos métodos gravimétrico (perda por dessecação) , azeotrópico ou volumétrico (método Karl Fischer). A amostra geralmente consiste em 2-5g do material vegetal, exceto quando há outra especificação na monografia. 
Determinação do conteúdo de cinzas
		Essa avaliação tem como objetivo determinar a porcentagem de compostos inorgânicos, oriundos de impurezas ou não, presentes em uma amostra vegetal. O conteúdo de cinzas pode ser expresso como teor de cinzas totais; resíduo não volátil, obtido após a incineração completa da amostra, é indicativo da presença de carbonatos, fosfastos, sulfatos e cloretos. 
		Outro método útil é a determinação de cinzas solúveis em água, indicativo da presença de material alcalino. 
		
d) Determinação do conteúdo de resíduos de pesticidas e agrotóxicos
		Substâncias tóxicas persistentes (STP) podem ser definidas como sustâncias que permanecem na natureza, quer na sua forma original, quer na forma de substâncias originadas de sua decomposição, causando efeitos deletérios. Como exemplo podem ser citados o DDT (diclorofeniltricloroetano), BHT (hexaclorobenzano, conhecido como pó-de-broca). 
		Na avaliação de resíduos de STP diversas técnicas são empregadas, concentrando-se, principalmente, na determinação de organoclorados e organofosforados, por causa do seu longo tempo de ação residual. Utilizam, geralmente, as cromatografias em coluna e a gás; entretanto, em certos casos, quando há risco de decomposição durante as análises, outras técnicas são recomendadas. 
		
Ensaios-limite para arsênio e metais pesados
		A determinação de metais pesados e arsênio está prevista na legislação brasileira e na Farmacopeia Brasileira IV, que também inclui cádmio, sem indicação específica para drogas vegetais. A determinação dos primeiros é fundamentada, exclusivamente, no ensaio-limite para chumbo. Além do arsênio, a OMS preconiza a determinação de chumbo e de cádmio em plantas medicinais. 
Presença de micotoxinas
		Apesar dessa determinação não ser exigida pela legislação brasileira (a Resolução nº 34, de 1976, fixou em 30ppd o limite máximo de alfatoxinas para alimentos, calculado pela soma dos conteúdos de alfatoxinas B1 e G1. 
		Para a determinação de micotoxinas emprega-se, usualmente, a cromatografia. 
e) Determinação qualitativa e quantitativa dos constituintes químicos característicos
		A verificação da presença e do teor dos princípios ativos é parte essencial do controle de qualidade de fitoterápicos, uma vez que deles dependem a atividade farmacológica. 
		São enumeradas, a seguir, algumas características avaliadas por esses ensaios. 
		a) Óleo essencial: considerando a complexidade química dos óleos essenciais, a utilização da cromatografia gasosa (CG) ou a cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas (CG_EM) é recomendada 
		b) Taninos: a análise qualitativa é realizada por ensaios químicos por meio dos quais observa-se a formação de precipitados e/ou complexos coloridos. Entre o total de monografias de drogas vegetais presentes na Farmacopeia Brasileira IV, nove (25%) apresentam esses componentes em sua composição. 
		c) Índice de espuma: muitas espécies medicinais contêm saponinas e apresentam a propriedade de formar espuma persistente quando um extrato aquoso é agitado vigorosamente. Essa propriedade é então utilizada para a determinação indireta da presença de saponinas. 
		d) Índice de amargor: plantas medicinais que contenham substâncias amargas são geralmente aperientes, por apresentarem ação estimulante sobre as secreções do trato gastrintestinais. O índice de amargor é determinado em relação a uma substância de referência por um método sensorial e calculado em equivalentes as substância de referência.
		e)Índice de intumescência: o intumescimento em drogas vegetais está geralmente relacionado à presença de gomas, mucilagens, pectina ou hemicelulose. A avaliação indireta da presença dessas substâncias pode ser realizada pela medida do aumento do volume em ml do material vegetal pulverizado quando em contato com água. 
f) Avaliação qualitativa e quantitativa de princípios ativos, classe de componentes ou marcadores
		Considerando-se que, os materiais de origem vegetal apresentam alta complexidade em sua composição, a utilização de métodos químicos e cromatográficos tanto na análise qualitativa, quanto no doseamento de princípios ativos ou metabólitos secundário, quer seja do insumo vegetal,derivados ou do produto fitoterápico final é de grande importância 
	Métodos químicos 
		Os métodos químicos foram mais utilizados, no passado, como principal ferramenta de análise fotoquímica. Muitos deles baseiam-se em testes clássicos, referentes às reações entre classes químicas dos compostos presentes no material vegetal com determinados reativos, levando à formação de coloração ou precipitados característicos. 
		Contudo , esses métodos carecem da robustez , sensibilidade e precisão necessárias para uma análise que garanta a real detecção dos princípios ativos e/ou tóxicos do material vegetal. 
Técnicas Cromatográficas
		O perfil da composição química do material vegetal, seu derivado ou do produto acabado, principalmente o perfil cromatográfico tem
sido aceito internacionalmente como um meio viável para o controle da qualidade desses produtos. 
		Para fitoterápicos e extratos vegetais, grande parte das agências reguladoras mundiais recomenda o perfil cromatográfico para a identificação apropriada do produto. 
		Nesse sentido, várias técnicas cromatográficas podem ser aplicadas para a obtenção do perfil de um extrato ou fitoterápico: Cromatografia em Camada Delgada (CCD), Cromatografia em Camada Delgada de Alta Eficiência (CCDAE), Cromatografia Liquida de Alta Eficiência (CLAE), Cromatografia Gasosa (CG), Eletroforese Capilar (EC) e outras . 
Principais métodos cromatográficos utilizados no desenvolvimento e controle da qualidade de fitoterápicos
TÉCNICA
MECANISMO DE SEPARAÇÃO
Cromatografia líquido-sólido
Adsorção
Cromatografiaem papel
Partição,na maioria das vezes
Cromatografiagás-líquido (CGL)
Adsorção,partição
Cromatografia emcamada delgada (CCD)
Adsorção, na maioria das vezes
Cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE)
Adsorção,partição
Cromatografia líquida de altíssima eficiência (CLUE)
Adsorção,partição
Cromatografia em fluido supercrítico(CFS)
Adsorção,partição
Cromatografia líquido-líquido (CLL)
Partição
Cromatografia em contra-corrente (CCC)
Partição
Cromatografia de troca iônica (CTI)
Troca iônica
Eletroforese capilar (EC)
Carga Iônica
Cromatografia de exclusão
Tamanhodo analito
Cromatografia por afinidade
Afinidade biológica
Produto Acabado ( Fitoterápicos) 
O fitoterápico é um medicamento e, como tal, deve atender a todos os requisitos necessários no que se refere à eficácia, à segurança e à qualidade. Assim todas as análises fisioquímicas e farmacêuticas preconizadas para as diversas formas farmacêuticas (cápsulas, soluções, comprimidos, cremes, etc.) devem ser realizadas no produto final, de acordo com as suas características.
Quanto às análises qualitativas e quantitativas necessárias para a determinação dos princípios ativos, devem ser realizadas de acordo com a especificidade de cada um e conforme descrito nos compêndios oficiais. 
Padronização de matérias-primas vegetais e produtos fitoterápicos
		 Buscando conferir aos fitoterápicos tratamento semelhante aos produtos farmacêuticos surgem problemas inerentes a sua própria natureza, principalmente quanto à complexidade de sua composição, que favorecem a grande variabilidade na qualidade das drogas obtidas a partir de uma mesma espécie vegetal. As matérias-primas apresentam, com frequência, grande variação entre diferentes fornecedores, justificando a necessidade de padronização desses produtos. 
		Dentre os métodos utilizados na obtenção de extratos vegetais destacam-se a maceração e a percolação, que demonstram adequação tecnológica e viabilidade para a indústria farmacêutica. 
		A padronização química dos extratos vegetais é muito importante para o fornecimento de subsídios que comprovem a reprodutibilidade dos efeitos (segurança e eficácia) dos fitoterápicos, melhorando sua qualidade e atendendo às necessidades crescentes dos consumidores e órgãos de fiscalização, vital para o desenvolvimento de fitoterápicos e crescimento da indústria farmacêutica nacional. 
Considerações Finais 
O grade desafio no controle da qualidade de fitoterápicos reside na análise de produtos contendo mais de dois derivados da droga vegetal - os fitoterápicos associados ou compostos. Contudo, com o desenvolvimento dos métodos analíticos, os problemas usuais desse tipo de análise (quantificação dos marcadores de cada um dos derivados vegetais presentes na formula farmacêutica, identificação de produtos de degradação etc.) podem ser reduzidos. A utilização do perfil cromatográfico no controle de qualidade de fitoterápicos e insumos vegetais constitui grande avanço. Contudo, o analista deve levar em consideração que o perfil cromatográfico só será útil se forem observadas não só as semelhanças com a amostra de referência, mas também as diferenças entre elas. 
Referências Bibliográficas
GIL, Eric de Souza. Controle físico-químico de qualidade de medicamentos. 3. ed. São Paulo: Pharmabooks,p.297-339, 2010.
BRASIL.Ministério da Saúde. Portaria nº971, de 03 de maio de 2006. Disponível em: < www.anvisa.gov.br>. 
BRASIL.Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 48 de 16 de março de 2004. Disponível em: < www.anvisa.gov.br>.