Aula 9 _ Metabolismo do Ferro e do Heme

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Aula 9 – Metabolismo do Ferro e do Heme
O ferro é um dos constituintes do grupo heme.
Basicamente todas as células do corpo possuem estruturas proteicas com grupo Heme.
Hemoglobina retém a maior parte do ferro do organismo.
Metabolismo do ferro: absorção
Absorção do ferro ingerido se dá no intestino delgado.
Ferro é captado no ferro reduzido (ferroso), ferro ingerido aparece no estado Férrico (+3), tem que ser reduzido para ser captado.
Vitamina C 
HT = transportador de heme 
DMT1 = transportador de metais divalentes 
FP = 
ferroportina
 
HP = 
hefaestina
 (tem atividade 
ferroxidase
) 
TF = transferrina (

1-globulina)é um agente antioxidante (sede è), então ele mantem o ferro em um estado reduzido, facilitando a absorção. 
Captação do grupo Heme (tem na 
Carne, vegetais—células que contem 
Mitocôndrias tem proteínas que contem grupo Heme) Heme é captado não pra usar na montagem de proteínas endógenas, mas pra captura do ferro presente nesse grupo Heme. 
Ferro captado no enterócito (célula do intestino) pode ficar armazenado na forma oxidado +3 com a ferritina ou ferro +2 lançado na corrente sanguínea através de FP (HP enzima catalisa o processo de oxidação), forma +3 se liga a transferrina que leva ele pra todos os tecidos, evitando a perda por filtração renal (Fe sozinho na corrente sanguínea).
Transferrina: Proteína plasmática presente no sangue, responsável pelo transporte de ferro. Transporta esses átomos de ferro no sangue, deixando eles nos locais de uso (medula óssea, células hepáticas...etc). Ferro muito pequeno, se não tivesse transferrina iria tudo ser eliminado pela filtração renal. É uma Glicoproteína (1-globulina) sintetizada no fígado, com ~76 kDa; transporta 2 átomos de Fe3+ (tem duas subunidades ligantes, onde se liga um Fe em cada).
Ferritina: Grande proteína, composta por 24 subunidades de 18,5 kDa cada; apoferritina (ausência de ferro) tem 440 kDa; ferritina armazena ~3000 – 4500 átomos de Fe3+ (ferro fica depositado no interior dessa estrutura, sem vários sítios de ligação para o ferro, seria como fosse uma estrutura onde ele pode ficar depositado. Grande quantidade nas células hepáticas e em quantidade considerável dentro das células precursora dos eritrócitos na medula óssea.
Metabolismo do ferro: armazenamento
Célula hepática precisa de muito ferro, pois sintetiza grande quantidade de proteínas, que precisam do ferro (ex.: classe dos citocromos).
Células hepáticas tem grande quantidade de receptores para as transferrinas (receptores TFR).
Após se ligar no receptor Endocitose Fusão da vesícula contendo o receptor e a transferrina com o lisossomo da célula hepática pH ácido do lisossomo favorece a liberação do átomo do ferro e agente oxidantes reduzem o ferro para +3 e um transportador semelhante aquele que existe na membrana dos enterócitos, ou seja, transportador pra metais divalentes, permitem a passagem do ferro (+2) do interior da vesícula para o citoplasma oxidado para ferro +3 de novo e armazenado dentro da ferritina para uso da célula hepática. (célula hepática reserva ferro não somente para uso próprio, como para ser liberado na corrente sanguínea em questão de necessidade). Ocorre fusão novamente do endossomo com a membrana da célula hepática e a transferrina é liberada novamente na corrente sanguínea pra captar e transportar mais ferro.
BQ 
Celula
:
 Regulação de síntese de proteína: 2 dos mecanismos.
Regulação da síntese proteica: Regulação no nível de transcrição do gene (DNA) –Ativar ou diminuir a transcrição aumentando ou diminuindo a síntese daquela proteína.
Ou
Ativação ou repressão da tradução (leitura do 
mRNA
)Metabolismo do ferro: regulação da síntese de ferritina(mais Fe armazenado) e receptor de transferrina (TFR)(proteínas presentes na célula que se liga a transferrina)(mais Fe entra na célula).
Elemento de resposta ao ferro (IRE) –quando tem pouco ferro-no mRNA da ferritina: região do mRNA da ferritina à qual se liga uma proteína específica (IRE-BP) que bloqueia a tradução deste mRNA ( mRNA não consegue se acopla ao ribossomo e dessa forma não ocorre a síntese da ferritina)
Iron-response element (IRE): elemento de resposta ao ferro 
IRE-binding protein (IRE-BP): proteína de ligação ao elemento de resposta ao ferro
Iron-response element (IRE)
Ferro não vai se ligar a essa região da proteína reguladora Proteína reguladora se liga ao sitio regulador da tradução do mRNA da ferritina (IRE) Impede síntese da ferritina (proteína armazenadora de ferro).
 (quantidade de ferro regula a ação dessa proteína que controla a tradução do mRNA da ferritina)
Receptor da transferrina: 29min40s
Elementos de Resposta ao Ferro (IREs) do mRNA da TFR: a ligação do IRE-BP aos IREs estabiliza o mRNA, mas não interfere com a tradução.
Ligação da IRE-BP se liga na IRE 
A ligação da nesses sítios, evita a degração do mRNA (tem meia vida relativamente curta – se não a síntese vai continuar infinitamente.
Pouco ferro no organismo Diminui a síntese de ferritina Aumenta a síntese de receptor da transferrina que está envolvido na captação de ferro no sangue.
Metabolismo do Heme
Proteinas que contem grupo Heme são chamados de Hemoproteinas (não tem só no sangue)
São formados por anéis pirrólicos. Cada grupo Heme tem suas característica (Heme da hemoglobina diferente dos outros)
Porfirina do tipo 3 (substituição assimétrica de grupos) Precursor do grupo Heme (porfirina não tem Fe)
Síntese do Heme: síntese do porfobilinogênio
Todas as células que possuem mitocôndrias são capazes de sintetizar grupo Heme, parte da síntese depende do metabolismo mitocondrial e parte do citoplasmático.
Eritrócitos não sintetizam grupo Heme (quem sintetiza são os eristoblastos – antes da maturação completa)
Porfobilinogênio Precursor da hemoglobina, que tem um anel pirrólico na sua estrutura (porfirina tem 4)
Glicina (aa não essencial) e a partir do succinil CoA 
Formam um precursor do grupo Heme que se chama Porfobilinogenio. Porfobilinogenio III que Dentro da mitocôndria ele é oxidado (com perda de 6 h levando è vindo de carbonos dos anéis pirrólicos)que vira porfirina III (tem coloração) 1h00 –variação dos heme Vai ser catalisado e entra ferro HEM
Deficiencia na vitamina B6 pode levar a deficiência na produção dos grupos Heme.
Heme – locais de síntese
Ocorre em todas as células que possuem mitocôndrias. (depende da etapa da mitocôndria, do succinil CoA...
- Medula óssea: nas células precursoras dos eritrócitos ~85% da síntese do Heme do organismo. Eristoblastos vão dar origem aos eritrócitos.
- Hepatócitos  ~15%; (fecha 99$). Sintetizam grande quantidade porque apresentam muitas proteínas chamadas de citocromos.
- Não ocorre nos eritrócitos.--> Não possuem mitocôndrias. Não sintetizam, mas contem grande quantidade de grupo Heme.
Heme – regulação da síntese (via na img de baixo pra cima) 1h05min30s
- Regulação da ALA sintase (enzima chave – 1ºª enzima) hepática
Heme quando sintetizado é rapidamente consumido, não da tempo de inibir.
- Aumento da síntese: Fármacos metabolizados pelo sistema do citocromo P450 (absorver luz em 450nm- por isso esse nome) 
 Citocromo P450 (enzimas hepáticas) –Alguns medicamentos induzem a produção de mais citocromos, consomem mais grupo heme. (+hemoproinas sintetizadas + grupos hemes usados)
 Heme 
 ALA sintase hepática
Distúrbios genéticos do metabolismo 1h13min
 do Heme – Porfirias
Falha, mutações de algumas das enzimas na síntese do Heme mas que permitem sintetiza-lo.
Se falha enzimas como a 7, temos acumulo de porfirinogenios, esse acumulo pode levar a síntese espontânea de compostos tóxicos no organismo que causam, na maioria, foto sensibilidade (a exposição a luz leva a formação de compostos tóxicos – de porfirinas (Pigmentos-contem duplas ligações alternadas. Quando em excesso os è dessas duplas captam energia, presença de O2 vai captar esses è excitados Moléculas de Oxigênio parcialmente reduzidas Formação de umaespécie com è sozinho em um orbital Radical Livre Lesão tecidual é o que caracteriza o problema (Porfiria)Hábitos noturnos Lobisomem)). 
Se falha as enzimas iniciais causa acumulo de ALA e Porfirinogenio causam sintomas neuropsiquiátricos 
(na verdade o prejuízo na síntese de Heme pode desencadear esses sintomas, pela ausência proteínas com heme importante para neurônios enfim...) 1h17min30s
Acumulando então porfirinogenios acaba ocorrendo o acumulo de porfirinas que não são usadas pelas células (copro-uro
Catabolismo do Heme – produção de bilirrubina (Prof.: O metabolismo de ferro é importante, porem o ponto mais rotineiro, mais importante dessa aula é o catabolismo do grupo heme, como ele é eliminado do metabolismo. Por que? Do catabolismo do heme ocorre a produção de um metabólito que vai ser excretado Bilirrubina (todos já fizeram exames de bilirrubina).
	O acumulo de bilirrubina no sangue está relacionado com varias patologias (Hepatite, anemias hemolíticas Aumenta a bilirrubina no sangue)
Da onde surge grupo heme pra ser metabolizado e convertido a bilirrubina? A chave principal seria o grupo heme presente nos eritrócitos ( meia vida curta-120d).
Processo natural Células reticuloendoteliais (macrófagos) do fígado, baço (principalmente) e medula óssea Fazem esse processo de eliminação de eritrócitos envelhecidos na corrente sanguínea.
1x108 a 2x108 eritrócitos/h são destruídos = 6 g de hemoglobina por dia são reciclados;
Macrófagos presente no baço (principalmente) e no fígado percebem a presença de eritrócitos envelhecidos, como? R.: Mudança de forma do eritrócito.--> Geralmente uma célula mais envelhecida ela tem mudança na composição dos lipídeos de membrana (lipídios que estariam na parte interna da membrana começa a aparecer na parte externa.--> Macrófago percebem, capturam eritrócitos em granda quantidade (6g de hemoglobina por dia).
O conteúdo proteico da hemoglobina na verdade é digerido e os aminoácidos são digeridos por proteases do próprio macrófago e os AA são liberam no sangue usados pra síntese de novas proteínas.
Grupo Heme vai ser metabolizado e o ferro do grupo Heme vai ser disponibilizado do macrófago pro sangue, no sangue ligado a transferrina pra transporte pra evitar a perda. 
Grupo Heme vai ser metabolizado num composto que vai ser excretado do organismo Bilirrubina 
Bilirrubina Formada nos tecidos extra-hepáticos (macrófagos do baço) é transportada ao fígado principalmente pela albumina (proteína transportadora, composto apolar,
Via metabólica dentro do macrófago
Grupo heme (composto cíclico) Biliverdina (composto linear) Bilirrubina
Hematoma Depois da pancada, 1ª coloração: Roxo, porque teve lesão de pequenos vasos sangue manchou o tecido Roxo escuro Típica coloração do grupo Heme. Passando um dia dois essa coloração fica verde, porque as hemácias que extravasaram pro tecidos começaram a ser fagocitadas por células teciduais de limpeza (macrófago tbm- do tecido) e começam a converter o grupo Heme em Biliverdina. Passando algum tempo coloração verde começa a ficar levemente amarelado, porque a biliverdina está sendo convertida a bilirrubina, e a bilirrubina elimina no tecido vai ser absorvida pra corrente sanguínea e transportada pela albumina até o fígado.
.
Dentro da célula hepática a bilirrubina vai sofrer um processo chamado de conjugação (1h37min:28s)
(conjugação: vai ser modificada pela ligação a um composto presente dentro da célula.
Inserção de 1 Ác. Glucuronico Bilirrubina monoglucoronide.
(1h39min)Inserção de 2 Ác. Glucuronicos Bilirrubina diglucuronide Estrutura já solúvel em ambiente aquoso. Estrutura que vai ser eliminada em grande quantidade do organismo via visicula biliar.
CHAMADA DE BILIRRUBINA CONJUGADA
Exame de sangue
Bilirrubina não conjugada:
Não tem o Ác. Glucuronico.
Veio do metabolismo extra-hepático 
 Produto dos metabolismos dos macrófagos.
INDIRETA (em maior parte ligada a albumina e pra avaliação laboratorial o plasma é tratado com metanol pra aumentar a solubilidade dessa bilirrubina (insolúvel)).
Bilirrubina conjugada: Pode estar presente no sangue, em menor quantidade.
Bilirrubina que passou já pelo metabolismo hepático e que por ventura saiu da célula hepática e voltou pra corrente sanguínea
A maior parte segue para a vesícula biliar e é lançada no intestino delgado e eliminada.
 DIRETA (no procedimento químico laboratorial, o sangue/plasma não precisa passar por nenhum tratamento porque ela é solúvel)
Catabolismo do Heme – produção de urobilinogênio no intestino (1h42min49s)
Ação de glucuronidades bacterianas no intestino grosso; (enzimas presentes no intestino catalisam a remoção dos acido glucuronicos).
 Redução da bilirrubina (sem o ác.) à urobilinogênio ou estercobirinogenio (composto tetrapirrólico incolor); 
Reabsorção de uma parte do urobilinogênio (no intest. grosso) e excreção novamente pela bile (ciclo enterohepático do urobilinogênio); Aparece um pouco de urobilinogenio na urina.
 Oxidação (quando exposto à luz solor) do urobilinogênio à urobilina (composto colorido que dá cor às fezes).
Urobilinogênio Não tem coloração(...nogenio) 
Urobilina Se expor as fezes a luz solar por muito tempo ela vai escurecendo.
Parte de patologias: 1h46min
Hiperbilirrubinemias
Bilirrubina sérica (total) > 2,0 mg/dL
É normal ter bilirrubina no sangue porque a todo momento tem destruição de hemácias e metabolismo de bilirrubina acontecendo.
Toda a vez que a bilirrubina no sangue aparece acima de 2, temos já o aparecimento de uma situação denominada icterícia É popularmente conhecido como “amarelão”: Bilirrubina acaba sendo depositada em tecidos, por essa característica exatamente da bilirrubina indireta de ser menos solúvel se ela não esta sendo adequadamente metabolizada pelo fígado
Anemia hemolítica: geralmente provocada por um defeito genético da hemoglobina Eritrócitos removidos em maior quantidade Libera grupo Heme Bilirrubina indireta aumenta Urubilinogenio na urina aumentado. Bilirrubina na urina está ausente (a bilirrubina aumentada nessa situação é a indireta- que não é solúvel vai se depositar nos tecidos. Urobilinogenio fecal aumenta porque tem uma maior quantidade de bilirrubina chegando até o fígado e uma maior quantidade de bilirrubina conjugada produzida e sendo eliminada pelo intestino.
Hepatite: Inflamação do tecido hepático Prejuízo na metabolização da bilirrubina que chega até o fígado. Bilirrubina indireta fica aumentada. Bilirrubina Direta fica aumentada porque o fígado inflamado trancando os ductos que levam ela até o intestino, então o pouco que produz acaba voltando para o sangue. Urubilinogenio na urina diminui pq não forma urubilinogenio. Bilirrubina na urina vai apresenta. Urubilinogenio fecal diminui e geralmente as fezes dos indivíduos com hepatite tendem a ser mais claras.
Calculo Biliar ou Icterícia(acumulo de bilirrubina) obstrutiva (dos ductos da vesícula – do fígado pra vesícula ou da vesícula pro intestino): Problema da eliminação da bilirrubina conjugada. Aumento da bilirrubina direta na corrente sanguínea. A indireta está normal. Urubilinogenio na urina vai diminuir pq não tem urubilinogenio. Bilirrubina na urina vai estar presente porque é um excesso de bilirrubina direta (solúvel). Urubilinogenio fecal ausente fezes mais claras.
Saber que a bilirrubina é metabolizada nos tecidos e no fígado, se eu tenho um problema fora do fígado como anemia hemolítica, vou ter acumulo de bilirrubina produzida fora do fígado, que é a conjugada (indireta).
Se eu tenho calculo biliar qual delas que acumula? Aquela que já passou pelo metabolismo hepático.
Se eu tenho lesão do tecido hepático - hepatite, qual delas que acumula?
Texto muito bom da internet:
Bilirrubinas
As bilirrubinas são restos da destruição das hemácias velhas e defeituosas pelo baço. A bilirrubina produzida no baço é transportada pelo sangue até o fígado, onde é processada e eliminada na bile. A bile é jogada nointestino, participa da digestão, e posteriormente é eliminada nas fezes (daí a cor marrom das fezes).
A bilirrubina do baço é chamada de bilirrubina indireta, enquanto que a transformada no fígado é a bilirrubina direta.
Nas análises de sangue conseguimos dosar os dois tipos de bilirrubina. De acordo com o tipo que se apresenta aumentado, podemos ter ideia da sua causa.
Se, por exemplo, temos alguma doença que aumente a destruição das hemácias (hemólise), teremos um aumento da bilirrubina indireta no sangue. Do mesmo modo, se o nosso fígado encontra-se doente e não funciona bem, a transformação de bilirrubina indireta em direta fica prejudicada, causando o acumulo da primeira.
Algumas pessoas apresentam alterações genéticas e são incapacidade de conjugar a bilirrubina indireta em direta. A alteração mais comum é a síndrome de Gilbert que está presente em até 7% da população. Frequentemente, essa síndrome é descoberta por acaso ao se solicitar o hepatograma. (leia:SÍNDROME DE GILBERT, CRIGLER-NAJJAR e DUBIN-JOHNSON).
Por outro lado, temos os casos em que a bilirrubina é transformada em direta, mas o fígado não consegue eliminá-la, fazendo com a mesma se acumule no sangue. Isto pode ocorrer no casos de obstrução do colédoco, seja por pedra ou por neoplasias. Em casos de hepatite aguda pode ocorrer edema das vias biliares intra-hepáticas e dificuldade das células do fígado em excretar a bilirrubina direta. A bilirrubina total é a soma da direta com a indireta. Toda vez que seu valor sanguíneo for maior que 2 mg/dL, o paciente costuma apresentar-se com icterícia, a manifestação clínica da deposição de bilirrubina na pele (leia: ICTERÍCIA NO ADULTO E ICTERÍCIA NEONATAL).
Quando a icterícia ocorre por aumento da bilirrubina direta, isso significa que a mesma não consegue chegar aos intestinos. É comum que as fezes fiquem bem claras, quase brancas, pela falta de excreção do seu pigmento.
 
Leia o texto original no site MD.Saúde: http://www.mdsaude.com/2009/12/ast-alt-tgo-tgp.html#ixzz2kZ0VWMld 
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Síntese do heme http://www.portaleducacao.com.br/medicina/artigos/17251/a-sintese-do-heme