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Profa Janete Eliza de Sá Soares 1 Micotoxinas - Parte II Toxicologia II Departamento de Farmácia FFOE UFC Profa Janete Eliza de Sá Soares 2 ZEARALENONA (ZEA) Micotoxinas – Parte II • Produzida pelo gênero Fusarium, principalmente F. roseum “graminearium”, em condições caracterizadas por alta umidade e temperaturas. • Lactona macrocíclica do ácido resorcílico. Estável à hidrolise. • Produto intermediário da síntese de -zeranol, promotor do crescimento veterinário (Ralgro). Profa Janete Eliza de Sá Soares 3 ZEARALENONA (ZEA) Micotoxinas – Parte II Profa Janete Eliza de Sá Soares 4 ZEARALENONA (ZEA) Micotoxinas – Parte II Ocorrência: • É encontrada principalmente em grãos de milho armazenado sob condições inadequadas. LMP no Brasil = 200g/kg = 0,20g/g = 200 ppb ou 0,20ppm. • Outros alimentos que sevem de substratos: trigo, cevada, aveia, centeio, banana, mandioca, sorgo, feijão, soja e nozes. • Quantidade desprezível no leite (ZEA ou e - zearalenol), ovos e outros produtos de origem animal. • Alimentos de origem vegetal: até 2.900 ppm (g/g). • Detectada em milho associada a tricotecenos. Profa Janete Eliza de Sá Soares 5 ZEARALENONA (ZEA) Micotoxinas – Parte II Toxicocinética da Zearalenona: • Rapidamente absorvida pelo TGI. • Sofre metabolismo de 1a passagem no fígado. • Órgão alvo e de armazenamento: fígado. • Sofre redução enzimática (às custas do NADH e do NADPH): convertida a e -zearalenol. • -zearalenol: 10 vezes mais ação estrogênica que a zearalenona. Profa Janete Eliza de Sá Soares 6 ZEARALENONA (ZEA) Micotoxinas – Parte II Toxicocinética da Zearalenona: • Remoção renal e biliar na forma dos metabólitos mais polares. • 1,4g de zearalenona consumida por gado leiteiro: 0,7% no leite (2,9mg de zearalenona, 4,1mg de -zearalenol e 3,8mg de -zearalenol). Profa Janete Eliza de Sá Soares 7 ZEARALENONA (ZEA) Micotoxinas – Parte II Aspectos toxicológicos da Zearalenona: • Baixa toxidade aguda. • Impacto veterinário: problemas com suínos e ovinos (infertilidade). • Hiperestrogenismo em suínos (milho contaminado na ração). • Ação estrogênica e promotora do crescimento (anabólica). Profa Janete Eliza de Sá Soares 8 ZEARALENONA (ZEA) Micotoxinas – Parte II Aspectos toxicológicos da Zearalenona: • Doses diárias por 8 dias consecutivos de 1mg de zearalenona produzem síndrome estrogênica em suínos. • Síndrome estrogênica: prolapso vaginal, atrofia dos ováros, hipertrofia do útero e das mamas. Profa Janete Eliza de Sá Soares 9 ZEARALENONA (ZEA) Micotoxinas – Parte II Toxicodinâmica da Zearalenona: • Semelhança estrutural entre estrógenos e zearalenona e seus derivados e -azeralenol. Profa Janete Eliza de Sá Soares 10 ZEARALENONA (ZEA) Micotoxinas – Parte II Toxicodinâmica da Zearalenona: • Difusão passiva atravessa a membrana celular e liga-se na fração solúvel aos receptores proteicos celulares. • A ZEA adota a mesma conformação dos estrógenos permitindo sua ligação aos receptores estrogênicos. • Atividade estrogênica. Profa Janete Eliza de Sá Soares 11 ZEARALENONA (ZEA) Micotoxinas – Parte II Toxicodinâmica da Zearalenona: • Ação teratogênica e mutagênica em fase de estudo. • Ação carcinogênica em rato e camundongos com incidência de adenoma hepatocelular e pituitário. • Em humanos, possibilidade de causar câncer cervical e formação prematura de seios (não provada). Profa Janete Eliza de Sá Soares 12 ZEARALENONA (ZEA) Micotoxinas – Parte II Sintomas e sinais da intoxicação por ZEA em animais: • Em mamíferos: Prolapso vaginal e retal, hipertrofia vulvar destruição ocasional da vagina, aumento das glândulas mamárias, inibição da fecundação e abortos, presença de natimortos, desenvolvimento de mamas em leitões, falso cio. Profa Janete Eliza de Sá Soares 13 ZEARALENONA (ZEA) Micotoxinas – Parte II Sintomas e sinais da intoxicação por ZEA em animais: • Hiperestrogenismo, principalmente em suínos, resulta em edema vulvar, prolapso vaginal, atrofia dos ovários, hipertrofia de mamas e útero, aborto e crescimento de mamas e atrofia dos testículos nos machos.(com 450 ppb: mortalidade de fêmeas em lactação. Falta de coordenação- motora dos membros posteriores, não se alimentam). Profa Janete Eliza de Sá Soares 14 ZEARALENONA (ZEA) Micotoxinas – Parte II Sintomas e sinais da intoxicação por ZEA em animais: • Em aves: Hipertrofia hepática, renal, cardíaca, fibrose intersticial do testículo, efeito no nível de estrogênio, atrofia do testículo e crista. Milho contaminado: F. roseum. Profa Janete Eliza de Sá Soares 15 FUMONISINAS Micotoxinas – Parte II • Produzidas por diversas espécies de Fusarium. • Predominância de F. moniliforme e F. proliferatum. • Principal substrato: milho e seus derivados. • Outros alimentos contaminados: trigo, arroz e rações. Profa Janete Eliza de Sá Soares 16 FUMONISINAS Micotoxinas – Parte II • Principais fumonisinas: Fumonisina B1 (FB1) Mais abundante (70% das fumonisinas) Fumonisina B2 (FB2) Concentração intermediaria Fumonisina B3 (FB3) Menor concentração Profa Janete Eliza de Sá Soares 17 FUMONISINAS Micotoxinas – Parte II • Poliálcoois esterificados pelo ácido tricarboxílico1,2,3- propano. • Fumonisina B1 (abaixo, HO no C10) e Fumonisina B2 (H no C10) Toxicocinética: • lipossolubilidade velocidade de absorção gastrintestinal. • Eliminação fecal da quantidade não absorvida. • Fumonisinas absorvidas e seus possíveis produtos de biotransformação eliminação renal. • Não encontradas no leite, ovos e carnes de animais alimentados com rações contaminadas. Profa Janete Eliza de Sá Soares 18 FUMONISINAS Micotoxinas – Parte II Aspectos toxicológicos: • A fumonisina B1 atividade carcinogênica (iniciação e promoção) hepatóxica, nefrotóxica e hepatocarcinogênica em ratos. Mecanismos não definidos. • A contaminação com fumonisinas em milho e seus derivados na ocorrência de câncer esofágico em humanos (África do Sul e no nordeste da Itália). • Promoção do câncer hepático primário interação com tricotecenos. Profa Janete Eliza de Sá Soares 19 FUMONISINAS Micotoxinas – Parte II Aspectos toxicológicos: • “International Agency for Research on Cancer” – IARC classificou as toxinas de F. moniliforme como pertencentes à Classe 2B, possivelmente carcinogênico a seres humanos. • Outras ações tóxicas: leucoencefalomalácia (LEME) em equinos, edema pulmonar em suínos e hemorragia cerebral em coelhos, agente de câncer hepático em ratos. Profa Janete Eliza de Sá Soares 20 FUMONISINAS Micotoxinas – Parte II Aspectos toxicológicos: • Os animais mais suscetíveis a intoxicação por fumonisina são as aves, suínos e equinos. • LMP para fumonisinas (Suíça): 1000ng/g. • A presença deste composto é tolerável até 5 ppm no milho. Profa Janete Eliza de Sá Soares 21 FUMONISINAS Micotoxinas – Parte II • Grupos de metabólitos secundários produzidos por fungos do gênero Fusarium. • Produtos agrícolas de clima temperado, que constituem substratos para o crescimento de Fusarium graminearum, F. culmorum e F. crookwellense. • Outros gêneros produtores: Trichoderma, Trichotheciume Myrothecium. Profa Janete Eliza de Sá Soares 22 TRICOTECENOS Micotoxinas – Parte II • Sesquiterpenóides com núcleo tricotecano. 4 grupos: A, B, C e D. Toxina T-2 Nivalenol (NIV) Profa Janete Eliza de Sá Soares 23 TRICOTECENOS Micotoxinas – Parte II • Tricoteceno Tipo A: Toxina T-2. • Tricoteceno Tipo B: nivalenol (NIV), 4-desoxinivalenol (DON ou vomitoxina). • Solúveis em álcool, acetona, acetato de etila e clorofórmio, mas pouco em água. • Estáveis à temperatura ambiente por anos. Alguns afetados por cozimentos (outros podem ser aquecidos a 100º C/1 hora sem perda da atividade). Profa Janete Eliza de Sá Soares 24 TRICOTECENOS Micotoxinas – Parte II Desoxinivalenol (DON): • Ocorrência: trigo, cevada, aveia, milho (90mg/kg) e batatas. Presente em carnes de aves e ovos. Também sorgo, amendoim, feno e rações. • DON é hidrossolúvel (como o NIV). • Certa estabilidade química (não se decompõe em meio ácido). Profa Janete Eliza de Sá Soares 25 TRICOTECENOS Micotoxinas – Parte II Aspectos toxicocinéticos do DON: • Fácil e rápida absorção por TGI em animais. • Biodisponibilidade do DON: 50-60% • Distribuição homogênea, sem depósito no tecido adiposo. • O epóxido presente é o responsável pela sua toxicidade. Profa Janete Eliza de Sá Soares 26 TRICOTECENOS Micotoxinas – Parte II Aspectos toxicocinéticos do DON: • Biotransformação: desepoxidação (citocromo P-450) e conjugação com o ácido glicurônico (bovinos); apenas conjugação (carneiros), apenas desepoxidação (ratos). • Encontrado nas fezes: ou por deficiência na absorção TGI ou por excreção via biliar. • Excretado no leite. • Sem IDA ou ISA. • LMP: 1000g/kg (produtos de trigo, EUA). Profa Janete Eliza de Sá Soares 27 TRICOTECENOS Micotoxinas – Parte II Toxicodinâmica dos tricotecenos: • Inibição da peptiltransferase impede a incorporação de aa do começo ao final da cadeia proteica (tecidos de rápida mudança celular). • Inibem a produção de energia afeta as membranas celulares. • Atuam sobre as aminas biogênicas do cérebro. Profa Janete Eliza de Sá Soares 28 TRICOTECENOS Micotoxinas – Parte II Sinais e sintomas: • Irritação local da pele e mucosas. • Alterações neurológicas do SNC (em aves). • Alterações do sistema hematopoiético e linfático. • Diátese hemorrágica. • Aplasia medular nos casos severos. • Imunossupressão. • Os tricotecenos do tipo B causam a Aleucia Tóxica Alimentar (ATA): sinais e sintomas angina, cefaleia e vômitos; morte por leucopenia seguida de hemorragia. Profa Janete Eliza de Sá Soares 29 TRICOTECENOS Micotoxinas – Parte II Histórico de intoxicações por tricotecenos: • Uso como arma biológica no sudoeste da Ásia. • Grande epidemia na Rússia durante a 2ª Guerra Mundial. • Pequenas epidemias no Japão e na Índia: consumo de trigo, sopa de aveia, arroz e cevada. Profa Janete Eliza de Sá Soares 30 TRICOTECENOS Micotoxinas – Parte II • Fungo produtor: Aspergillus flavus. • Alimentos mais susceptíveis: trigo, arroz, milho, cevada. • Semelhanças estruturais e tóxicas com as aflatoxinas. • Núcleo xantona + difurano. Profa Janete Eliza de Sá Soares 31 ESTERIGMATOCISTINA (EC) Micotoxinas – Parte II • Propriedades biológicas e bioquímicas aflatoxina B1. • Hepatocarcinogênica (genotóxica). • Mecanismo de ação tóxica: formação de epóxidos que se ligam ao N7 da guanina no DNA. • Estudos epidemiológicos e de determinação de multitoxinas em alimentos: sem detecção da esterigmatocistina. Profa Janete Eliza de Sá Soares 32 ESTERIGMATOCISTINA (EC) Micotoxinas – Parte II • Principais fungos produtores: Aspergillus alutaceus (= A. ochraceus) contamina grãos em condições de umidade. • Outros produtores: Penicillium verrucosum (contamina grãos armazenados no nordeste europeu e no Canadá 5º C). • Principais substratos do fungo: grãos de café verde e torrados, especiarias, cacau, soja, amendoim, arroz, cevada, milho, trigo, sorgo, aveia, feijão, óleo de oliva, centeio, farinha de mandioca crua, ração animal. Profa Janete Eliza de Sá Soares 33 OCRATOXINA (OCR ou OT) Micotoxinas – Parte II • São amidas da L--fenilalanina com desidroisocumarinas: grupo de 7. • Ocratoxinas A, B e C: mais conhecidas. Ocratoxina A (OTA) Profa Janete Eliza de Sá Soares 34 OCRATOXINA (OCR ou OT) Micotoxinas – Parte II • A Ocratoxina A é a mais tóxica e a mais abundante • A OTA hidrolisa-se em fenilalanina e isocumarina. • OTA: estável sob refrigeração; instável sob luz fluorescente. • OTA: solúvel em solventes orgânicos e pouco em água. • Comporta-se como um ácido fraco. Profa Janete Eliza de Sá Soares 35 OCRATOXINA (OCR ou OT) Micotoxinas – Parte II Toxicocinética da OTA: • Eficiente absorção pelo TGI (mecanismo bifásico). • Sofre efeito de 1ª passagem. • Biodisponibilidade de 50-65%: em aves, suínos e roedores. • Liga-se à albumina. • Compete com fármacos pelos sítios de ligação de proteínas. Profa Janete Eliza de Sá Soares 36 OCRATOXINA (OCR ou OT) Micotoxinas – Parte II Toxicocinética da OTA: • Os rins maior distribuição da OTA. • OTA no fígado fenilalanina e isocumarina. • Eliminação predominante dos metabolitos: renal. • Excreção intestinal: por difusão passiva do sangue para a luz intestinal. • Excreção no leite: difusão passiva. Profa Janete Eliza de Sá Soares 37 OCRATOXINA (OCR ou OT) Micotoxinas – Parte II Aspectos toxicológicos da OTA: • Alvo primário: rins. • Alvo secundário: fígado. • OTA ocratoxicose nefropatia com atrofia tubular e fibrose intersticial (aves e suínos), hepatoxicidade (suínos e não-ruminantes), carcinogênese no epitélio tubular renal (camundongos machos; em ratos machos e fêmeas). Profa Janete Eliza de Sá Soares 38 OCRATOXINA (OCR ou OT) Micotoxinas – Parte II Aspectos toxicológicos da OTA: • Nefropatia endêmica dos Balcãs (NEB): doença crônica associada ao consumo de alimentos com OTA (sem relação causal direta). • A NEB mulheres acima dos 40 anos incidência de tumores no sistema urinário (câncer de pélvis renal e ureteres com risco relativo de 88:1, resto do sistema 28:1). • “International Agency for Research on Cancer” – IARC classificou a OTA no grupo 2B, possivelmente carcinogênico a seres humanos (evidência experimental, mas inadequada para humanos). Profa Janete Eliza de Sá Soares 39 OCRATOXINA (OCR ou OT) Micotoxinas – Parte II Aspectos toxicológicos da OTA: • A OTA dificulta a coagulação do sangue e diminui a defesa do organismo contra infecções em muitos animais. • LMP de OTA: 5 g/Kg (cereais, na França), 50 g/Kg (vários cereais, no Uruguai), 20 g/Kg (grãos verdes de café, na Grécia). • A tolerância permitida de OTA é de 50 ppb (em milho e rações). Profa Janete Eliza de Sá Soares 40 OCRATOXINA (OCR ou OT) Micotoxinas – Parte II • Produzida principalmente por Penicillium expansum, contaminante de comum de maça e outras frutas. • Outras espécies dos gêneros Penicillium, Byssochlamis., Gymnococcus., Phelomyces. e Aspergillus também são produtoras. • Substratos: frutas, sucos de frutas (maça, uva), grãos, queijos, carnes curadas. Profa Janete Eliza de Sá Soares 41 PATULINA Micotoxinas – Parte II • Patulina é uma lactonado grupo dos policetídeos: 4-hidroxi-4H-furo[3,2]piran-2(6H)-ona. • Solúvel em água e em etanol. • Instável em soluções alcalinas e de compostos sulfurosos (inativa eventual contaminação). Profa Janete Eliza de Sá Soares 42 PATULINA Micotoxinas – Parte II Profa Janete Eliza de Sá Soares 43 PATULINA Micotoxinas – Parte II 1 cm Remover 1cm a partir área lesionada. Parte lesada: 93-99% de patulina. • Fungos produtores de patulina: não são destruídos pelo de temperatura (formação de ascósporos). • Redução de teores no suco de maça: em 4% (pasteurização), em 1,6% (despectinização) e em 18,4% (concentração). • Reage com grupos sulfidrilas de proteínas de alimentos que não a maça difícil detecção. Profa Janete Eliza de Sá Soares 44 PATULINA Micotoxinas – Parte II Aspetos toxicocinéticos: • Eficiente absorção pelo TGI. • Eliminação: fezes (46%), urina (36% como metabólito), 2% (ar expirado com CO2). Profa Janete Eliza de Sá Soares 45 PATULINA Micotoxinas – Parte II Aspetos toxicológicos: • Intoxicação aguda experimental: edema pulmonar, processos hemorrágicos, danos nos capilares hepáticos, do baço e dos rins e edema cerebral. • Provável ação carcinogênica e -insaturações ou à formação de ligação dupla na posição 4 do anel da lactona. Profa Janete Eliza de Sá Soares 46 PATULINA Micotoxinas – Parte II Aspetos toxicológicos: • Ação genotóxica estudos não conclusivos. • Carcinogenicidade por injeção subcutânea em ratos. • Administração oral da patulina produz irritação estomacal, náuseas e vômitos. Profa Janete Eliza de Sá Soares 47 PATULINA Micotoxinas – Parte II Aspetos toxicológicos: • ISA provisória (ingestão semanal aceitável) = 7,0g/kg de p.c. • IDA provisória = 0,1 g/kg de p.c. • Os animais suscetíveis a esta toxina são: bovinos, suínos, coelhos e ratos. • Riscos para população infantil: maça e suco de maça. Profa Janete Eliza de Sá Soares 48 PATULINA Micotoxinas – Parte II • Controle da presença de micotoxinas evitar a sua formação. • Evitar formação: • Boas técnicas de cultivo; • Armazenamento adequado(umidade e ventilação). • Descontaminação de alimentos e rações animais: • Processos físicos; • Processos químicos; • Processos biológicos. Profa Janete Eliza de Sá Soares 49 Descontaminação de alimentos e rações animais Micotoxinas – Parte II Técnica Exemplo Resultado Limpeza dos grãos Fumonisinas do milho s/ descontam. total Segregação de alimentos contaminados visivelmente Amendoim submetido a escolha eletrônica ou tratado com radiação Poucas vantagens Lavagem com água ou solução de bicarbonato Milho contaminado por Fusarium (zearalenona, DON, fumonisinas) Redução das micotoxinas. Aquecimento a 150-220º C 87-100% de redução de fumonisinas Poucas vantagens Micro-ondas em alta potência Destruição de aflatoxinas e tricotecenos, (amendoim e milho, respectivamente). Adição de adsorventes Ração animal Método mais atual. Radiações (raios , raio-X, UV, visível) Aflatoxinas Certo sucesso Extração por solventes Uso de derivados de hidrocarbonetos extração e resíduos 50 Processos físicos: Micotoxinas – Parte II 51 Processos químicos: Micotoxinas – Parte II Técnica Exemplo Resultado Tratamento com peróxido de hidrogênio Proteína de amendoim contaminada com aflatoxinas Bom resultados Tratamento com amônia Produtos contaminados com aflatoxinas e fumonisinas Uso comercial Tratamento com bissulfito de sódio e peróxido de hidrogênio Figos secos contaminados com DON e aflatoxinas Eficaz destruição 52 Processos biológicos: Micotoxinas – Parte II Técnica Exemplo Resultado Uso de microorganismo: Flavobacterium aurantiacum Destruição de aflatoxinas Promissora 53 Processamentos de Alimentos: Exemplos: torrefação do café ( OCRA), refinamento do óleo de algodão e amendoim ( s/ AF), moagem de milho em meio úmido ( ZEA, AFs, fumonisinas no amido), produção de cerveja ( s/ OCRA). Fim... Micotoxinas – Parte II TÉCNICA RESULTADO Polimento, moagem, refinamento de óleos vegetais, processos de panificação, cozimento, fermentação, etc. Destruir ou diminuir os teores de micotoxinas. Redistribuir as micotoxinas.
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