Aula 6 T GHC Hereditariedade poligénica e multifatorial

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Carla Pinto 
Abril, 2018 
 
Hereditariedade extranuclear 
Hereditariedade extranuclear – A mitocôndria 
v  Organelos celulares semi-autónomos 
v  Presume-se que possam ter origem em bactérias que invadiram as 
células nucleadas 
v  Organelo celular responsável pela respiração aeróbica celular: contêm 
a cadeia de transporte de electrões que transfere eletrões para o 
oxigénio molecular (fosforilação oxidativa) 
v  A mitocôndria está presente em grande quantidade nas células do 
sistema nervoso, do coração, ou em células que apresentam maior 
gasto de energia 
v  O seu número varia entre as células, sendo proporcional à atividade 
metabólica de cada uma, oscila entre cem a mil ou até dez mil por 
célula. 
Carla Pinto 
v  Estão presentes no citoplasma das células eucariotas. Geralmente, são 
estruturas cilíndricas com aproximadamente 0,5 µm de diâmetro e vários 
µm de comprimento 
v  Apresenta duas membranas fosfolipídicas, uma externa lisa e outra 
interna que se dobra formando vilosidades - cristas mitocondriais 
v  A região limitada pela membrana interna é conhecida como matriz 
mitocondrial, onde existem proteínas, ribossomas e DNA mitocondrial, de 
forma circular 
Carla Pinto 
Hereditariedade extranuclear – A mitocôndria 
A mitocôndria e a divisão celular 
Antes que a célula se divida, 
todos os seus componentes são 
duplicados, incluindo as 
mitocôndrias. 
 
A reprodução das mitocôndrias 
ocorre por fissão binária, onde 
acontece um aumento de 
tamanho do organelo pré-
existente para a fissão 
Carla Pinto 
DNA mitocondrial 
DNA mitocondrial 
(cromossoma 
mitocondrial) 
Uma mitocôndria contém várias 
moléculas de DNA (2-10) 
Célula 
Mitocôndria 
DNA 
mitocondrial 
Mitocôndria 
Carla Pinto 
Genoma mitocondrial - características 
O genoma mitocondrial tem 16 569 bp: 
•  44% GC 
•  Dupla cadeia circular 
•  As duas cadeias são muito 
diferentes na sua sequência 
•  Cadeia pesada = Heavy Chain (H): 
Rica em Guaninas 
•  Cadeia leve = Light Chain (L): Rica 
em Citosinas 
Codifica apenas 37 genes: 
•  2 = rRNAs (H) 
•  22 = tRNAs (14 H, 8 L) 
•  13 = polipéptidos, todos componentes da cadeia respiratória/ 
fosforilação oxidativa (12 H, 1 L) 
Carla Pinto 
v  O genoma mitocondrial é polipóide 
§  Cada célula pode conter 100 mitocôndrias com várias cópias do mtDNA 
§  Em condições normais um indivíduo tem apenas um tipo de molécula de 
mtDNA: HOMOPLASMIA 
 
§  Indivíduos com doenças podem apresentar misturas de mtDNA normal e 
mutado: HETEROPLASMIA 
 
§  O fenótipo clínico entre os indivíduos da mesma família pode variar devido à 
heteroplasmia 
•  Existe um nível mínimo aceite pela célula (não aparece doença) 
•  Uma mãe heteroplásmica pode transmitir quantidades diferentes de mtDNA 
mutado à sua descêndencia – teoria do “gargalo de garrafa” 
Carla Pinto 
Genoma mitocondrial - características 
Carla Pinto 
Genoma mitocondrial - Teoria do “gargalo de garrafa” 
Carla Pinto 
v  O genoma mitocondrial tem altas taxas de mutação (~10x nDNA) 
§  Não possuem sistemas de reparação 
§  Não possuem histonas 
§  O genoma está fisicamente associado à membrana mitocondrial interna, logo 
está em grande proximidade com radicais livres de oxigénio (mutagénicos) 
§  Como não tem intrões, qualquer alteração irá provavelmente afetar as regiões 
codificantes 
 
v  As mutações podem ser esporádicas ou herdadas via materna 
v  As mutações podem ser detetadas para confirmar uma doença mitocondrial 
§  A natureza da amostra é importante (preferem-se células musculares a sangue 
periférico) 
Carla Pinto 
Genoma mitocondrial - Mutações 
HEREDITARIEDADE DO DNA MITOCONDRIAL 
 
v  os genes do DNA mitocondrial são herdados por via materna e 
apresentam uma taxa elevada de mutação. 
v  os genes do DNA mitocondrial não sofrem crossing-over, reparação e 
não têm intrões nem histonas. 
v  situações de homoplasmia com DNA mitocondrial mutante podem 
resultar em morte durante o desenvolvimento embrionário 
v  muitas doenças relacionadas com o DNA mitocondrial surgem de 
situações de heteroplasmia e por isso manifestam-se na idade adulta 
Carla Pinto 
HEREDITARIEDADE DO DNA MITOCONDRIAL 
v  os níveis de heteroplasmia de uma mutação podem ser alterados pelo 
efeito do “gargalo de garrafa” (descendência pode ter maior ou menor 
quantidade de mtDNA mutado, podendo ter um fenótipo mais ou menos 
agressivo que a sua progenitora) 
v  mutações no DNA mitocondrial causam distúrbios na fisiologia dos 
tecidos que necessitam muita energia (SNC, coração, músculo 
esquelético, rins, fígado...) 
Carla Pinto 
HEREDITARIEDADE MITOCONDRIAL- doenças mitocondriais 
Exemplos 
v  Mutações missense em genes mtDNA codificadores de proteínas: 
Ø  Neuropatia óptica hereditária de Leber 
§  Perda de visão por morte do nervo ótico (a partir dos 30 anos) 
§  Padrão de herança mitocondrial relativamente uniforme 
 
v  Mutações missense em genes mtDNA codificadores de tRNA: 
Ø  Síndrome de Epilepsia Mioclónica com Fibras Vermelhas Rotas (MERRF) 
§  Epilepsia, demência, ataxia (movimentos musculares descoordenados) e 
miopatia 
§  Tem uma expressão muito variável (heteroplásmica) 
v  Duplicações e deleções de genes do mtDNA: 
Ø  Doença de Kearns-Sayre 
§  Fraqueza muscular, dano cerebelar e falência cardíaca 
 
Carla Pinto 
HEREDITARIEDADE MITOCONDRIAL 
Carla Pinto 
I	
  
II	
  
III	
  
IV	
  
v  Heteroplasmia: padrão de herança heterogéneo: 
§  Síndrome de Epilepsia Mioclónica com Fibras Vermelhas Rotas (MERRF) 
§  Encefalopatia mitocondrial e episódios do tipo derrame (MELAS) 
Carla Pinto 
v  Homoplasmia: padrão de herança relativamente uniforme: 
§  Neuropatia óptica hereditária de Leber 
Pedigree de transmissão de uma doença mitocondrial associada a heteroplasmia: 
•  Ausência de transmissão paterna. 
•  Transmissão materna para filhas e filhos 
•  A presença de heteroplasmia leva ao aparecimento de mulheres não afectadas 
que transmitem a doença. 
HEREDITARIEDADE MITOCONDRIAL 
Carla Pinto 
Carla Pinto 
Hereditariedade Poligénica 
e multifatorial 
Carla Pinto 
Abril, 2018 
 
v Certas características e/ou doenças são causadas por um efeito 
combinado de múltiplos genes – poligénica. 
v Quando os fatores ambientais também influenciam a 
expressividade dessa característaca/doença – multifatorial. 
v Muitas características quantitativas (que se podem medir de 
uma forma numérica, como a pressão sanguínea, altura, peso..., 
são multifatorais. 
v Como são causadas por efeitos cumulativos de vários genes 
e interação como o meio ambiente, têm tendência a seguir 
uma distribuição normal (em forma de sino) na população. 
Hereditariedade Poligénica e multifatorial 
Carla Pinto 
Exemplo: altura 
Se fosse 
determinado por 
apenas um locus 
Se fosse 
determinado por 
apenas dois loci 
Vários genes e 
interação com o 
meio ambiente 
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Carla Pinto 
Exemplo: altura 
Característica multifatorial com distribuição normal na população 
Carla Pinto 
Exemplo: cor da pele 
Modelo	
  do	
  Limiar	
  de	
  expressão	
  
v  Muitas doenças multifatoriais não apresentam uma distribuição normal do 
fenótipo (em forma de sino) na população. Em vez disso, ou estão presentes 
ou ausentes 
-  As pessoas que estão no extremo baixo 
da distribuição têm menor probabilidade 
de desenvolver a doença 
 
-  Os que estão no outro extremo têm 
uma maior probabilidade de 
desenvolver a doença. 
-  Para estas doenças também existe a 
expressividade de sim ou não. 
-  Para tal existe um limite que tem que 
serultrapassado para que a doença se 
manifeste. Abaixo do limite não existe 
doença, acima existe. 
Carla Pinto 
Padrões de transmissão e riscos de recorrência 
v  Os riscos podem ser facilmente calculados para doenças monogénicas: 
-  50% para doenças autossómicas dominantes com penetrância completa 
-  25% para doenças autossómicas recessivas... 
 
v  Esse cálculo para doenças multifatorais é muito mais complexo, devido: 
-  O número de genes envolvido na maioria dos casos não é conhecido 
-  A constituição alélica precisa dos pais não é conhecida 
-  A contribuição dos factores ambientais pode ser muito variável. 
 
 
v  Para a maioria das doenças multifatorais têm riscos empíricos estimados 
(baseados em dados de observação) 
Carla Pinto 
Estimar riscos de doenças multifatoriais 
Exemplo: Nos EUA defeitos nos tubos neurais foram observados em 2 a 3% 
dos irmãos de probandos com esta condição. Assim, pais que têm um filho com 
esta condição têm 2-3% de probabilidades de voltar a ter um filho com a mesma 
característica. 
v  Ao contrário das doenças monogénicas, o risco de doenças 
multifatoriais pode mudar substancialmente entre populações. 
v  Muitas vezes é difícil distinguir doenças poligénicas ou multifatoriais 
de doenças monogénicas que apresentam variabilidade de penetrância 
e/ou expressão. 
v  A recolha do maior número de dados, incluindo história familiar é 
fundamental para essa distinção 
Carla Pinto 
Doença multifatorial 
-  O risco de recorrência é superior se existir mais do que um indivíduo 
afetado na família 
-  Se a expressão da doença no probando é severa, o risco de recorrência 
aumenta 
-  O risco aumenta se o probando é do sexo com menor risco 
-  O risco diminui drasticamente para indivíduos da família mais afastados 
-  O risco depende da prevalência da doença numa dada população 
Carla Pinto 
Genética vs Ambiente 
-  Membros da mesma família têm em comum genes e factores 
ambientais. 
-  Muitos membros da mesma família têm características semelhantes, 
como pressão sanguínea, peso... O que é o reflexo da partilha de genes 
e fatores ambientais. 
-  Durante anos se tentou descobrir a importância destes dois fatores, e 
sabe-se que a sua influência não é mutuamente exclusiva. Algumas 
características são influenciadas apenas por genes, outras apenas pelo 
meio ambiente, mas a maioria é influenciada por ambos. 
-  Doenças em que a hereditariedade tem pouca influência (Ca do pulmão), 
podem ser prevenidas por mudanças de estilo de vida (evitar o tabaco). 
Em doenças em que a componente hereditária é grande (Ca mama), a 
avaliação da história familiar deve ser enfatizada. 
-  Como se estima essas contribuições? 
Carla Pinto 
Estudos de gémeos 
Gémeos Monozigóticos (GM) – tem origem quando um embrião se separa 
em dois embriões geneticamente idênticos. São “clones naturais”. A sua 
aparência é extremamente similar. Qualquer diferença entre eles deverá 
ser ambiental. 
 
Gémeos Dizigóticos (GD) – Resultam de uma ovulação dupla seguida de 
fertilização de cada óvulo por dois espermatozoides distintos. Não são mais 
parecidos entre si do que outro irmão. A influência do ambiente é 
semelhante aos GM, mas o seu genótipo é diferente. 
O Estudo de gémeos é muito usado para inferir se uma dada 
característica é genética ou não analisando as concordâncias entre os 
dois grupos. Assim características determinadas apenas pelo genótipo 
deve ser sempre concordante entre GM e poderá não ser em GD 
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Estudos de gémeos 
Estudos de adoção 
•  Estudo de características em crianças adotadas também é usado 
para avaliar riscos em doenças multifatoriais. 
 
•  Crianças de pais com uma determinada doença que são adotadas 
por pais sem a doença são seguidas para avaliar se a desenvolvem. 
•  Muitas vezes estas crianças desenvolvem essas doenças com uma 
maior prevalência do que crianças da população em geral, sendo 
indicativo que essa doença poderá ter uma grande componente 
genética, pois as crianças não estão sujeitas ao mesmos fatores 
ambientais que os seus progenitores naturais. 
Carla Pinto 
Estudos de adoção 
 
v  Deve-se ter algumas precauções: 
•  O ambiente pre-natal pode ter efeitos a longo prazo 
•  Algumas crianças são adotadas depois de terem já alguma 
idade, e entretanto estiveram sob o efeito dos fatores ambientais 
dos seus progenitores naturais 
•  As agências de adoção muitas vezes tentam encontrar famílias 
de acolhimento semelhantes às naturais em termos de 
atributos e muitas vezes estatuto socio-económico. 
Carla Pinto 
Doenças comuns multifatoriais 
v  Más formações congénitas 
-  Aproximadamente 2% das crianças nascem com más formações 
congénitas, a maioria das quais é considerada de etiologia multifactorial 
-  Muitas são relativamente fáceis de resolver (lábio leporino, fenda palatina, 
estenose pilórica), outras (defeitos no tubo neural) têm consequências 
gravosas 
-  Para muitas destas doenças já se identificaram genes responsáveis pelo 
fenótipo, mas a maioria ainda está por se descobrir 
-  O mesmo se passa para os fatores ambientais: Ex. talidomida (sedativo 
usado nos 1960s), ácido retinóico. 
Carla Pinto 
Doenças comuns multifatoriais 
v  Doenças multifatorias na população adulta 
-  Até à data muito pouco se sabe sobre os genes responsáveis pela 
maioria das doenças comuns nos adultos. No entanto com a evolução 
técnica dos métodos de análise isto está a mudar... 
-  Exemplos: 
•  Doenças cardiovasculares 
•  Hipertensão 
•  Cancro 
•  Diabetes 
•  Obesidade 
•  Doença de Alzheimer 
•  Alcoolismo 
•  Doenças psiquiátricas 
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