Fármacos Antivirais para HIV

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FÁRMACOS ANTIVIRAIS
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Vírus
Constituição: RNA ou DNA + envoltório protéico (capsídio)
Terapia: dividida em 03 grupos gerais:
 virucidas  inativam diretamente os vírus intactos
 antivirais  inibem a replicação viral a nível celular
 imunomoduladores  modificam a resposta do hospedeiro às infecções 
Vírus : elemento genético não-celular que utiliza célula para replicar-se;
 Constituídos por ácidos nucléicos;
 DNA vírus (Aujezky e papilomavirus);
 RNA vírus (aftosa, Newcastle e influenza);
 Revestimento protéico (capsídeo);
 Alguns com revestimento lipoprotéico envolvendo o capsídeo;
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Adsorção na célula hospedeiro
Penetração e desencapsulação do vírus
Ligação do RNA mensageiro viral ao ribossomo do hospedeiro
Síntese de enzimas, RNA/DNA e proteínas estruturais virais
Produção de subunidades virais
Liberação de partículas vírais
Fig. 01: Esquema das fases de infecção viral na célula do hospedeiro(Spinosa &Górniak)
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Fármacos anti HIV
O HIV é um retrovírus dividido em 02 tipos: HIV1 e HIV2. Ambos depletam os linfócitos T CD4, levando a continuada destruição do sistema imune  infecções e neoplasias oportunistas.
O tratamento da AIDS teve início em 1987 com a Zidovudina
O tratamento do HIV depende dos seguintes fatores:
 compreensão da replicação viral
 potência antiviral
 farmacocinética e toxicidade dos fármacos
 interações das drogas usadas em associações
Objetivo da terapia antiviral  evitar e, possivelmente reverter a deteriorização imunológica, evitar infecções oportunistas e outras morbidades  prolongar a sobrevivência
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Mecanismos de ação:
Inibidores da transcriptase reversa
Inibidores nucleosídios da transcriptase reversa
Inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa
Inibidores da protease
Terapia utilizada: combinações de anti HIVs
Conhecida como TERAPIA ANTI RETROVIRAL ALTAMENTE ATIVA (HAART)
2 INIBIDORES NUCLEOSÍDIOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
+
1 INIBIDOR NÃO-NUCLEOSÍDIO DA TRANSCRIPTASE REVERSA
OU
1 OU 2 INIBIDORES DA PROTEASE
HAART
Inibe replicação do RNA do vírus, reduzindo sua presença no plasma humano a concentrações mínimas, prolongando a sobrevida do paciente
Fármacos anti HIV
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	Vírus reduzido nas concentrações plasmáticas permanece latente nas células T do paciente e torna a se manifestar caso o tratamento seja interrompido.
	O tratamento é válido enquanto o vírus ainda não apresentou uma nova forma resultado de mutação
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Replicação viral:
A transcriptase reversa transcreve as cadeias do RNA infectante em moléculas complementares e DNA que se integram no DNA hospedeiro
O vírus RNA penetra na célula  a enzima faz uma cópia de DNA a partir do RNA viral. A dupla hélice do DNA viral é integrada pela integrase ao DNA da célula hospedeira  ocorre então a transcrição do DNA pela RNA polimerase em gde número de moléculas RNA virais idênticas ao genoma infectante original.
Esses RNA sofrem tradução, formando o capsídeo e as proteínas das novas pratículas virais 
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INIBIDORES NUCLEOSÍDIOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Mecanismos de ação:
Anti-HIV
Fosforilação  torna a droga ativa
5’-trifosfato
Trifosfatos endógenos
Transcriptase reversa
formação do DNA pró-viral
Célula viral perfeita
VÍRUS HIV
fosforilação
Elevada afinidade pela transcriptase reversa viral e compete com os trifosfatos endógenos do hospedeiro
Os trifosfatos dos fármacos são incorporados na cadeia de DNA viral, provocando o término prematuro da cadeia. Não forma DNA pró-viral
X
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PORQUE ADMINISTRAR ANTI-HIV AO RECÉM NASCIDO DE MÃE HIV+
A administração do AZT à mãe faz com que sua carga viral seja reduzida minimizando as chances de contaminação do feto, caso o bebê se contaminasse ele desencadearia o processo de replicação viral em seu organismo, entretanto, a administração de AZT também ao recém nascido faz com que o vírus use o 5’-trifosfato na replicação em substituição do trifosfato endógeno, sendo assim, o ciclo do vírus já é interrompido antes mesmo de se instalar no organismo do bebê.
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FÁRMACOS INIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Zidovudina (AZT)
Didanosina (ddI)
Zalcitabina (ddC)
Lamivudina (3TC)
Estavudina (d4T)
Abacavir (ABC)
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EFEITOS ADVERSOS
ZIDOVUDINA
Distúrbios TGI
Insônia
Febre
Cefaléia
Confusão mental
Ansiedade
Depressão
DIDANOSINA
Dor
Perda sensorial nos pés
Cefaléias
Distúrbios TGI
Insônia
 Pancreatite
Depressão
ZALCITABINA
Neuropatia
Distúrbio TGI
Cefaléia
Úlceras bucais
Edemas
 Pancreatite
Mal estar geral
LAMIVUDINA
Poucos
Cefaléias
Distúrbios TGI
ABACAVIR
Hipersensibilidade exagerada
Distúrbios TGI
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RESISTÊNCIA AOS ANTI-HIV
Devido as mutações da transcriptase reversa do vírus podem surgir cepas resistentes e o uso prolongado dos anti-HIV podem deixar de responder adequadamente a terapia.
Alguns indivíduos desde o início do tratamento não respondem bem ao tratamento com AZT, isso é verificado em pacientes contaminados com vírus já mutantes e resistentes.
-AZT deixa de fosforilar adequadamente e, com isso, o vírus passa a utilizar trifosfato endógeno e por conseqüência produz células virais sadias elevando suas concentrações no plasma agravando o quadro clínico do paciente.
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INIBIDORES NÃO-NUCLEOSÍDIOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Mecanismos de ação: são inibidores não competitivos da transcriptase reversa
Nao necessitam de fosforilação p/ se tornarem ativos, provocam inibição alostérica da enzima
Vírus HIV
fosforilação
Anti-HIV
Trifosfato endógeno
Transcriptase reversa
formação do DNA pró-viral
Célula viral perfeita
Não forma DNA pró-viral
X
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FÁRMACOS INIBIDORES NÃO NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Nevirapina (NVP)
Efeitos indesejáveis
Síndrome de Stevens-Johnson (exantemaque apresenta erupção maculo-papular eritematosa)
Hepatite
Cefaléia
Febre
letargia
Efavirenz (EFZ)
Efeitos indesejáveis
Leves
Tontura
Confusão mental
Disforia
Distúrbios TGI
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INIBIDORES DA PROTEASE VIRAL
Mecanismos de ação: bloqueiam a clivagem necessária das poliproteínas inertes, causando a produção de partículas virais defeituosas e imaturas
Vírus
fosforilação
Trifosfato endógeno
formação do DNA pró-viral
Transcrição do pró-vírus
RNAm do pró-vírus
Tradução do RNAm do pró-vírus
em 2 poliproteínas inertes
Proteases do vírus
Proteínas estruturais e funcionais
Novos Vírions
Anti-HIV
X
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FÁRMACOS INIBIDORES DA PROTEASE
Saquinavir (SQV)
Nelfinavir (NFV)
Indinavir (IDV)
Ritonavir (RTV)
Amprenavir (AMP)
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EFEITOS INDESEJÁVEIS DOS INIBIDORES DAS PROTEASES
Inibição do P450
 Distúrbios do TGI
 Anomalias metabólicas (resistência a insulina)
 Redistribuição da gordura (lipodistrofia-”giba de búfalo”)
- Desenvolvimento de cálculos renais
- Parestesias em torno da boca, mão e pés
- Erupções cutâneas
- Síndrome de Stevens-Johnson 
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Lipodistrofia  perda de gordura da pele, mais aparente nos braços, pernas, nádegas e rosto, resultando em enfraquecimento da face, atrofiamento das nádegas e veias aparentes nas pernas e braços. 
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OUTROS FÁRMACOS ANTIVIRAIS
Inibidores da DNA polimerase
Aciclovir
Alta especificidade pelo vírus do herpes simples e varicela-zoster.
Para exercer sua ação é convertido em trifosfato de aciclovir, que inbe a síntese do DNA viral, por inibição competitiva da DNA polimerase viral
Mecanismo de ação
aciclovir
Timidina quinase viral
Monofosfato
Quinases da cél hospedeira
Trifosfato (oriundo do aciclovir)
DNA polimerase viral
Cadeia de nucleotídeos do vírus
inibe
interrompendo
X
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Uso profilático do aciclovir
- Em pacientes que serão submetidos a quimio ou radioterapia de modo a evitar uma possível manifestação do vírus do herpes que está na forma latente.
- Pacientes com recidivas de manifestações herpéticas
Fármacos semelhantes
Valaciclovir (pró-farmaco do aciclovir)
Fanciclovir (metabolizado a penciclovir-forma ativa)
Ganciclovir
Tratamento exclusivo do citomegalovírus devido efeitos adversos (depressão da medula óssea, carcinogenicidade)
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MEDICAMENTOS QUE ATUAM NA INTERAÇÃO VÍRUS-MEMBRANA CELULAR
 Gamaglobulinas( Armoglobulina®, Gama-globulina®, Gama-venina®, Hepatec®);
 Amantadina (Mantidan®) e Rimantadina (Flumadine);
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Gamaglobulinas
 Previnir infecções;
 Impede entrada partícula viral na célula do hospedeiro;
 Efeito protetor de 2-3 semanas;
 Hepatite B;
 Herpes;
 Raiva.
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Inibição da penetração ou da fixação nas células do hospedeiro
AMANTADINA: bloqueia a fusão da membrana viral com a membrana do hospedeiro
Uso: vírus influenza 
ZANAMIVIR: impede o brotamento de novos vírus a partir das células infectadas
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IMUNOMODULADORES
 Interferon (Betaferon, Rodoferon A, Intron A, Rebif, Wellferon);
 Levamisol (Ascaridil).
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Interferon
Célula que já foi infectada uma vez, na próxima produz uma substância que interfere na replicação do segundo;
 Emprego limitado  custo produção elevado;
 Inibem tradução RNAm viral, estimulam a atividade citotóxica e fagocítica;
 Produzidos por linfócitos, macrófagos, fibroblastos e outras células; 
 Três tipos : ,  e  ( mais utilizado);
 Papiloma, herpes, hepatite, afecções aparelho respiratório e alguns tipos de cânceres.
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Questões:
O HIV é um vírus que ataca o sistema de defesa do indivíduo, por quê? Como se faz o tratamento desse vírus e qual o objetivo desse tratamento?
2) Explique como se dá a replicação viral na célula hospedeira.
3) Esquematize as fases de penetração viral na célula hospedeira.
4) O que é, como é feita equal o resultado da HAART?
5) Explique o mecanismo de ação dos antivirais do tipo inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa. Qual a importância da fosforilação para esses antivirais? Quais os representantes desa classe?
6) Explique o mecanismo de ação dos antivirais inibidores nao nucleosídeos da transcriptase reversa. O que eles tem de diferenças dos inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa? Quais os representantes dessa classes?
7) Quais são e qual o mecanismo de ação dos antivirais inibidores da protease?
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8) O aciclovir é um antiviral bastante usado, quais os seus principais usos e como ele atua o combate ao vírus?
9) Gestantes portadoras do HIV, recebem AZT durante a gravidez,qual a importância desse procedimento?