maturação e ativação dos linfócitos B

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26/05/14
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Maturação e Ativação de Linfócitos B
Ms. Deisy da Silva Fernandes Nascimento
26/05/14
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SUMÁRIO
LINFÓCITOS B
DESENVOLVIMENTO
MATURAÇÃO
ATIVAÇÃO
DIFERENCIAÇÃO E CÉLULAS DE MEMÓRIA
RESPOSTA HUMORAL PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA
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LINFÓCITOS B
1. DESENVOLVIMENTO
NO EMBRIÃO: NA MEDULA ÓSSE A E NO FÍGADO;
DURANTE TODA A VIDA: APENAS NA MEDULA ÓSSEA;
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LINFÓCITOS B
2. MATURAÇÃO
INICIA NA MEDULA ÓSSEA, E SE COMPLETA NOS ÓRGÃOS LINFÓIDES PERIFÉRICOS;
ETAPAS:
REARRANJO DE GENES
SELEÇÃO NEGATIVA
Inicio do rearranjo de genes
Contato com células estromais e IL-7
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LINFÓCITOS B
2. MATURAÇÃO
REARRANJO DE GENES DE IMUNOGLOBULINAS
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Genes relacionados às imunoglobulinas e ao receptor de células B (BCR):
Cadeias leves κ e λ: codificadas por segmentos gênicos V, J (cadeias variáveis) e C (cadeias constantes)
Cadeias pesadas α, δ, ε, μ e σ: codificadas pelos segmentos gênicos V, D e J (cadeias variáveis) e C (cadeias constantes)
O rearranjo dos vários alelos destes genes pode gerar até 1010 combinações diferentes
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LINFÓCITOS B
2. MATURAÇÃO
O rearranjo de genes relacionados às Ig garantem a diversidade de especificidade antigênica dos linfócitos B naives;
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LINFÓCITOS B
2. MATURAÇÃO
MARCADORES DE MEMBRANA
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O BCR da célula B precursora apresenta algumas cadeias leves substitutas;
As primeiras células B maduras apresentam também IgDm;
O sucesso na expressão de IgMm (IgM de membrana) com cadeias leves definitivas leva á progressão da maturação com subsequente produção de IgDm.
Os principais co-receptores são:
CD19: membro da superfamília de Ig
CD21: receptor de complemento tipo 2
CD81: proteína com 4 domínios transmembrânicos (TAPA-1)
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LINFÓCITOS B
2. MATURAÇÃO
SELEÇÃO NEGATIVA
A ligação cruzada da IgMm das células B interrompe o processo de maturação, podendo levar à morte por apoptose ou à reedição do seu BCR.
Acontece primeiro na medula óssea, e depois nos órgãos linfoides periféricos
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LINFÓCITOS B
3. ATIVAÇÃO
DEPENDENTE DE CÉLULAS Th OU DEPENDENTES DE Ag DO TIMO (TD)
Exigem contato íntimo entre as células B e as células Th
Induzem a geração de células de memória e contribuem para maturação da afinidade do Ac ao Ag. 
ATIVAÇÃO TD:
Requer pelo menos duas categorias de sinais de ativação:
Sinal 1 ou de competência: ligação cruzada do Ag ao BCR
Sinal 2 ou de progressão: ativação por citocinas
A transdução do sinal é feita por segundos mensageiros induzidos pelo BCR
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LINFÓCITOS B
PAPEL DOS LINFÓCITOS Th NA IMUNIDADE HUMORAL
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MESQUITA JUNIOR, 2010
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LINFÓCITOS B
3. ATIVAÇÃO
INDEPENDENTE DE CÉLULAS Th OU INDEPENDENTES DE Ag DO TIMO (TI)
Ag Tipo 1: componentes de parede celular bacteriana como o LPS
Ag Tipo 2: moléculas altamente repetitivas como flagelinas bacterianas
ATIVAÇÃO TI:
Altas concentrações de Ag com determinados padrões moleculares induzem a ativação de linfócitos B, independente da especificidade antigênica destas células
Não necessitam do contato com os linfócitos Th, mas requerem a presença de citocinas para a progressão da resposta humoral
Não induzem a geração de células de memória e não contribuem para maturação da afinidade do Ac ao Ag.
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LINFÓCITOS B
4. DIFERENCIAÇÃO
ACONTECE NOS ÓRGÃOS LINFÓIDES PERIFÉRICOS
Paracórtex: células dendríticas interdigitantes ativam células T, que interagem com células B naives. Pequenos focos de proliferação e diferenciação em plasmócitos se formam e começa a produção de IgM e IgG.
Córtex: originam-se os folículos primários, os quais evoluem para secundários. Células dendríticas foliculares, ricas em receptores Fc fixam complexos Ag-Ac, incentivando a resposta humoral secundária.
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LINFÓCITOS B
4. DIFERENCIAÇÃO
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Com a continuidade da proliferação celular, algumas células T e B ativadas migram para o centro do folículo, formando o centro germinativo;
Os centroblastos (LB ativados) dão origem aos centrócitos;
Os centrócitos portadores de IgMm com alta afinidade se diferenciam em dois tipos celulares:
Plasmócitos
Células B de memória
Hipermutação somática: mutações dos genes V, D e J, com intuito de aumentar a afinidade entre Ac e Ag.
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LINFÓCITOS B
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VISÃO GERAL DO PROCESSO DE DESENVOLVIMENTO, MATURAÇÃO, ATIVAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO
Altas concentrações de Ac inibem a sua própria síntese
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LINFÓCITOS B
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LINFÓCITOS B
4. RESPOSTA HUMORAL PRIMARIA E SECUNDÁRIA
RESPOSTA PRIMÁRIA: 
Gerada após o primeiro contato, ou contato sensibilizante, predomínio de IgM, aparece geralmente em 4-10 dias após a exposição, baixa afinidade do Ac pelo Ag
RESPOSTA SECUNDÁRIA:
Gerada após o segundo contato, predomínio de IgG, aparece geralmente em 1-5 dias após a exposição, melhor afinidade do Ac pelo Ag 
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PROTEÍNAS SECRETADAS PELOS PLASMÓCITOS, QUE APRESENTAM SÍTIOS DE LIGAÇÃO AO ANTÍGENO IDÊNTICO AO BCR DA CÉLULA QUE LHE DEU ORIGEM.
- IMPORTANTE PARA IMUNIDADE HUMORAL / ADAPTATIVA
- APRESENTAM ESPECIFICIDADE E MEMÓRIA
- A INTERAÇÃO ENTRE AG E AC SE DÁ POR LIGAÇÕES QUÍMICAS FRACAS, CUJA PROXIMIDADE DOS LIGANTES É CONFERIDA PELA CONFORMAÇÃO TRIDIMENSIONAL COMPLEMENTAR
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ANTICORPOS / IMUNOGLOBULINAS
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OS MONÔMEROS DE MUNOGLOBULINAS SAO COMPOSTOS DE DUAS CADEIAS PESADAS E DUAS CADEIAS LEVES, QUE ASSOCIADAS, APRESENTAM UMA REGIÃO VARIÁVEL E UMA REGIÃO CONSTANTE
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ANTICORPOS / IMUNOGLOBULINAS
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CONFORME O PADRÃO MOLECULAR DA CADEIA CONSTANTE, OS ANTICORPOS SAO AGRUPADOS EM 5 CLASSES
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ANTICORPOS / IMUNOGLOBULINAS
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A ESPECIFICIDADE ANTIGÊNICA É DEFINIDA DURANTE O PROCESSO DE MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS B, E A CLASSE DE ANTICORPOS É DEFINIDA PELO PERFIL DE CITOCINAS LIBERADAS DURANTE A ATIVAÇÃO DOS PLASMÓCITOS.
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ANTICORPOS / IMUNOGLOBULINAS
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ANTICORPOS / IMUNOGLOBULINAS
Mesquita Junior, 2010 – Sistema Imunitário – Parte II
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Subclasses de Ig: baseada em diferenças na porção constante das cadeias pesadas
IgA: 2 subclasses, com as seguintes diferenças
- IgA1 maior sensibilidade para proteases bacterianas que IgA2
- IgA2 predomina nas mucosas enquanto IgA1 predomina no sangue
IgG: 4 subclasses, com as seguintes diferenças
Quanto ao nível sérico: IgG1>IgG2>IgG3>IgG4
Quanto ao sistema comp.: IgG4 não fixa o complemento
Quanto ao reconhecimento antigênico:
IgG1 e IgG3 reconhecem antígenos proteicos
IgG2 e IgG4 reconhecem antígenos polissacarídeos
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ANTICORPOS / IMUNOGLOBULINAS
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ABBAS, Abul K., LICHTMAN, Andrew H., PILLAI, Shiv. Imunologia celular e molecular. 6.ed. Elsevier: Rio de Janeiro, 2008.
GOLDSBY, Richard A.; KINDT, Thomas J.; OSBORNE, Barbara A. Kuby Imunologia. 4.ed.; Revinter: Rio de Janeiro, 2002.
MESQUITA JUNIOR, Danilo et al . Sistema imunitário - parte II: fundamentos da resposta imunológica mediada por linfócitos T e B. Rev. Bras. Reumatol.,  São Paulo ,  v. 50, n. 5, Oct.  2010
Referências Bibliográficas