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ROTEIRO DE AULAS PRÁTICAS Química Farmacêutica Por: Isabela de Oliveira Estrela Aulas práticas (Marvin sketch e Metabolizer) Aula 1: Calculando o Log P das moléculas O Log P estima a lipofilicidade das moléculas. O programa Marvin Sketch possui 3 metodologias para o cálculo do Log P (KLOP, PHYSIS) mas, não temos como saber qual é a melhor metodologia para realizar o cálculo e por conta disso utiliza- 3 métodos (considerando cada um deles com peso 1). a) Substituições Orto, meta e para: A posição da substituição influencia o Log P da molécula? Apesar de o programa não mostrar a diferença de Log de P entre as três posições (pelo fato de o programa mostrar o valor de log P com apenas duas casas decimais), há sim uma influência no valor de log P das moléculas. Uma hidroxila pode fazer até 3 ligações de hidrogênio. A substituição das hidroxilas em orto favorece que elas possam realizar interação intramolecular o que diminui a interação destas hidroxilas com a água (Solvente) tornando a molécula menos solvatada, por conta disso espera-se que esta substituição em Orto possua um valor de Log P levemente maior, que as posições meta e para. b) A concentração de cloreto na fase aquosa exerce influência sob o Log P da molécula? Sim. A concentração de sal na fase aquosa interfere no Log P. O aumento da concentração de sal no meio gera um aumento aparente da Lipofilicidade do fármaco. Os íons do sal interagem com a água, que é o solvente, o que diminui a interação dela com o fármaco, diminuindo assim a solvatação da molécula o que faz com que ela atinja a fase orgânica mais facilmente. Se a molécula for carregada, ou seja, possuir grupos capazes de se ionizar, o efeito da mudança na concentração salina é ainda mais pronunciado uma vez que moléculas neutras são pouco solvatadas. Por conta disso, o cálculo de Log P é utilizado para expressar o comportamento de moléculas neutras pois moléculas com grupos ionizáveis possuem maior sensibilidade a modificações salinas. c) Quais fatores influenciam no Log P? O volume da molécula influencia a lipofilicidade quanto maior o volume da molécula, maior é a lipofilicidade. Outro fator que influencia o Log P da molécula é seu grau de solvatação, quanto maior a capacidade da molécula interagir com a água (realizar ligações de hidrogênio) menor será a sua lipofilicidade. O Log P é importante para a absorção dos fármacos e também para a é de 2 à 4 entretanto valores próximos a esta faixa (para mais ou para menos) conseguem também atravessar a BHE, entretanto com um pouco mais de dificuldade. Por outro lado, há fármacos que possuem valor de Log P dentro da faixa considerada ótima e mesmo assim não são capazes de atravessar a BHE. Isso ocorre pelo fato de esses fármacos possuírem grupos ionizáveis em pH fisiológico, o que impede a sua penetração. Obs: Fármacos com um valor de Log P muito baixos são bons para administração parenteral, devido a sua baixa lipofilicidade. A molécula ionizada tem uma lipofilicidade menor que a molécula neutra. Aula 2: Cálculo de pKA Base em pH ACIMA do seu pKA está NEUTRA, ABAIXO do seu pKA está PROTONADA. Uma base com pKA = 0 em pH estomacal (em torno de 2) está neutra. Bases com pKA muito baixos em pH fisiológicos possuem comportamento neutro. Ácidos ABAIXO do seu pKA encontram-se NEUTROS, ACIMA do seu pKA encontram-se IONIZADOS. No pKA= A concentração da espécie ionizada = concentração da espécie neutra. A tela mostra a molécula e o pKA do grupo ionizado no canto superior, no inferior mostra os valores utilizados para a construção do gráfico. No gráfico: Eixo Y Concentração das espécies (Neste caso uma curva que representa a espécie neutra e a outra que representa a espécie ionizada) Eixo X valores de pH Ácido Etacrínico: pKA = 2,85 Em pH abaixo de 2,85 a espécie neutra é predominante (curva laranja) em pKA acima de 2,85 começa a predominar a espécie ionizada (curva verde) O pKA é o ponto de intersecção entre as duas curvas. Se o pKA desse ácido fosse 7 qual seria a modificação no gráfico? Deslocamento da curva para direita. Se ao invés de um ácido, esse gráfico fosse de uma base? Inversão da curva, a curva laranja, seria para espécie ionizada e a curva verde para a espécie neutra. Fenobarbital: possui dois grupos ionizáveis logo, há 3 formas que essa molécula pode se comportar: uma espécie neutra e duas espécies ionizadas. pKA1: 7,14 pKA2: 10,80 Análise da curva: Antes do Pka 1 predomina a espécie neutra, após o primeiro pKA o predomínio da espécie mono ionizada que vai até o pKA 2 onde tem-se o predomínio da espécie di ionizada. 2 equilíbrios: Neutra mono ionizada Mono ionizada di ionizada Neste caso, pH= pKa (no caso, pKA do segundo grupo ionizável) não é mais 50% na forma neutra, pelo fato de um grupo já estar dissociado, sendo assim há uma parte da molécula que já está ionizada. Furosemida: Possui dois grupos ionizáveis, a Sulfonamida e o ácido carboxílico, sendo que o ácido carboxílico encontra-se ionizado em pH fisiológico e por conta disso seu valor de log P não reflete o seu valor real de lipofilicidade. b) Quando a molécula possui um ácido e uma base ionizáveis? A depender do pKA dos grupos pode haver uma faixa de pH aonde a molécula esteja neutra. Moléculas anfotéricas: Não possuem uma concentração neutra em nenhuma faixa de pH A molécula está SEMPRE carregada. Dados: Molécula 1: Ácido pKA=6 Abaixo de 6= neutro entre 6 e 9=ionizado, acima de 9 = ionizado. Base Pka=9 Abaixo de 6= protonada, entre 6 e 9= protonada, acima de 9= protonada. Fazendo o jogo de sinais, a Molécula não se encontra neutra em nenhuma faixa de pH Molécula 2: Ácido pKA= 9 Base pKA= 4 Qual o comportamento da molécula em pH fisiológico? Ácido Abaixo de 4, neutro; entre 4 e 7,5 neutro, entre 7,5 e 9, neutro, acima de 9, ionizado. Base Abaixo de 4, protonada, entre 4 e 7,5 neutra, entre 7,5 e 9 neutra, acima de 9 ionizada. Existe uma faixa de pH (entre 4 e 7,5 e entre 7,5 e 9,0) que a molécula encontra-se neutra. A concentração da espécie neutra é pH dependente No cálculo da equação de Handerson-Hasselbach, utilizar o pKA mais próximo do pH dado. Pois este é o pKA que controla o equilíbrio. d) Cálculo da lipofilicidade para moléculas carregadas: Log D Mede a mesma coisa que o log P, considerando a concentração da molécula ionizada nos diferentes pHs. Gráfico: pH x Lipofilicidade. A espécie anfotérica é que possui a maior lipofilicidade devido a uma compensação de cargas, o que faz com que ela tenha um comportamento mais parecido com o da molécula neutra. Quando Log P = Log D Significa que a molécula está neutra (uma carga de fato anulou a outra) Para uma molécula anfotérica, No ponto isoelétrico é observado maior valor de log D pois observa-se que neste ponto as cargas da molécula estão praticamente se anulando e a molécula comporta-se semelhante a uma molécula neutra. (Observar o ponto isoelétrico) Quando a molécula é anfótera, o programa mostra Log P of NonIOnic species e Log P at PI. Aula 3: Metabolizer e predição do metabolismo O Objetivo é entender como o fármaco é metabolizado e de qual maneira ele é excretado Trabalha basicamente com reações de FASE I, mostrando a probabilidade de cada uma dessas reações de metabolismo acontecerem. Para cada metabólito o programa mostra: Geração Primeira, segunda, terceira geração Produção (%) Acúmulo se a molécula é detectada no organismo ou não. Quando ela é acumulada se tiver um log P baixo o suficiente elaé excretada na urina, se o seu log P não for suficientemente baixo é necessário que a molécula necessite passar por reações de Biotransformação para ser excretada. Alguns metabólitos são produzidos mas não são acumuladas pois são rapidamente transformadas. (Para abrir o programa) Metab+ tab+ enter Desenhar a molécula Acept Calculation Cálculo: Calcula as reações mais comuns, ou seja, metabólitos majoritários. Vão aparecer primeiro os metabólitos de primeira geração e embaixo aparece o nome da reação que deu origem a este metabólito além de mostrar a produção e a acumulação desse metabólito. A partir dos metabólitos de primeira geração, surgem os metabólitos de segunda geração e para cada um deles observa-se de novo produção e acúmulo. O que nos interessa é qual o principal metabólito formado, que pode ser de primeira ou segunda geração.
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