Estudo Dirigido 1 2

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Capítulo 02
Farmacocinética
01 – Descreva os mecanismos de transporte através da membrana que influenciam o transporte de fármacos.
Difusão passiva de drogas hidrossolúveis
Difusão passiva de drogas lipossolúveis
Difusão facilitada
Transporte ativo
Endocitose ou exocitose
Passagem de drogas via paracelular
 
Transporte Passivo
O transporte passivo é a passagem de moléculas e íons obedecendo a tendência natural, sem que haja consumo de energia. Isto ocorre em virtude da diferença de pressão de difusão entre os líquidos que estão nos lados da membrana. O transporte passivo pode ser por difusão e osmose.  
Osmose é a difusão da água através de uma membrana semipermeável, do local de maior concentração de água para o local de menor concentração, ou seja, a água flui do meio hipotônico para o meio hipertônico.
 
 A osmose não é influenciada pela natureza do soluto, mas pelo número de partículas. Quando duas soluções contêm a mesma quantidade de partículas por unidade de volume, mesmo que não sejam do mesmo tipo, exercem a mesma pressão osmótica e são isotônicas. Caso sejam separadas por uma membrana, haverá fluxo de água nos dois sentidos de modo proporcional.
Quando se comparam soluções de concentrações diferentes, a que possui mais soluto e, portanto, maior pressão osmótica é chamada hipertônica, e a de menor concentração de soluto e menor pressão osmótica é hipotônica. Separadas por uma membrana, há maior fluxo de água da solução hipotônica para a hipertônica, até que as duas soluções se tornem isotônicas.
A osmose pode provocar alterações de volume celular. Uma hemácia humana é isotônica em relação a uma solução de cloreto de sódio a 0,9% (“solução fisiológica”). Caso seja colocada em um meio com maior concentração, perde água e murcha. Se estiver em um meio mais diluído (hipotônico), absorve água por osmose e aumenta de volume, podendo romper (hemólise).
 A difusão é um processo que pode ser observado em qualquer tipo de partículas. Em física, a lei da difusão diz que “as partículas tendem a se mover da área de maior concentração para a área de menor concentração, até que as concentrações se igualem”.
A célula procura estar sempre em isotonia com o meio extracelular. Isso quer dizer que ela deve ter uma concentração de solutos em água semelhante à do meio em que vive.
 A favor do gradiente de concentração;
Não envolve carregador;
Não é saturável;
Sem gasto de energia.
1.      Difusão passiva de drogas hidrossolúveis
Ou difusão aquosa (polar) 
 
2.      Difusão passiva de drogas lipossolúveis
Ou difusão lipídica (apolar)
 
Difusão facilitada
Na difusão facilitada, certas proteínas (permeases) atuam facilitando a passagem de moléculas (açúcares simples e aminoácidos) que, por difusão simples demorariam muito para atravessar a membrana de modo a igualarem suas concentrações.
•                    Não há gasto de energia;
•                    Mediado por transportador;
•                    Substâncias com peso molecular elevado ou hidrossolúvel;
•                    Segue um gradiente eletroquímico.
•                    Saturado.
Transporte ativo
•                    Contra o gradiente de concentração;
•                    Envolve proteínas transportadoras específicas;
•                    Depende de energia (ATP).
 Neste processo, as substâncias são transportadas com gasto de energia, podendo ocorrer do local de menor para o de maior concentração (contra o gradiente de concentração). Esse gradiente pode ser químico ou elétrico, como no transporte de íons. O transporte ativo age como uma “porta giratória”. A molécula a ser transportada liga-se à molécula transportadora (proteína da membrana) como uma enzima se liga ao substrato. A molécula transportadora gira e libera a molécula carregada no outro lado da membrana. Gira, novamente, voltando à posição inicial. A bomba de sódio e potássio liga-se em um íon Na+ na face interna da membrana e o libera na face externa. Ali, se liga a um íon K+ e o libera na face externa. A energia para o transporte ativo vem da hidrólise do ATP.
 A bomba de sódio e potássio é importante no seguinte aspecto:
- manutenção da alta concentração de potássio dentro da célula, importante na síntese de proteínas e nas etapas respiratórias.
- manutenção do equilíbrio osmótico.
- estabelecimento de diferenças de cargas elétricas na membrana.
Um ciclo apresenta três íons sódio para fora e dois íons potássio para dentro.
 
Endocitose ou exocitose
Enquanto que a difusão simples e facilitada e o transporte ativo são mecanismos de entrada ou saída para moléculas e íons de pequenas dimensões, as grandes moléculas ou até partículas constituídas por agregados moleculares são transportadas através de outros processos.
Endocitose
Este processo permite o transporte de substâncias do meio extra- para o intracelular, através de vesículas limitadas por membranas, a que se dá o nome de vesículas de endocitose ou endocíticas. Estas são formadas por invaginação da membrana plasmática, seguida de fusão e separação de um segmento da mesma. Há três tipos de endocitose:   
pinocitose: Englobamento de partículas líquidas pelo canal de pinocitose, formando o vacúolo alimentar (pinossoma). O englobamento de partículas sólidas ou de gotículas com dimensões muito pequenas, que só podem ser observadas ao microscópio eletrônico, recebe a denominação de ultrafagocitose e micropinocitose, respectivamente.as vesículas são de pequenas dimensões e a célula ingere moléculas solúveis que, de outro modo, teriam dificuldades em penetrar a membrana.
fagocitose: Englobamento de partículas sólidas relativamente grande, por meio de pseudópodes, formando no interior das células o vacúolo alimentar (fagossoma). A fagocitose é realizada pelos glóbulos brancos e amebas. Este processo é muito semelhante à pinocitose, sendo a única diferença o fato de o material envolvido pela membrana não estar diluído.
endocitose mediada: Se a invaginação da membrana for desencadeada pela ligação de uma determinada substância a um constituinte específico da membrana trata-se de um processo de endocitose mediada
 
Exocitose
Enquanto que na endocitose as substâncias entram nas células, existe um processo inverso: a exocitose.
 Depois de endocitado, o material sofre transformações sendo os produtos resultantes absorvidos através da membrana do organito e permanecendo o que resta na vesícula de onde será posteriormente exocitado.
A exocitose permite, assim, a excreção e secreção de substâncias e dá-se em três fases: migração, fusão e lançamento. Na primeira, as vesículas de exocitose deslocam-se através do citoplasma. Na segunda, dá-se a fusão da vesícula com a membrana celular. Por último, lança-se o conteúdo da vesícula no meio extracelular.
Passagem de substâncias via paracelular
Via paracelular: através das junções apertadas entre as células; 
Junções apertadas, ocludentes ou tight junctions
 As junções ocludentes juntam células numa zona próxima da sua superfície apical. São constituídas por bandas finas em forma de cinto que rodeiam completamente as celulas. Na interface entre células forma-se muitas vezes uma cavidade ou lume. A porção da célula em face do lume é a superfície apical. O resto da celula é a superfície basolateral.
Estas junções constituem uma barreira impermeável a não ser que haja a transdução do sinal apropriado.
São constituídas por caderinas e cateninas.
Desempenham três funções vitais:
Mantêm as células juntas
Impedem o movimento das proteínas de membrana integrais entre as superfícies apical 
basolateral, preservando assim a endocitose mediada por receptores e a exocitose
Evitam a passagem de moléculas e iões pelos espaços entre as células, tendo assim os materiais que entrar na célula por difusão ou transporte ativo.
02 – Aponte as principais características das principais vias de administração.
 O método de administração dos medicamentos depende da rapidez com que se deseja a ação da droga, da natureza e quantidadeda droga a ser administrada e das condições do paciente. As condições do paciente determinam, muitas vezes, a via de administração de certas drogas, números problemas limitam a administração de drogas, por isso as vias utilizadas para administração de fármacos apresentam contraindicações em alguns casos específicos. Para tanto, deve-se ter conhecimento de alguns dados quanto ao processo de administração: informações farmacológicas do medicamento (farmacocinética, farmacodinâmica, dose máxima e efetiva, além do intervalo entre as doses, etc.), bem como métodos, vias e técnicas de administração. 
Via oral
Muitos medicamentos podem ser administrados oralmente como líquidos, cápsulas, comprimidos ou comprimidos mastigáveis. Como a via oral é a mais conveniente e, geralmente, a mais segura e menos dispendiosa, ela é a via utilizada mais frequentemente. No entanto, ela tem limitações devido ao trajeto característico do medicamento ao longo do trato digestivo. No caso de medicamentos administrados por via oral, a absorção pode começar na boca e no estômago. No entanto, a maioria dos medicamentos geralmente é absorvida no intestino delgado. O medicamento passa pela parede intestinal e chega ao fígado, antes de ser transportado pela corrente sanguínea até sua região-alvo. A parede intestinal e o fígado alteram quimicamente (metabolizam) muitos medicamentos, diminuindo a quantidade que chega à corrente sanguínea. Por isso, esses medicamentos geralmente são administrados em doses menores quando injetados por via intravenosa para produzirem o mesmo efeito.
Quando se toma um medicamento por via oral, alimentos e outros medicamentos no trato digestivo podem afetar a quantidade e a rapidez com que este é absorvido. Dessa forma, alguns medicamentos devem ser tomados com o estômago vazio, outros devem ser tomados com alimentos, outros não podem ser tomados com certos medicamentos e, em alguns casos, a via oral é contraindicada.
Alguns medicamentos administrados por via oral irritam o trato digestivo. Por exemplo, a aspirina e a maioria dos outros medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) podem danificar o revestimento do estômago e do intestino delgado, podendo causar úlceras ou agravar úlceras preexistentes. Outros medicamentos são absorvidos mal ou inadequadamente no trato digestivo ou são destruídos pelo ácido e pelas enzimas digestivas no estômago.
Outras vias de administração são necessárias quando a via oral não pode ser utilizada, por exemplo:
Quando a pessoa não pode tomar nada pela boca
Quando o medicamento deve ser administrado rapidamente ou em uma dose precisa ou muito elevada
Quando o medicamento é mal ou irregularmente absorvido pelo aparelho digestivo
Vias injetáveis
A administração por injeção (administração parenteral) inclui as seguintes vias:
Subcutânea (sob a pele)
Intramuscular (no músculo)
Intravenosa (na veia)
Intratecal (ao redor da medula espinhal)
Um produto farmacêutico pode ser preparado ou fabricado de forma que sua absorção a partir do local da injeção seja prolongada por horas, dias ou mais tempo. Tais produtos não precisam ser administrados tão frequentemente quanto aqueles com absorção mais rápida.
Na administração por via subcutânea, insere-se uma agulha no tecido adiposo logo abaixo da pele. Após um medicamento ser injetado, ele se move para os pequenos vasos sanguíneos (capilares) e é transportado pela corrente sanguínea. Alternativamente, um medicamento pode alcançar a corrente sanguínea através dos vasos linfáticos ( Sistema linfático: Ajuda a proteger contra as infecções). Medicamentos que são proteínas grandes, como a insulina, costumam alcançar a corrente sanguínea pelos vasos linfáticos, pois esses medicamentos movem-se lentamente dos tecidos para o interior dos vasos capilares. A via subcutânea é a utilizada para muitos medicamentos proteicos, visto que eles seriam destruídos no aparelho digestivo caso fossem tomados por via oral.
Alguns medicamentos (como a progesterona, utilizada no controle hormonal da natalidade) podem ser administrados através da inserção de cápsulas de plástico sob a pele (implante). No entanto, essa via é muito pouco utilizada. Sua principal vantagem é a de fornecer um efeito terapêutico de longo prazo (por exemplo, o etonogestrel implantado para contracepção pode durar até três anos).
A via intramuscular é preferível à via subcutânea quando são necessárias maiores quantidades de um produto farmacêutico. Como os músculos estão abaixo da pele e dos tecidos adiposos, utiliza-se uma agulha mais longa. Os medicamentos geralmente são injetados em um músculo do antebraço, coxa ou nádega. A rapidez com que o medicamento é absorvido na corrente sanguínea depende, em parte, do suprimento de sangue para o músculo: Quanto menor for o suprimento de sangue, mais tempo o medicamento demora para ser absorvido.
Na administração por via intravenosa, insere-se uma agulha diretamente na veia. Assim, a solução que contém o medicamento pode ser administrada em doses únicas ou por infusão contínua. Em caso de infusão, a solução é movida por gravidade (a partir de uma bolsa de plástico colapsável) ou por uma bomba infusora através de um tubo fino flexível (cateter) introduzido em uma veia, geralmente no antebraço. A via intravenosa é a melhor maneira de disponibilizar uma dose precisa por todo o corpo de forma rápida e bem controlada. Ela também é utilizada na administração de soluções irritantes, que causariam dor ou danificariam os tecidos se fossem administradas por injeção subcutânea ou intramuscular. Uma injeção intravenosa pode ser mais difícil de administrar do que uma injeção subcutânea ou intramuscular, já que inserir uma agulha ou cateter em uma veia pode ser difícil, especialmente se a pessoa for obesa.
Quando um medicamento é administrado por via intravenosa, ele chega imediatamente à corrente sanguínea e tende a apresentar efeito mais rapidamente do que quando administrado por qualquer outra via. Por isso, os médicos monitoram cuidadosamente as pessoas que recebem uma injeção intravenosa quanto a sinais de que o medicamento está fazendo efeito ou está provocando efeitos colaterais indesejáveis. Porém, o efeito de um medicamento administrado por essa via costuma durar menos tempo. Portanto, alguns medicamentos devem ser administrados por infusão contínua para manter seu efeito constante.
Para a via intratecal, insere-se uma agulha entre duas vértebras na parte inferior da coluna vertebral dentro do espaço ao redor da medula espinhal. Neste caso, o medicamento é injetado no canal medular. Frequentemente é utilizada uma pequena quantidade de anestésico local para tornar a zona da injeção insensível. Essa via é utilizada quando é necessário que um medicamento produza um efeito rápido ou local no cérebro, medula espinhal ou tecido que os envolvem (meninges) — por exemplo, para tratar infecções nessas estruturas. Algumas vezes, anestésicos e analgésicos (como morfina) são administrados dessa maneira.
Vias sublingual e bucal
Alguns medicamentos são aplicados sob a língua (tomados via sublingual) ou entre a gengiva e os dentes (via bucal) para que sejam absorvidos diretamente pelos pequenos vasos sanguíneos que estão sob a língua. Esses medicamentos não são ingeridos. A via sublingual é especialmente boa para nitroglicerina, que é utilizada para aliviar a angina, devido à sua absorção rápida e ao fato de o medicamento entrar imediatamente na corrente sanguínea, sem necessidade de passar primeiro pela parede intestinal e pelo fígado. No entanto, a maioria dos medicamentos não pode ser administrada dessa forma, porque eles podem ser absorvidos de maneira incompleta ou indevida.
Via retal
Muitos dos medicamentos que são administrados por via oral também podem ser administrados por via retal em forma de supositório. Nesse formato, o medicamento é misturado com uma substância cérea, que se dissolve ou liquefaz depois de ter sido introduzida no reto. A absorção do medicamento é rápida, uma vez que o revestimento do reto é fino e airrigação sanguínea é abundante. Prescrevem-se supositórios quando alguém não pode tomar um medicamento por via oral devido a náuseas, impossibilidade de deglutir ou restrições alimentares, como acontece antes e depois de muitas intervenções cirúrgicas. Os medicamentos que podem ser administrados por via retal incluem acetaminofeno (para a febre), diazepam (para convulsões) e laxantes (para a constipação). Medicamentos que são irritantes em forma de supositório geralmente precisam ser administrados por injeção.
Via vaginal
Alguns medicamentos podem ser administrados a mulheres por via vaginal na forma de solução, comprimido, creme, gel, supositório ou anel. O medicamento é lentamente absorvido pela parede vaginal. Esta via é usada com frequência para administrar estrogênio a mulheres durante a menopausa para aliviar sintomas vaginais, como secura, dor e vermelhidão.
Via ocular
Os medicamentos utilizados para tratar os problemas oculares (como glaucoma, conjuntivite e lesões) podem ser misturados com substâncias inativas para produção de um líquido, gel ou pomada para serem aplicados no olho. Colírios em forma líquida são de uso relativamente fácil, mas podem sair dos olhos muito rapidamente, impedindo uma boa absorção. Fórmulas em gel e pomada mantêm o medicamento em contato com a superfície do olho durante mais tempo, mas podem embaçar a visão. Também estão disponíveis apresentações sólidas para inserção ocular, que liberam o medicamento de forma contínua e lenta, mas esses produtos podem ser de difícil aplicação e manutenção no local exato. Os medicamentos oculares são utilizados quase sempre devido a seus efeitos locais. Por exemplo, lágrimas artificiais são utilizadas para aliviar a secura dos olhos. Outros medicamentos (por exemplo, os utilizados para tratar glaucoma [ Medicamentos usados para tratar glaucoma], como acetazolamida e betaxolol, e os que são utilizados para dilatar as pupilas, como fenilefrina e tropicamida) produzem um efeito local (agindo diretamente nos olhos) depois de serem absorvidos através da córnea e conjuntiva. Alguns desses medicamentos entram na corrente sanguínea e podem causar efeitos colaterais indesejáveis em outras partes do corpo.
Via otológica
Medicamentos usados para tratar inflamação e infecção de ouvido podem ser aplicados diretamente nos ouvidos afetados. Gotas para ouvidos contendo soluções ou suspensões são tipicamente aplicadas apenas no canal auricular externo. Antes de aplicar gotas para ouvidos, as pessoas devem limpar cuidadosamente os ouvidos com um pano úmido e secá-los. A menos que os medicamentos sejam utilizados por um longo período ou utilizados em excesso, uma pequena quantidade de medicamento entra na corrente sanguínea, logo, os efeitos colaterais generalizados são ausentes ou mínimos. Os medicamentos que podem ser administrados por via otológica incluem hidrocortisona (para aliviar a inflamação), ciprofloxacino (para tratar infecção), e benzocaína (para insensibilizar os ouvidos).
Via nasal
Caso um medicamento deva ser inalado e absorvido através da fina membrana mucosa que reveste as fossas nasais, ele precisa ser transformado em pequenas gotículas no ar (atomizado). Uma vez absorvido, o medicamento entra na corrente sanguínea. Medicamentos administrados por essa via costumam atuar rapidamente. Alguns deles irritam as vias nasais. Os medicamentos que podem ser administrados por via nasal incluem nicotina (para deixar de fumar), calcitonina (para osteoporose), sumatriptana (para enxaqueca) e corticosteroides (para alergias).
Via inalatória
Os medicamentos administrados por inalação pela boca devem ser atomizados em partículas menores do que os administrados por via nasal, para que seja possível que o medicamento passe pela traqueia e entre nos pulmões. A profundidade atingida pelo medicamento nos pulmões depende do tamanho das gotículas. Gotículas menores alcançam maior profundidade, o que aumenta a quantidade de medicamento absorvido. No interior dos pulmões, elas são absorvidas e entram na corrente sanguínea
Inaladores
Relativamente poucos medicamentos são administrados dessa forma, pois a inalação deve ser controlada cuidadosamente para que a pessoa receba a quantidade correta de medicamento em um determinado período. Além disso, pode ser necessário um equipamento especializado para administrar o medicamento por essa via. Geralmente, este método é utilizado para administrar medicamentos que agem especificamente nos pulmões, tais como aerossolizados medicamentos antiasmáticos em recipientes de doses controladas (chamados inaladores), e para administrar gases utilizados para anestesia geral.
Via por nebulização
Similar à via inalatória, medicamentos administrados por nebulização devem ser aerossolizados em pequenas partículas para alcançarem os pulmões. A nebulização requer o uso de dispositivos especiais, geralmente sistemas ultrassônicos ou nebulizadores a jato. A utilização apropriada de um dispositivo ajuda a aumentar a quantidade de medicamento liberado nos pulmões. Os medicamentos que são nebulizados incluem tobramicina (para fibrose cística), pentamidina (para pneumonia provocada por Pneumocystis jirovecii), e albuterol (para ataques de asma).
Os efeitos colaterais podem incluir aqueles que ocorrem quando o medicamento é depositado diretamente nos pulmões (tais como tosse, sibilos, falta de ar e irritação pulmonar), disseminação do medicamento no meio ambiente (possivelmente afetando outras pessoas diferentes daquelas que tomam o medicamento), e contaminação do dispositivo utilizado para nebulização (particularmente quando o dispositivo é reutilizado e inadequadamente limpo). Utilizar o dispositivo adequadamente ajuda a evitar efeitos colaterais.
Via cutânea
Os medicamentos aplicados na pele geralmente são utilizados por seus efeitos locais e, assim, são mais comumente usados no tratamento de doenças cutâneas superficiais, como psoríase, eczema, infecções de pele (virais, bacterianas e fúngicas), prurido e pele seca. O medicamento é misturado com substâncias inativas. Dependendo da consistência dessas substâncias inativas, a formulação pode ser uma pomada, um creme, uma loção, uma solução, um pó ou um gel ( Tratamento dos Distúrbios da Pele : Preparados tópicos).
Via transdérmica
Alguns medicamentos são disponibilizados no corpo todo através de um adesivo sobre a pele. Algumas vezes, esses medicamentos são misturados a uma substância química (como o álcool) que intensifica a penetração pela pele e entrada na corrente sanguínea sem uso de injeções. Através de um adesivo, o medicamento pode ser administrado lentamente e de forma constante, durante muitas horas, dias ou até mesmo mais tempo. Como resultado, os níveis do medicamento no sangue podem ser mantidos relativamente constantes. Os adesivos são particularmente úteis no caso de medicamentos que o organismo elimina com rapidez, pois, se os mesmos fossem administrados de outras formas, teriam de ser tomados frequentemente. No entanto, os adesivos podem irritar a pele de algumas pessoas. Além disso, os adesivos são limitados pela rapidez com que o medicamento pode atravessar a pele. Apenas medicamentos que devem ser administrados em doses diárias relativamente baixas podem ser administrados através de adesivos. Exemplos desses medicamentos são: nitroglicerina (para dor torácica), escopolamina (para enjoo de movimento), nicotina (para deixar de fumar), clonidina (para hipertensão) e fentanila (para alívio da dor).
03 – Como se dá a distribuição dos fármacos pelo organismo?
Após o medicamento ser absorvido e entrar na corrente sanguínea, ele circula pelo corpo rapidamente. Devido à recirculação do sangue, o medicamento passa da corrente sanguínea para os tecidos do corpo.
 Após a absorção, a distribuição da maioria dos medicamentos não é uniforme em todo o corpo. Os medicamentos que se dissolvem em água (medicamentos hidrossolúveis), como o anti-hipertensivo atenolol, têm tendência de permanecerem no sangue e no líquido ao redor das células (espaço intersticial).Os medicamentos solúveis em gordura (medicamentos lipossolúveis), como o antiansiolítico clorazepato, tendem a concentrar-se nos tecidos adiposos. Outros medicamentos concentram-se principalmente em uma pequena parte do corpo (por exemplo, o iodo concentra-se, sobretudo, na glândula tireoide), porque os tecidos nessa região têm uma atração (afinidade) especial pelo medicamento e uma capacidade de retenção do mesmo.
Os medicamentos penetram em diferentes tecidos em diferentes velocidades, dependendo da sua capacidade para atravessar membranas. Por exemplo, o antibiótico rifampina, um medicamento altamente lipossolúvel, penetra rapidamente no cérebro, ao passo que o antibiótico penicilina, um medicamento hidrossolúvel, não. Em geral, os medicamentos lipossolúveis podem atravessar mais rapidamente as membranas das células do que os medicamentos hidrossolúveis. No caso de alguns medicamentos, os mecanismos de transporte ajudam o movimento de entrada e saída dos tecidos.
 Alguns medicamentos saem da corrente sanguínea muito lentamente, pois se ligam fortemente às proteínas circulantes no sangue. Outros medicamentos saem rapidamente da corrente sanguínea e penetram em outros tecidos, pois sua ligação às proteínas sanguíneas é mais fraca. Algumas ou praticamente todas as moléculas de um medicamento no sangue podem se unir às proteínas sanguíneas. A parte ligada à proteína geralmente é inativa. À medida que a parte não ligada se distribui pelos tecidos e seu nível na corrente sanguínea diminui, as proteínas sanguíneas liberam gradualmente o medicamento ligado a elas. Assim, o medicamento ligado atua como um reservatório de medicamento na corrente sanguínea.
 Alguns medicamentos se acumulam em certos tecidos (por exemplo, a digoxina se acumula no coração e músculos esqueléticos), que também podem agir como reservatórios de medicamento adicional. Esses tecidos liberam lentamente o medicamento na corrente sanguínea, evitando a redução rápida dos níveis sanguíneos do medicamento e prolongando, assim, o efeito do medicamento. Alguns medicamentos, como os que se acumulam nos tecidos adiposos, saem dos tecidos tão lentamente que circulam na corrente sanguínea por dias após a pessoa ter parado de tomar o medicamento.
A distribuição de um determinado medicamento também pode variar de pessoa para pessoa. Por exemplo, pessoas obesas podem armazenar uma grande quantidade de medicamentos lipossolúveis, ao passo que pessoas muito magras podem armazenar relativamente pouco. Idosos, mesmo quando magros, podem armazenar uma grande quantidade de medicamentos lipossolúveis, pois a proporção de gordura corporal aumenta com a idade.
04 – Como ocorre a excreção dos fármacos?
A excreção pode ser definida como a passagem do fármaco da circulação sanguínea para o meio externo, sendo então removidos de nosso organismo. Vários órgãos podem estar envolvidos neste processo, sendo conhecidos como órgãos ou vias de excreção, e que incluem os rins, pulmões, glândulas lacrimais e salivares e o tubo digestivo (fezes e secreção biliar). Os medicamentos também podem ser eliminados através do suor e leite materno em menores quantidades, sendo que a principal via de excreção de fármacos é a via renal.
Características físico-químicas, como a solubilidade e pH de um fármaco interferem diretamente em seu comportamento no organismo. Fármacos com característica lipossolúvel tendem a sofrer melhor absorção, enquanto que os hidrossolúveis são facilmente excretados. Em pH do meio igual ao seu, o fármaco tende a ser melhor absorvido, porém, ao encontrar um meio com pH diferente, tende a sofrer ionização, tornando-se hidrossolúvel e aumentando sua taxa de eliminação. Muitos fármacos são ácidos ou bases fracos, sendo, portanto, lipossolúveis e de difícil eliminação. Para que ocorra a excreção, tais compostos sofrerão biotransformação, ou conjugação com substâncias polares (hidrossolúveis), favorecendo a eliminação.
Desta forma, quando administrados por via oral os fármacos serão absorvidos e direcionados ao fígado, principal local onde ocorre a biotransformação. Neste processo, os fármacos poderão sofrer reações, que irão resultar em:
Ativação de sua estrutura, caso tenha sido administrado em sua forma inativa (pró-fármaco);
Inativação para ser excretado;
Formação de metabólitos ativos, com mesma atividade ou superior, que caem na circulação sistêmica para exercerem sua ação.
Os fármacos podem ser eliminados em sua forma inalterada (forma original), inativa (metabólitos polares obtidos durante a biotransformação) ou polar e hidrossolúvel (composto parenteral). No sistema circulatório, esses fármacos se apresentam ligados às proteínas plasmáticas ou podem circular livremente (não ligados).
Na excreção renal, temos três importantes e distintos processos fisiológicos, conhecidos como filtração glomerular, reabsorção tubular passiva e secreção tubular ativa. Durante a filtração, as drogas que não estiverem ligadas às proteínas plasmáticas sofrem passagem para dentro dos túbulos renais, através de poros presentes nos glomérulos. Nos túbulos renais dos néfrons, as drogas ainda podem sofrer reabsorção passiva e voltar para a corrente sanguínea, envolvendo transportadores de membrana presentes nas células epiteliais renais. Neste processo, moléculas de ácidos e bases fracas não ionizadas sofrem a reabsorção, ao passo que as moléculas no estado ionizado são passíveis à eliminação. Esta característica pode ser utilizada no manejo de drogas, frente a uma intoxicação, modificando o pH do meio para facilitar a excreção do fármaco em excesso no organismo. Como exemplo temos o fosfato de potássio e ácido ascórbico (Vitamina C), utilizados para acidificar a urina, e o citrato de potássio para tratamento da litíase urinária provocada pelo excesso de ácido úrico, que ao alcalinizar a urina, promove a ionização e eliminação do ácido úrico.
Já durante a secreção, algumas poucas substâncias, como ácidos e bases orgânicas, são secretadas do sangue capilar peritubular para o líquido tubular (espaço de Bowman) e, assim como na reabsorção, a secreção envolve transportadores de membrana. Com isto, tanto a filtração como a secreção oferecem mecanismos para que ocorra a excreção de substâncias através da urina.
Em relação ao tempo de eliminação, ou seja, quanto tempo o medicamento levará para ser excretado do organismo, dependerá das características próprias deste fármaco. A meia-vida é determinada como o tempo necessário para que a concentração de um fármaco no organismo seja reduzida à metade, após ter entrado em contato com a corrente sanguínea. De acordo com este parâmetro, devemos também considerar o tempo que o fármaco leva para alcançar a circulação sanguínea, ou seja, ser absorvido, para só então estimar o real tempo de eliminação do composto de nosso organismo. Com isto, podemos entender que fármacos administrados por via endovenosa e, portanto, que não sofrem a etapa de absorção, terão como cálculo somente o tempo de meia-vida. Pacientes com função renal e hepática prejudicada podem ter um aumento no tempo de meia vida, devido ao comprometimento da atividade metabólica.
A excreção biliar envolve principalmente a eliminação de fármacos que não sofreram absorção (via oral) e de metabólitos excretados na bile ou ainda secretados diretamente para o trato intestinal e que não foram reabsorvidos, sendo eliminados nas fezes.
A eliminação de gases, como anestésicos voláteis e vapores, é realizada através da excreção pulmonar.
Capítulo 03
Farmacodinâmica
01 – Descreva os principais tipos de receptores que participam do processo de metabolismo dos fármacos. (Receptores de membrana, de citoplasma e nucleares).
Receptores intracelulares são proteínas receptoras encontradas dentro da célula, normalmente no citoplasma ou no núcleo. Na maioria dos casos, os ligantes de receptores intracelulares são pequenas, moléculas hidrofóbicas (repelidas por água), pois elas precisam atravessar a membrana plasmática para alcançar seus receptores. Por exemplo, os receptoresprincipais dos hormônios esteróides, tais como os hormônios sexuais estradiol (um estrógeno) e testosterona, são intracelulares.
Receptores de membrana plasmática são proteínas ancoradas à membrana que ligam-se a ligantes na superfície externa da célula. Neste tipo de sinalização, o ligante não precisa atravessar a membrana plasmática. Portanto, muitos tipos diferentes de moléculas (incluindo aquelas grandes, hidrofílicas ou "que são atraídas por água") podem agir como ligantes. Um receptor de membrana plasmática típico tem três diferentes domínios, ou regiões de proteína: um domínio extracelular ("fora da célula") de ligação ao ligante, um domínio hidrofóbico que se estende através da membrana e um domínio intracelular ("dentro da célula"), o qual geralmente transmite um sinal. O tamanho e a estrutura destas regiões podem variar muito dependendo do tipo de receptor, e a região hidrofóbica pode consistir de vários resíduos de aminoácidos que cruzam a membrana.
Canais iônicos dependentes de ligantes são canais iônicos que podem abrir em resposta à ligação de um ligante. Para formar um canal, este tipo de receptor de membrana celular tem uma região intramembranal com um canal hidrofílico (atraído pela água) no meio dele. O canal permite que íons atravessem a membrana sem precisar tocar o núcleo hidrofóbico da camada fosfolipídica.
Receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são uma grande família de receptores de membrana plasmática que compartilham uma estrutura e um método de sinalização comuns. Todos os membros da família GPCR têm sete diferentes segmentos de proteínas que atravessam a membrana, e transmitem sinais no interior da célula através de um tipo de proteína chamada de proteína G.
Receptores tirosina quinases
Receptores ligados a enzimas são receptores de membrana plasmática com domínios intracelulares que estão associados com uma enzima. Em alguns casos, o domínio intracelular do receptor na verdade é uma enzima que cataliza a reação. Outros receptores ligados à enzima têm um domínio intracelular que interage com uma enzima^55start superscript, 5, end superscript.
Receptores tirosina quinases (RTKs) são uma classe de receptores ligados a enzima encontrados em humanos e em muitas outras espécies. Uma quinase é apenas um nome para uma enzima que transfere grupos fosfato para uma proteína ou outro alvo, e um receptor tirosina quinase transfere grupos fosfato especificamente para o aminoácido tirosina.
Os receptores nucleares são conjuntos de proteínas e fatores de transcrição que foram agrupadas em uma superfamília de receptores, as quais interagem com o DNA. Esta família encontra-se envolvida em diversos aspectos da vida, de maneira essencial para múltiplas funções fisiológicas como homeostase, reprodução, crescimento, diferenciação, morfogênese, apoptose e metabolismo. A família dos receptores nucleares é constituída por receptores de: Hormônios esteróides; Hormônio da tireoide; Vitamina D; Ácidos graxos; Prostaglandinas. Os receptores nucleares têm suas funções ativadas pela ligação de uma molécula sinalizadora lipofílica. Através da ligação desta molécula sinalizadora é exercido o controle dos processos transcricionais. A transcrição se inicia quando um ligante se liga ao sítio ativo do receptor que está ligado ao complexo repressor, gerando uma alteração conformacional, provocando a liberação do receptor do complexo repressor, em seguida se associa ao complexo ativador seguindo-se da ligação em regiões do DNA conhecidas como elementos responsivos, iniciando a transdução de sinal.
02 – Conceitue apoptose.
  é a morte celular geneticamente programada, não seguida de autólise(destruição das células pelas enzimas do próprio indivíduo). A apoptose é um tipo de autodestruição celular ordenada com uma finalidade biológica definida e que demanda certo gasto de energia para a sua execução, ao contrário da necrose, que é uma simples degeneração. A apoptose pode também ser causada por um estímulo patológico não fisiológico, como a lesão ao DNA celular, por exemplo. A apoptose envolve uma série de alterações morfológicas da célula que leva à inativação e fragmentação dela, ao final de seu ciclo, sem extravasar conteúdo tóxico para o meio extracelular, portanto, sem causar dano tecidual. Os restos celulares são fagocitados (englobados e digeridos) por macrófagos teciduais, sem danos para as demais células do tecido.
03 – Descreva a dessensibilização e regulação dos receptores.
A dessensibilização de receptores pode ocorrer por fosforilação do receptor ou por internalização do receptor.
Na região C-terminal dos Receptores Acoplados a Proteína G (GPCRs) existem resíduos de serina e/ou treonina, que podem ser fosforilados por Proteinas Quinases (ex. PKA, PKC) resultando no bloqueio do acoplamento entre o receptor e a Proteína G. Esta fosforilação ocorre, principalmente, quando os receptores estão em seu estado ativado.
Existem 2 tipos de dessensibilização:
– Homologa – Ocorre quando a fosforilação se dá no próprio receptor que ativou a proteína quinase. Quando fosforilado, forma-se um sitio de ligação a Arrestinas, que ao se ligarem, impedem o acoplamento entre o GPCR e a Proteína G, inativando-o e direcionando-o para endocitose, onde a arrestina é removida devolvendo o receptor a superfície.
– Heterologa – Ocorre quando a fosforilação acontece em um receptor que não foi o responsavél pela ativação da quinase responsavél por esta fosforilação. Isto gera a a dificuldade de acopramento entre a Proteína G e o GPCR, e não envolve Arrestinas.
Capítulo 04
Toxicidade e Envenenamento
01 – Quais as principais toxicidades causadas pelos fármacos?
02 – Descreva os tipos de reações alérgicas e suas principais características.
A resposta de hipersensibilidade tipo I (hipersensibilidade imediata) resulta da produção de IgE após exposição a um antígeno. A resposta de hipersensibilidade tipo I, que se manifesta na pele, resulta em uma reação de pápula e eritema. Nas vias respiratórias superiores, surgem sintomas de febre do feno, como conjuntivite e rinite, ao passo que, nas vias respiratórias inferiores, pode ocorrer broncoconstrição asmática.
Resposta de hipersensibilidade tipo II (hipersensibilidade citotóxica dependente de anticorpos) quando uma substância liga-se a células, habitualmente eritrócitos, e é reconhecida por anticorpo, geralmente IgG.
Respostas de hipersensibilidade tipo III (hipersensibilidade mediada por imunocomplexos) quando há formação de anticorpos, habitualmente IgG ou IgM, contra antígenos solúveis. Os complexos antígeno-anticorpo depositam-se em tecidos como os rins, as articulações e o endotélio vascular pulmonar. Esses complexos provocam lesão, iniciando uma resposta inflamatória denominada doença do soro, em que ocorre ativação dos leucócitos e do complemento no interior dos tecidos.
A resposta de hipersensibilidade tipo IV (hipersensibilidade de tipo tardio) resulta da ativação das células TH1 e células T citotóxicas. Manifesta-se mais comumente na forma de dermatite de contato, quando uma substância atua como hapteno e liga-se a proteínas do hospedeiro. A primeira exposição normalmente não produz nenhuma resposta; entretanto, as exposições dérmicas subseqüentes podem ativar as células de Langerhans, que migram para os linfonodos locais e ativam as células T. A seguir, as células T retornam à pele, onde desencadeiam uma resposta imune. As respostas bem conhecidas de hipersensibilidade de tipo IV incluem as reações a espécies de Toxicodendron e o desenvolvimento de alergia ao látex. A exposição repetida a uma substância que o sistema imune reconhece como estranha pode deflagrar uma resposta imune maciça. Essa tempestade de citocinas pode resultar em febre, hipotensão e até mesmo falência de órgãos.
03 – Quais as principais interações existentes entre fármacos?
 1.Ácido acetilsalicílico (AAS) e captopril – O ácido acetilsalicílico pode diminuir a ação anti-hipertensiva do captopril.
2. Omeprazol, varfarina e clopidogrel – O omeprazol (inibidor da bomba deprótons) pode aumentar a ação da varfarina  e diminuir a ação do clopidogrel (antitrombóticos).
3. Ácido acetilsalicílico e insulina – O AAS pode aumentar a ação hipoglicemiante da insulina.
4. Amoxicilina e ácido clavulânico – A amoxicilina associada ao ácido clavulânico aumenta o tempo de sangramento e de protrombina (elemento proteico da coagulação sanguínea) quando usada com AAS.
5. Inibidores da monoamina oxidase (MAO) e tiramina (monoamina derivada da tirosina) – O inibidores da monoamina oxidase (tratamento da depressão) associada à tiramina (tyros = queijo) pode promover crises hipertensivas e hemorragia intracraniana.
6. Omeprazol e fenobarbital – O omeprazol usado com fenobarbital (anticonvulsivante) pode potencializar a ação do barbitúrico.
7. Levodopa e dieta proteica - Levodopa (L-dopa) - usada no tratamento da doença de Parkinson - tem ação terapêutica inibida por dieta hiperproteica.
8. Leite e tetraciclina - Os íons divalentes e trivalentes (Ca2+, Mg2+, Fe2+ e Fe3+) - presentes no leite e em outros alimentos - são capazes de formar quelatos não absorvíveis com as tetraciclinas, ocasionando a excreção fecal dos minerais, bem como a do fármaco.
9. Óleo mineral e vitaminas - Grandes doses de óleo mineral interferem na absorção de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K), β-caroteno, cálcio e fosfatos, devido à barreira física e à diminuição do tempo de trânsito intestinal.
10. Diurético e minerais - Altas doses de diuréticos (ou seu uso prolongado) promove aumento na excreção de minerais. Exemplo: furosemida, diurético de alça, acarreta perda de potássio, magnésio, zinco e cálcio.
Interações do bem
Há também as interações de efeito que ocorrem quando dois ou mais fármacos em uso concomitante têm ações farmacológicas similares ou opostas, atuando em sítios e por mecanismos diferentes. Podem produzir sinergismos ou antagonismos, sem modificar a farmacocinética ou o mecanismo de ação, como a potencialização do efeito sedativo dos hipnóticos e anti-histamínicos pelo uso do etanol.
“Deve-se considerar que há interações benéficas que são utilizadas como ferramentas da terapêutica, como o sulfametoxazol associado com trimetroprima, que produzem uma reação sinérgica para aumento do espectro antibacteriano”, comenta Favero.
Outro exemplo é a naloxona (antagonista opioide) usada no tratamento de intoxicações de fármacos opioides. Eles são utilizados intencionalmente para bloqueio da toxicidade dos opioides, em caso de superdosagem de opipoides, e depressão respiratória por essa substância.
04 – Descreva as principais respostas epidemiológicas dos efeitos adversos e intoxicações por fármacos.
Reações adversas a medicamentos são classificadas com base em diferentes critérios. A classificação de RAM mais aceita atualmente foi proposta por Rawlins e Thompson4, 5 que as agrupa em reações do tipo A ou previsíveis e reações do tipo B ou imprevisíveis.
As reações do tipo A resultam de uma ação ou de um efeito farmacológico exagerado e dependem da dose empregada, depois da administração de um medicamento em dose terapêutica habitual. São comuns, farmacologicamente previsíveis e podem ocorrer em qualquer indivíduo e, apesar de incidência e repercussões importantes na comunidade, a letalidade é baixa. Englobam reações produzidas por dose excessiva relativa, efeitos adversos e secundários, citotoxicidade, interações de medicamentos e características específicas da forma farmacêutica empregada. Podem ser tratadas por meio ajuste de doses ou substituição do fármaco2, 4, 6, 7.
As reações do tipo B caracterizam-se por serem totalmente inesperadas em relação às propriedades farmacológicas do medicamento administrado, e são incomuns, independentes de dose, ocorrendo apenas em indivíduos Susceptíveis e sendo observadas frequentemente nopós-registro. Englobam as reações de hipersensibilidade, idiossincrasia, intolerância e aquelas decorrentes de alterações na formulação farmacêutica, como decomposição de substância ativa e excipientes2, 4, 6, 7.
Esta classificação tem sido gradualmente estendida e denominada por outras letras do alfabeto, incluindo tipo C (reações dependentes de dose e tempo), D (reações tardias), E (síndromes de retirada), e tipo F (reações que produzem falhas terapêuticas)5
05 – Quais as principais medidas para prevenção das intoxicações?
- Só use medicamentos sob orientação médica e nas doses indicadas.
- Ao comprar um remédio, veja se confere exatamente com a receita do médico. Se a receita estiver ilegível, peça para o médico reescrevê-la.
- Não use medicamentos no escuro para evitar a troca de embalagens ou erro de dosagem.
- Guarde a medicação utilizada em local adequado imediatamente após o uso.
-Nunca deixe de ler o rótulo ou a bula antes de usar qualquer medicamento.
-Descarte remédios vencidos;
06 – Quais as principais medidas para o tratamento das intoxicações?
De preferência, guarde-os em armários trancados.
Lembre-se que a intoxicação medicamentosa pode ocorrer devido à mistura de tratamentos simultâneos. Por isso, não se automedique. Siga sempre as orientações do seu médico, leia a bula atentamente e não guarde medicamentos vencidos.
Outra dica importante é ficar sempre muito atento a dosagens receitadas dos remédios receitadas pelo médico. A intoxicação causa alterações no funcionamento do organismo e pode levar à morte.
A primeira medida a ser tomada é verificar se realmente houve envenenamento. Caso desconfie, leve a vítima o mais rápido possível para uma unidade hospitalar. Não provoque o vômito quando a intoxicação for por ácido, soda cáustica, alvejantes, ou veneno que cause queimadura, água com cal, amônia, desodorante e derivados de petróleo.
A melhor forma de interromper uma intoxicação medicamentosa causada por sedativos é provocar o vômito para eliminar o medicamento que ainda não foi absorvido e depois procurar uma unidade hospitalar.
Capítulo 06
Metabolismo dos Fármacos
01 – O metabolismo ou a capacidade de metabolizar os fármacos (xenobióticos) é influenciado por alguns fatores inerentes aos fármacos e inerente aos indivíduos. Aponte algumas características que reforçam esta afirmação.
02 – Descreva as fases de metabolização dos fármacos.
O metabolismo dos fármacos envolve dois tipos de reações bioquímicas, chamadas de Reações de Fase I e de Fase II.
As reações de Fase I são catabólicas (oxidação, redução, hidrólise, dealquilação, hidroxilação e desaminação) e muitas vezes o produto dessa reação é mais ativo do que a substância original.
As reações de Fase II são anabólicas (conjugações) e muitas vezes o produto dessa reação é inativo.
Esse metabolismo ocorre para deixar a substância mais hidrossolúvel, para que possa ser excretada. Ocorrem principalmente no fígado. Muitas enzimas hepáticas estão envolvidas, principalmente o citocromo P450, encontradas no retículo endoplasmático liso dos hepatócitos.
REAÇÕES DE FASE I
O SISTEMA DA MONOOXIGENASE P450
As enzimas do citocromo P450 são proteínas heme, que formam uma grande família de enzimas relacionadas, porém distintas. Elas diferem uma das outras na sequencia de aminoácidos, na regulação por inibidores e agentes indutores específicos das reações que catalisam. Apesar de diferentes, várias enzimas podem atuar sobre um mesmo substrato.
Conhece-se até agora 74 famílias de genes CYP. As três principais são: CYP1, CYP2 e CYP3. A principal enzima é a CYP1A2.
A oxidação das substâncias pelo CYP P450 exige a presença: da substância, da enzima P450, de oxigênio molecular, NADPH e uma flavoproteína (NADPH-P450 redutase).
O ciclo é complexo, mas resulta na adição de um oxigênio à substância, formando um grupo OH, enquanto outro oxigênio é convertido em água.
Ferro heme (Fe 3+) combina-se como o fármaco (DH), recebe um elétron do NADPH-P450 redutase, que reduz o Fe 3+ a Fe 2+. Este se combina com o oxigênio molecular, ganha um próton e um elétron do NADPH-P450 redutase ou do citocromo b5 e forma um complexo. Esse complexo combina-se com outro próton, produzindo água e um complexooxeno férrico (FeO)3+ x DH. O (FeO)3+retira um átomo de Hidrogênio da DH, com formação de radicais livres de vida curta. O Fe 2+ OH x D, libera o OH para o D, formando Fe 3+ e DOH, libera a substância oxidada (DOH) do complexo e regenera a enzima P450.
REAÇÕES DE FASE II
Se uma molécula de substância tiver um “cabo” apropriado (ex. grupo hidroxila, tiol ou amino) tanto na molécula original quanto num produto de metabolismo fase I, ela pode sofrer conjugação, ou seja, a fixação de um grupo substituinte. O conjugado quase sempre é inativo e menos lipossolúvel, sendo excretado na urina ou bile.
Os grupos mais frequentemente envolvidos são: glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil e glutationa.
INDUÇÃO DAS ENZIMAS MICROSSOMAIS
Diversas substâncias, como a Carbamazepina, aumentam a atividade dos sistemas microssomais de oxidase e conjugação quando administradas frequentemente. A indução pode aumentar ou diminuir a toxicidade de uma substância.
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM
O fígado extrai e metaboliza algumas substâncias com tanta eficiência que a quantidade que chega à circulação sistêmica é consideravelmente menor do que a quantidade absorvida. Esse processo é conhecido como primeira passagem, resultando em baixa biodisponibilidade, mesmo quando ela é bem absorvida pelo intestino.
O problema do metabolismo de primeira passagem é:
· É necessária dose maior do fármaco, quando este é administrado VO do que por outras vias.
· Existem variações individuais da primeira passagem, resultando em situações imprevisíveis quando o fármaco é administrado VO.
METABÓLITOS FARMACOLOGICAMENTE ATIVOS DE SUBSTÂNCIAS
Em alguns casos, a substância só adquire atividade farmacológica após ter sido metabolizada. Quando a substância original não tem atividade farmacológica, é chamada de Pró-fármaco. Algumas vezes, esses pró-fármacos são desenvolvidos propositalmente, para superar problemas de suprimento. O metabolismo pode alterar qualitativamente as ações farmacológicas. Existem casos em que os metabólitos são igualmente ativos ao fármaco original e caso em que os metabólitos são responsáveis pela toxicidade da substância.
03 – Aponte os principais locais de metabolização dos fármacos.
 Fígado, TGI, rins e pulmões 
04- Descreva cada processo e cada enzima envolvida na reação de metabolização da fase 1.
05 - Descreva cada processo e cada enzima envolvida na reação de metabolização da fase 2.
06 – Descreva detalhadamente como o metabolismo dos fármacos, suas interações e suas interferências sobre os sistemas enzimáticos podem influenciar na eficácia e nas reações adversas dos fármacos.
As características lipofílicas dos fármacos tão importantes para sua absorção e distribuição pelo organismo, dificultam sua eliminação. A excreção renal do fármaco de forma inalterada desempenha um papel modesto na eliminação da maioria dos agentes terapêuticos, porque as substâncias lipofílicas filtradas pelos glomérulos são reabsorvidos em grande parte para a circulação sistêmica durante a passagem pelos túbulos renais. O metabolismo dos xenobióticos em metabólitos mais hidrofílicos é essencial para sua eliminação. Na maioria das vezes, o processo de biotransformação de fármaco leva a perda de sua atividade farmacológica. Entretanto, alguns sistemas enzimáticos transformam substâncias inativas em substâncias farmacologicamente ativas ou tóxicas. 
O metabolismo ou reações de biotransformação são classificados em dois tipos: 
• Reações de fase I ou reações de funcionalização de fármacos 
• Reações de fase II ou reações de conjugação 
As transformações enzimáticas promovidas sobre a estrutura química dos fármacos podem levar a alterações na resposta terapêutica, uma vez que modificações moleculares, embora algumas vezes simples, podem alterar significativamente o grupo farmacofórico ou seu arranjo espacial, dificultando sua interação com o sítio receptor. Além disto, essas alterações podem favorecer novas interações com outras biomacromoléculas, correspondendo a novos e diversos efeitos biológicos, algumas vezes responsáveis por efeitos tóxicos e/ou teratogênicos. Devido a estes fatores a OMS recomenda que os estudos sobre o metabolismo de fármacos sejam parte obrigatória dos programas de avaliação pré-clínica e clínica de qualquer novo candidato a medicamento.
 
Os sistemas de enzimas envolvidos no processo de metabolismo de fármacos estão localizados principalmente no fígado. Outros órgãos que também podem apresentar função metabólica significativa são: trato gastrointestinal (TGI), rins e pulmões. Após a administração por via oral de um fármaco, uma porcentagem significativa da dose pode ser inativada por processo metabólico já na mucosa intestinal ou fígado, antes o fármaco chegue à circulação sanguínea, este processo é conhecido como efeito de primeira passagem.
 
Em determinada célula, a maior parte da atividade metabólica dos fármacos é encontrada no retículo endoplasmático liso no citosol, embora essa metabolização possa ocorrer na mitocôndria, no invólucro nuclear e na membrana plasmática. Os sistemas enzimáticos envolvidos com as reações de funcionalização de fármacos estão localizados principalmente retículo endoplasmático, enquanto os sistemas enzimáticos envolvidos com o processo de conjugação de fármacos são predominantemente citosólicos. 
As reações de Fase I são catabólicas (oxidação, redução, hidrólise, dealquilação, hidroxilação e desaminação) e muitas vezes o produto dessa reação é mais ativo do que a substância original.
As reações de Fase II são anabólicas (conjugações) e muitas vezes o produto dessa reação é inativo.
Esse metabolismo ocorre para deixar a substância mais hidrossolúvel, para que possa ser excretada. Ocorrem principalmente no fígado. Muitas enzimas hepáticas estão envolvidas, principalmente o citocromo P450, encontradas no retículo endoplasmático liso dos hepatócitos.
REAÇÕES DE FASE I
O SISTEMA DA MONOOXIGENASE P450
As enzimas do citocromo P450 são proteínas heme, que formam uma grande família de enzimas relacionadas, porém distintas. Elas diferem uma das outras na sequencia de aminoácidos, na regulação por inibidores e agentes indutores específicos das reações que catalisam. Apesar de diferentes, várias enzimas podem atuar sobre um mesmo substrato.
Conhece-se até agora 74 famílias de genes CYP. As três principais são: CYP1, CYP2 e CYP3. A principal enzima é a CYP1A2.
A oxidação das substâncias pelo CYP P450 exige a presença: da substância, da enzima P450, de oxigênio molecular, NADPH e uma flavoproteína (NADPH-P450 redutase).
O ciclo é complexo, mas resulta na adição de um oxigênio à substância, formando um grupo OH, enquanto outro oxigênio é convertido em água.
As enzimas de fase I possibilitam a introdução de grupos funcionais , adicionando aos xenobióticos os seguintes grupamentos: -OH, -COOH, -SH, -O- ou NH2. A adição destes grupos funcionais aumenta um pouco a hidrossolubilidade deste composto, mas pode alterar profundamente suas propriedades farmacológicas. Estas reações estão fortemente associadas a inativação dos fármacos ativos. 
REAÇÕES DE FASE II
Se uma molécula de substância tiver um “cabo” apropriado (ex. grupo hidroxila, tiol ou amino) tanto na molécula original quanto num produto de metabolismo fase I, ela pode sofrer conjugação, ou seja, a fixação de um grupo substituinte. O conjugado quase sempre é inativo e menos lipossolúvel, sendo excretado na urina ou bile.
Os grupos mais frequentemente envolvidos são: glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil e glutationa. 
Já as enzimas de fase II (conjugação) facilitam a eliminação dos fármacos e a inativação dos metabólitos eletrofílicos potencialmente tóxicos produzidos pela oxidação. Estas reações produzem metabólitos mais hidrossolúveis com pesos moleculares maiores, o que facilita sua eliminação.
INDUÇÃO DAS ENZIMAS MICROSSOMAIS
Diversas substâncias, como a Carbamazepina, aumentam a atividade dos sistemas microssomais de oxidase e conjugação quando administradas frequentemente.A indução pode aumentar ou diminuir a toxicidade de uma substância.
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM
O fígado extrai e metaboliza algumas substâncias com tanta eficiência que a quantidade que chega à circulação sistêmica é consideravelmente menor do que a quantidade absorvida. Esse processo é conhecido como primeira passagem, resultando em baixa biodisponibilidade, mesmo quando ela é bem absorvida pelo intestino.
O problema do metabolismo de primeira passagem é:
· É necessária dose maior do fármaco, quando este é administrado VO do que por outras vias.
· Existem variações individuais da primeira passagem, resultando em situações imprevisíveis quando o fármaco é administrado VO.
METABÓLITOS FARMACOLOGICAMENTE ATIVOS DE SUBSTÂNCIAS
Em alguns casos, a substância só adquire atividade farmacológica após ter sido metabolizada. Quando a substância original não tem atividade farmacológica, é chamada de Pró-fármaco. Algumas vezes, esses pró-fármacos são desenvolvidos propositalmente, para superar problemas de suprimento. O metabolismo pode alterar qualitativamente as ações farmacológicas. Existem casos em que os metabólitos são igualmente ativos ao fármaco original e caso em que os metabólitos são responsáveis pela toxicidade da substância.
 Capítulo 08
Neurofarmacologia
01 – Aponte as principais diferenças entre os nervos autonômicos e somáticos.
Autonomicos: Regula funções subconscientes tais como: pressão arterial, frequência cardíaca, motilidade intestinal e o diâmetro pupilar. É controlado por nervos da medula, tronco cerebral e hipotálamo e opera através do reflexo. Um neurônio localizado no encéfalo ou na medula espinhal leva informações a um gânglio autonômico (neurônio pré-ganglionar), enquanto que outro sai do gânglio (neurônio pós-ganglionar) e passa a informação adiante para um órgão (efetor). Os órgãos efetores inervados pelo SNA são: músculo liso, cardíaco e as glândulas. É dividido em: Sistema Nervoso Simpático (S)
Sistema Nervoso Parassimpático (OS) 
Somático: É constituído de fibras nervosas periféricas que enviam informações para o SNC, além de fibras motoras que inervam os músculos esqueléticas, que tem movimento voluntário. O corpo da célula é localizada no encéfalo ou medula espinhal e se liga diretamente ao efetor específico do SNS, o músculo esquelético, fazendo aí sinapse química. As fibras destes neurônios são longas e contém nas suas terminações a Acetilcolina (ACC) armazenada.
02 – Descreva as características das fibras aferentes, as divisões do sistema nervoso autonômico periférico, e do SNA simpático e parassimpático.
03 – Descreva o sistema nervoso entérico, suas características, localizações e principais funções.
O sistema nervoso periférico autônomo pode ser subdividido em três subsistemas: simpático, parassimpático e sistema entérico, com base na anatomia e funções. O SNE é encontrado ao longo de todo trato gastrointestinal, e se estende do esôfago ao reto, além estar presente no pâncreas e na vesícula biliar. O controle neural da função gastrointestinal é predominantemente regido pelos neurônios intrínsecos do sistema nervoso entérico, embora possa haver modulação por parte de neurônios extrínsecos provenientes do sistema nervoso simpático, parassimpá- tico e neurônios sensoriais. O sistema nervoso entérico é composto principalmente por células gliais, as células da glia entérica (CGE) e por neurônios entéricos. Estes tipos celulares fazem parte de uma complexa rede que controla a motilidade gastrointestinal, secreção, absorção de nutrientes, o fluxo sanguíneo e processos inflamatórios. sistema nervoso entérico é organizado em forma de plexos, com inú- meros gânglios de vários tamanhos, ao longo de todo o trato gastrointestinal, onde no intestino, os dois principais plexos são o plexo submucoso e o plexo mioentérico. A célula glial entérica esta em ambos os plexos, além do fato de estar em plexos mais difusos onde não há ocorrência de gânglios. Portanto, a glia entérica forma uma grande rede dispersa por todo o trato gastrointestinal, onde, além de interagir com neurônios, parece manter uma comunicação multidirecional com outros tipos celulares, como, por exemplo, células epiteliais do intestino, células mesenquimais e células do sistema imune.
04 – Compare as características entre os nervos simpáticos, parassimpáticos e motores.
05 – Descreva as funções gerais do SNA.
É responsável por comandar mecanismos que conscientemente não se podem modificar, como por exemplo os batimentos cardíacos, a secreção das glândulas da mucosa estomacal, a dilatação das pupilas…
 sistema nervoso autónomo divide-se em sistema nervoso simpático e sistema nervoso parassimpático. Estes trabalham de forma contrária, podendo-se afirmar que o sistema parassimpático restaura os níveis de equilíbrio alterados pelo simpático.
A função do SNA Simpático é a de preparar o corpo para uma emergência, de responder a um estímulo do ambiente quando o organismo se encontra ameaçado, excitando e activando os órgãos necessários às respostas.
Já o SNA parassimpático visa reorganizar as actividades desencadeadas pelo SNA Simpático, relaxando as actividades. Relaciona-se directamente com a capacidade de regulação do organismo face às condições ambientais em que se encontra – homeostasia, capacidade esta garantida pelo hipotálamo. Dando um exemplo: se o SNA simpático faz com que o ritmo cardíaco acelere, a função do SNA parassimpático é estabilizar esse ritmo.
06 – Descreva as etapas da neurotransmissão.
SINAPSE ELÉTRICA
Esse é um tipo de sinapse abundante no SNC e no SNP, sendo encontrada também no miocárdio, na musculatura lisa do intestino, em hepatócitos e em células epiteliais do cristalino.
Na sinapse elétrica a transmissão do impulso elétrico é feita diretamente entre as células por meio das junções GAP (para quem dormiu nas aulas de biocel, essa junção é composta por proteínas de membrana que servem como canais de baixa resistência elétrica. Essa junção GAP possui uma estrutura hexagonal chamada conexon, que forma um canal que representa a via de fluxo de corrente elétrica entre as células).Essa forma de comunicação é chamada de transmissão eletrotônica.
Essas junções entre as células tem algumas especificidades em se tratando se sistema nervoso. Nessa região, elas são feitas principalmente por proteínas chamadas conexinas: proteínas de 4 alças transmembrânicas, com terminações N e C no citosol. Seis dessas conexinas formam um canal chamado conexon.
ais conexons podem se fechar ou se abrir, de acordo com a variação das concentrações intracelulares de Ca++ ou H+. As sinapses elétricas possuem uma transmissão bem mais rápida do que as químicas (ela se dá por meio da emissão de impulsos elétricos). Outra coisa que se pode dizer é que as sinapses elétricas são bidirecionais e tem efeito de curta duração.
SINAPSES QUÍMICAS
As sinapses químicas são as mais comuns no organismo. Elas são bastante específicas, principalmente pelo fato de nelas haver uma transmissão unidirecional de informação.
A sinapse química é a região em que a informação é transmitida por meio de mediadores químicos chamadosNEUROTRANSMISSORES. Eles irão atuar em proteínas receptoras da membrana da célula pós-sináptica (um outro neurônio ou um miócito), podendo ter ação excitatória ou inibitória.
Para se entender uma sinapse química, é importante entender como acontece a liberação dos neurotransmissores. O que acontece é o seguinte: No terminal axonal do neurônio pré-sináptico existem vesículas repletas de neurotransmissores (chamadas vesículas sinápticas). Quando acontece um potencial de ação na célul, sua membrana é despolarizada, havendo a indução da abertura de canais de cálcio. O Ca++ se liga à proteínas chamadas "sítios de liberação", que se encontram na superfície interna da membrana pré-sináptica. Essa ligação do cálcio proporciona uma mudança conformacional na proteína, que libera então as vesículas sinápticas.
ssas vesículas, soltas na fenda sináptica, passam para o terminal pós-sináptico.A membrana do neurônio pós-sináptico possui um grande número de proteínas receptoras, que dão continuidade na propagação do sinal: o transmissor alter a permeabilidade da membrana pós-sináptica a um ou mais íons, o que altera o potencial da membrana pós-sináptica (despolarização ou hiperpolarização) e, assim, a informação é propagada.
Os neurotransmissores não podem ficar na fenda sináptica depois que cumpriram sua função. Portanto, existem mecanismos que fazem com que eles retornem para o neurônio pré-sináptico (transporte ativo ou por difusão) ou que sejam destruídos por enzimas específicas. Qualquer alteração desses mecanismos causará distúrbios ao corpo, como no caso de drogas, doenças mentais, entre outros.
Seguem abaixo as fases para a liberação dos neurotransmissores:
Despolarização da Membrana Pré-Sináptica (Potencial de Ação)
Abertura dos Canais de Ca⁺⁺ (influxo)
Fusão das Vesículas com a Membrana (SNAREs)
Exocitose do Conteúdo Vesicular na Fenda Sináptica;
Interação do Transmissor com seu Receptor Específico (na Célula Pós-Sináptica)
Abertura de Canais Pós-Sinápticos com a Entrada ou Saída de Íons, o que causa um Potencial Pós-Sináptico (Hiper/Despolarização)
Reciclagem da Membrana Vesicular
Remoção dos Neurotransmissores da Fenda Sináptica por: Difusão, Destruição Enzimática ou Transporte Ativo para a Terminação Pré-Sináptica.
07 – Diferencie a transmissão colinérgica e adrenérgica.
Agonistas Adrenérgicos
Afetam os receptores que são estimulados pela norepinefrina ou epinefrina (adrenorreceptores), ativando-o. São denominados como simpaticomiméticos. A neurotransmissão nos neurônios adrenérgico é muito similar a descrita para os neurônios colinérgicos, porém noraepinefrina é o neurotransmissor ao invés de acetilcolina. O processo envolve cinco etapas: Síntese, armazenamento , liberação e ligação com o receptor da noraepinefrina seguido da remoção do neurotransmissor da fenda simpática.
Antagonistas Colinérgicos
Os antagonistas colinérgicos são drogas que agem nos receptores colinérgicos, bloqueando seletivamente a atividade parassimpática (reduzindo ou bloqueando a ação da acetilcolina), sendo estes antagonistas também chamados parassimpaticolíticos ou fármacos anticolinérgicos ou anticolinérgicos assim, diminuem, inibem ou bloqueiam a resposta colinérgica. Portanto, reduzem ou anulam o efeito de estimulação do sistema nervoso parassimpático (impede que a acetilcolina estimule os receptores colinérgicos), e, em determinadas situações (indiretamente) tem o efeito estimulante do sistema nervoso simpático.
08 – Quais os principais receptores colinérgicos e a suas ações e funções?
Receptores colinérgicos: Designados como muscarínicos e nicotínicos, podem ser diferenciados com base em suas afinidades para fármacos que mimetizam a ação da acetilcolina. Os receptores muscarínicos são encontrados em gânglios do SNP e nos órgãos efetores autônomos (coração músculo liso,cérebro e glândulas exócrinas. Os nicotínicos estão relacionados ao sistema nervoso somático.
Ex: de fármacos Agonistas Colinérgicos: Pilocarpina – Produz rápida contração do músculo ciliar e miose. 
09 – Diferencie os receptores alfas e receptores beta adrenérgicos.
Alfa 1 : vasoconstrição, aumento da resistência periférica, aumento da pressão arterial, midríase, estimulo da contração do esfíncter superior da bexiga.
α1- são receptores acoplados à proteína G, agindo via fosfolipase C, aumentando o Ca++ intracelular. Principal responsável pelo tônus da PA. Também distribuído em algumas glândulas
Alfa 2 : inibição da liberação de noradrenalina, inibição da liberação de insulina.
α2- : são receptores acoplados à proteína Gi, inibindo a guanilato ciclase. Inibição sináptica homotrópica heterotrópica (Ach e NA), agregação plaquetária e SNC.
Beta 1; taquicardia, aumento da lipólise, aumento da contratilidade do miocárdio.
Beta 2: vasodilatação, diminuição da resistência periférica, broncodilatação, aumento da glicogenólise muscular e hep., aumento da liberação do glucagon, relaxamento da musculatura uterina. 
ɮ1, ɮ2, ɮ3: são receptores acoplados à proteína Gs, todos estimulando a guanilato ciclase.
ɮ1 está mais distribuído nos ventrículos cardíacos,
ɮ2 na vasculatura, no baço e vias aéreas e
ɮ3 está relacionado com o tecido adiposo (lipólise).
Receptores α (alfa)- Noradrenalina > adrenalina > isoprenalina
Receptores ɮ (beta)- quanto maior a cadeia ligada ao N terminal, maior a ação agonista.