Aula 2 farmacocinética

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Prof. Jeferson O. Salvi
2015
DROGA
FARMACOCINÉTICA:
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO
ELIMINAÇÃO
ORGANISMO
FARMACODINÂMICA:
Local de ação;
Mecanismo de ação;
Efeitos.
CONCENTRAÇÃO NO LOCAL DO RECEPTOR 2
PARENTERAL
INJEÇÕES
INTRAMUSCULAR
INTRAVENOSA
SUBCUTÂNEA
TÓPICA RESPIRATÓRIA
ENTERAL
RETAL ORAL
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Caminho pelo qual uma droga entra em
contato com o organismo:
EFEITO SISTÊMICO
IMEDIATO VIA PARENTERAL
EFEITO SISTÊMICO VIA ENTERAL
EFEITO LOCAL
EFEITO SISTÊMICO 
INDIRETO VIA TÓPICA
VIA ORAL
• Forma de administração mais utilizada;
• Meio simples e seguro;
• Via inócua;
• Indolor;
• Reversibilidade;
• Efeitos locais e sistêmicos.
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SUBLINGUAL
Absorção de fármacos por 
debaixo da língua
Evita o efeito de primeira 
passagem hepático
As mucosas da região 
sublingual são altamente 
vascularizadas
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VIA VANTAGENS DESVANTAGENS
ENTERAL
Mais frequente
Mais segura
Simples
Lento
Possibilidade de absorção 
irregular
Interação com alimentos
PARENTERAL
Rápida absorção; 
A via intravenosa é mais 
rápida do que a IM a qual é 
mais do que a subcutânea
É necessário assepsia
Pode provocar dor
TÓPICA
Administração de pequenas 
doses para rápida ação e 
minimização de efeitos 
adversos sistêmicos
Inicio lento da ação
Reações locais
RESPIRATÓRIA
Administração de pequenas 
doses para rápida ação e 
minimização de efeitos 
adversos sistêmicos
Irritação local
Necessidade de 
equipamentos especiais.
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• Para alcançar seu local de ação, a droga, na
maioria dos casos, é obrigada a atravessar
diversas barreiras biológicas:
– Epitélio gastrintestinal;
– Endotélio vascular;
– Membranas plasmáticas.
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• Finalidade:
– transferir a droga do lugar onde é
administrada para fluidos circulantes,
representado especialmente pelo sangue.
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• Membranas biológicas;
• Propriedades físico-químicas das moléculas das drogas;
• Forças responsáveis pela passagem das drogas através
das membranas;
• Modalidade de absorção das drogas;
• Locais de absorção das drogas;
• Vias e sistemas de administração das drogas.
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METABOLISMO DOS FÁRMACOS
R. catabólicas R. anabólicas
• Reações não-sintéticas (catabólicas):
– FASE 1
– Conversão do fármaco original em um metabólito 
mais polar 
• Reações sintéticas (anabólicas)
– Conjugação
– FASE 2
– Resultam normalmente em compostos inativos
(menos lipossolúveis): urina ou bile
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• Oxidação
• Redução;
• Hidrólise;
• Ciclização; 
• Desciclização.
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• Adição de oxigênio ou radical carregado
negativamente;
• Remoção de Hidrogênio ou radical carregado
positivamente.
Hidroxilação
Oxigenação
Desaminação Oxidativa
N-desalquilação
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• Localização:
– membranas lipofílicas do retículo endoplasmático
do fígado;
• Microssomos:
– Vesículas oriundas da homogeneização e
fracionamento da célula
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• Atuação mediada por:
– Agente redutor: NADPH
– OXIGÊNIO MOLECULAR
– Uma molécula de Oxigênio é reduzida para cada 
molécula de substrato.
Um Oxigênio vai para o produto (metabólito) e o outro 
átomo forma água.
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• FLAVOPROTEÍNA 
– (NADPH) REDUTASE
• CITOCROMO P450 
–OXIDASE TERMINAL
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VISÍVEIS QUANDO COLORIDAS COM UM PIGMENTO 
(CROMO) QUE ABSORVE LUZ EM CUMPRIMENTO DE 
ONDA DE 450 NM.
FH + NADPH + H+ + O2 FOH + NADP+ + H20
Substâncias lipofílicas são metabolizadas em 
derivados polares para serem mais facilmente 
excretadas pela urina.
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• HIDROXILAÇÃO AROMÁTICA:
– Propranolol, Varfarina, Anfetamina.
• N-DESALQUILAÇÃO:
– Morfina, Aminopirina, Cafeína.
• S-OXIDAÇÃO:
– Tioridazina, Cimetidina, Clorpromazina.
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• Oxidases amínicas:
– Feniletilamina
– Adrenalina
• Monoxigenase flavínica:
– Clorpromazina, amitriptilina, nortriptilina.
• Desidrogenação:
– Etanol
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• REDUÇÃO: Enzimas da família cyp450 atuam
de maneira oposta à oxidação:
– Cloranfenicol e halotano.
• HIDRÓLISE: clivagem da molécula da droga
pela junção de água.
– Fígado, intestino, plasma: Procaína, Lidocaína,
Oxitocina.
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• CICLIZAÇÃO: formação de estrutura cíclica a
partir de um composto de cadeia alifática.
– Proguanil
• DESCICLIZAÇÃO: abertura de uma molécula
cíclica.
– Barbitúricos e Fenitoína
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• Acetilação;
• Conjugação com ácido glicurônico;
• Conjugação com glicina;
• Conjugação com sulfato;
• Conjugação com glutation;
• Metilação;
• Síntese de ribonucleosídio ou ribonucleotídeo.
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• Derivado da glicose;
• Conjuga-se com compostos que possuem
grupo hidroxílico ou carboxílico;
– Morfina e Metronidazol.
• Conjuga-se com substratos endógenos:
esteroides, bilirrubina, tiroxina.
Glicuronosiltransferases: ligação de éter, éster ou amida.
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• ACETILAÇÃO: compostos que possuem
radicais amínicos e hidrazínicos;
– ACETIL COENZIMA A
• METILAÇÃO: ocorre nos átomos de
hidrogênio, nitrogênio e enxofre, da molécula-
alvo.
– Metiltransferases catalizam a conjugação metílica
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• Inativação de substâncias altamente reativas
(quinonas e epóxidos) formados durante o
metabolismo de certas drogas (Paracetamol)
• Formação de MERCAPTURATO
Toxicidade: formação de elevada concentração de tais 
intermediários 
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INDUÇÃO ENZIMÁTICA
• Diversas substâncias aumentam a atividade dos sistemas de
oxidase e conjugação quando administradas repetidamente.
Parâmetro para determinação da BIODISPONIBILIDADE
METABOLISMO de uma droga durante sua 
passagem do local de absorção para o interior 
da circulação sistêmica
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• A membrana celular é um envoltório que
delimita todas as células, tanto as procariontes
como as eucariontes.
• Ela estabelece a fronteira entre o meio
intracelular e o meio extracelular.
• Os lipídeos das membranas são moléculas que
em soluções aquosas, formam camadas
bimoleculares extensas , pois possuem uma
porção hidrofílica polar (solúvel em água), e uma
parte hidrofóbica apolar (insolúvel em água).
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• São impermeáveis à maioria das moléculas
polares e aos íons;
• Permeáveis às moléculas das drogas não
polares.
Drogas que não forem lipossolúveis precisarão de processos 
especiais para atravessar as membranas biológicas
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Somente substâncias 
muito lipossolúveis 
atravessam a 
barreira
Para o fármaco passar para compartimentos transcelulares, precisa 
atravessar barreiras celulares
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A permeação ocorre por vários processos:
1) Difusão passiva:
• aquosa
• lipídica
2) Difusão ativa (moléculas portadoras
especiais)
3) Endocitose e Exocitose
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• Lipossolubilidade: solubilidade da droga na
bicamada lipídica das membranas biológicas.
– difusão passiva.
• Hidrossolubilidade:
– Absorção por sistemas de membranas;
– Sistemas transportadores específicos;
– Canais;
– Poros hidrofílicos.
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• Estabilidade química da molécula da droga. 
• Peso molecular: tamanho e volume da
molécula da droga.
• Carga elétrica da molécula da droga
(polaridade, ionização, pH do meio).
• Forma farmacêutica em que a droga é
administrada.
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• Partículas do soluto movimentam-se
aleatoriamente devido:
– grau de agitação térmica molecular
– choques constantes com partículas adjacentes;
Assim, nas regiões onde a concentração de soluto é 
inicialmente maior, esses eventos de choque ocorrem 
em maior proporção que naquelas regiões onde a 
concentração de soluto é baixa ou nula. 
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50
51
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• São úteis na interpretação dos processos de
transporte e metabolismo das drogas;
• Simulam e simplificam modelos reais:
– Explicar através da observação experimental a
distribuição nos fluidos e tecidos do corpo,
considerando diferentes proporções e
velocidades.
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• O organismo é interpretado como
compartimentos através de dois modelos
– Compartimento simples;
– Múltiplos compartimentos.
O corpo é visto como um compartimento 
central (sangue) e outro periférico (tecidos)
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Concentração da droga em 
volume aparente de 
distribuição 
CV
Ka Kel
C1V1
Ka
Kel
C2V2
K12
K21
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Sangue Tecido
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• PRIMEIRA ORDEM:
– Variável dependente (y) é proporcional ao
primeiro expoente independente (x).
• SEGUNDA ORDEM:
– Variável dependente é proporcional ao quadrado
da variável independente.
• ORDEM ZERO:
– A variável dependente é constante.
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• Ordem zero: y = Kx0
• Primeira ordem: y = KX
• Segunda Ordem: y = Kx2
ABSORÇÃO
ELIMINAÇÃO
LIGAÇÃO COM 
RECEPTOR
DIFUSÃO PASSIVA
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• A velocidade de transferência da droga não
depende da concentração.
– Constante.
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UMA DROGA ADMINISTRADA POR VIA INTRAVENOSA 
DESAPARECE DO SANGUE SENDO DISTRIBUIDA E ELIMINADA 
CONFORME A CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM
1. Meia vida é dependente da dose;
2. Composição dos metabólitos independem da dose;
3. A concentração da droga na urina é diretamente
proporcional à dose administrada
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• Cinética Exponencial (Primeira Ordem)
– Transformação metabólica da droga é catalisada
por enzimas e a maioria das reações obedece à
cinética de Michaellis-Menten
– A velocidade com que a droga sai de determinado
compartimento é proporcional à sua
concentração.
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• A taxa de metabolismo da droga em relação à
concentração plasmática é representada pela
equação de Michaelis-Menten.
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SATURAÇÃO 
ENZIMÁTICA
Cinética de Primeira Ordem
Taxa de eliminação 
torna-se constante e 
independente
Cinética de Ordem 
Zero
PEQUENOS AUMENTOS NA 
CONCENTRAÇÃO RESULTAM 
EM ELEVADOS NÍVEIS 
PLASMÁTICOS
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• Determina a relação entre dose e intensidade
da ação;
• Quantidade da droga que atinge a circulação
de forma inalterada;
– Indica velocidade com que a droga chega ao
sangue;
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• Comparação entre as concentrações de dois
produtos farmacêuticos em sistemas
biológicos distintos.
• Podem distinguir na biodisponibilidade.
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• Tempo necessário para que a concentração
plasmática de determinado fármaco seja reduzida
pela metade.
A cada intervalo de tempo decresce a metade da concentração do fármaco
• Esse conceito é operacionalizado pela observação da
concentração no plasma.
• Para a maioria dos fármacos, a meia-vida é constante
em uma larga faixa de concentrações.
• A caracterização de um evento farmacocinético pelo
valor da meia-vida possibilita:
– uma estimativa da rapidez com que o processo ocorre,
originando dados importantes para a interpretação dos
efeitos terapêuticos.
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• Após o tempo de 4 a 6 meias vidas:
– a droga atinge sua concentração plasmática
máxima contante média (Css).
• Quanto mais curta a meia vida:
– Mais rápido o alcance da concentração máxima
constante.
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C𝒔𝒔 =
𝑭 × 𝑫
𝑲𝒆 × 𝑽𝒅 × 𝒕
TEMPO DE MEIA VIDA ALFA (t 𝟏 𝟐α):
Fase distributiva aonde a parte inicial apresenta uma queda rápida da
concentração, representa a distribuição da droga do compartimento central
(sangue) para os periféricos (tecidos)
TEMPO DE MEIA VIDA BETA (t 𝟏 𝟐β):
Fase eliminatória caracterizada pela saída irreversível da droga do
compartimento central.
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0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Concentração Plasmática 
máxima
Pico da Concentração 
Plasmática máxima
Inclinação β
Inclinação α
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• A concentração terapêutica situa-se entre as
concentrações geradoras de efeito mínimo eficaz
(limite mínimo) e efeito tóxico (concentração
máxima tolerada, limite máximo);
• O índice terapêutico é calculado a partir da razão
entre a dose letal da droga para 50% da população
(DL50), pela dose mínima efetiva em 50% da
população (DE50).
Infelizmente, muitos fármacos apresentam uma estreita janela 
terapêutica (I.T.<10), por apresentarem uma pequena diferença entre as 
concentrações terapêuticas e tóxicas
Área (ou faixa) entre a dose eficaz mínima e a dose máxima permitida. 
Portanto, corresponde a uma faixa plasmática aceitável na qual os 
resultados terapêuticos são positivos. 
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RINS
SUOR
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Excreção através da urina:
1. Filtração glomerular: compostos hidrossolúveis e
polares depois de filtrados são incapazes de sofrer
difusão retrógrada da circulação e são excretados;
2. Secreção tubular ativa: no túbulo proximal
(penicilina, quinina, etc.);
3. Reabsorção tubular passiva.
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• É um termo inglês usado universalmente para
indicar a remoção completa de determinada
substância de um volume específico de
sangue na unidade de tempo.
• Depuração é o termo em português que mais
se aproxima do sentido do termo inglês.
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• Taxa de eliminação normalizada com a concentração
de um fármaco em um líquido biológico.
• Volume de líquido biológico (sangue ou plasma) que
contém a quantidade da droga removida pelo rim (na
depuração renal) ou ainda metabolizada pelo fígado
• É extremamente relevante para estabelecer a dose
da droga em tratamento de longo prazo.
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Glomérulo
Alça de Henle
Túbulo Proximal
Ducto
coletor
Para a 
bexiga
Túbulo
distal
Filtração de
Droga não-ligada 
a proteínas
Secreção
tubular
da droga
Reabsorção
tubular
da droga
EXCREÇÃO RENAL
• Em um primeiro momento o fármaco é filtrado ou
secretado para a luz tubular;
• Em um próximo passo, podem ser eliminados com a
urina ou reabsorvidos ativa ou passivamente, pelo
epitélio tubular;
• O fator idade figura entre os fatores fisiológicos, como
um dos principais interferentes na excreção renal de
fármacos.
• Em recém-nascidos e prematuros, a filtração
glomerular e o fluxo plasmático renal são
aproximadamente 30 a 40% inferiores aos dos adultos.
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• PENILDON, S. Farmacologia. 8 ed. Rio de Janeiro: Guanabara 
Koogan, 2010. 1369p.
• HOWLAND, R. D.; MYCEK, M.J. Farmacologia Ilustrada. 3 ed. Porto Alegre: 
Artmed, 2007. 
• KATZUNG, B. G. Farmacologia básica & clínica. 9. Ed. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2005. 991p;
• MOURA M. R. L.; REYES, F. G. R. Interação fármaco-nutriente: uma revisão.
Revista de Nutrição 2002. Disponível em:
http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1415-
52732002000200011&script=sci_arttext
• NARDINI, A. Como curavam os terapeutas egípcios e essênicos? Disponível
em: http://somostodosum.ig.com.br/clube/artigos.asp?id=35256
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