Distribuição de Fármacos no Organismo

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Todos os órgãos que são mais irrigados, recebem maior quantidade de fármaco e recebem fármaco mais rapidamente ,mas o fato do fármaco chegar ao tecido não significa necessariamente que ele vai alcançar o tecido. Quando o fármaco chega na corrente sanguínea ele encontra o sangue e no sangue ele encontra hemácias, glóbulos brancos, plaquetas, e as substâncias químicas importantes que estão presentes no sangue que são as proteínas. Quando o fármaco encontra a proteína plasmática ele se liga a ela em alguma proporção , a implicação que isso tem ao nosso tratamento é que a parte do fármaco que se liga a proteína não consegue sair do vaso sanguíneo ( muito grande), está parte do fármaco que está ligada a proteína é chamada de Porção Farmacologicamente Inerte do fármaco (inerte é porque ela está no sangue, mas ela não vai ser capaz de desencadear efeito).
- A ligação a proteína plasmática interfere na medida que fazemos da quantidade de fármaco que consegue alcançar o tecido . A quantidade de fármaco que consegue alcançar o tecido estando na corrente sanguínea é chamado de Volume de Distribuição (Vd).
A = Vd= 0,1 L/Kg menor Vd = maior afinidade pelas proteínas plasmáticas 
B= Vd= 3,0 L/Kg
*O fármaco B chega em uma quantidade 30 vezes maior ao tecido do que o fármaco A . O fármaco que tem mais afinidade pela proteína plasmática é o A, pois se o fármaco chega em menor quantidade é porque está mais ligado a proteína (maior afinidade).
-Pode-se medir o Vd de distribuição de uma maneira indireta = Fármaco A cuja as taxas de ligação nas proteínas é de 20% ( então esse fármaco tem uma alta velocidade de distribuição, pois ele só está 20% ligado as proteínas plasmáticas e tem 80% livre para chegar aos tecidos , ou seja ele irá ter um grande volume de distribuição ).
- Então a parte que fica ligada a proteína plasmática não consegue chegar ao tecido, porque forma um complexo grande que não consegue atravessar o vaso para conseguir chegar ao tecido. Por isso que não ter afinidade pelas proteínas é importante para que o fármaco chegue ao tecido .
- Nos preocupamos com os quadros de desnutrição nos animais quando estudamos sobre distribuição de fármaco, pois quando fazemos um cálculo de dose de um medicamento temos que imaginar que uma quantidade irá ficar perdida ligada as proteína , então damos uma dose maior. Mas se estivermos com uma animal com desnutrição proteico calórica, ele está com falta de proteína na corrente sanguínea , então não terá proteína para o fármaco se ligar, com isso o fármaco vai chegar em uma quantidade maior que a necessária no tecido, causando um quadro de intoxicação. 
- A partir do momento que é falado de fármaco na corrente sanguínea, todo que acontece daí para frente não tem mais diferença de via de administração, e nem de forma farmacêutica, pois não existe mais nada disso (porque o fármaco já está na corrente sanguínea). 
Biodisponibilidade = absorção São opostos = Biodisponibilidade (interfere na quantidade - que consegue chegar na corrente sanguínea;
 Proteína (interfere na quantidade que vai sair da corrente - para chegar nos tecidos) . 
Proteína =Distribuição
- A proteína vai interferir não na quantidade que consegue chegar na corrente sanguínea, mas sim na quantidade que consegue sair para chegar nos tecidos.
- O fármaco tem que ser pequeno, lipossolúvel e apolar , se ele é lipossolúvel vai tender a se acumular no tecido adiposo. Animais obesos podem fazer depósito de medicamento, fazendo com que tenha medicamento em maior quantidade e por mais tempo na corrente sanguínea. Por tanto o ideal seria que levássemos em conta a composição corpórea de um paciente na hora de fazer um calculo de dose).
-Existem tecidos no nosso corpo que são extremamente especiais. Por exemplo: a barreira hemato encefálica( está camada protege nosso cérebro da chegada de substancias estranhas), está barreira pode ser boa e ruim, pois ela não é “inteligente”, se a substancia for pequena, lipossolúvel e apolar irá atravessar a barreira (exemplo: álcool ); se a substancia conseguir atravessar a barreira hemato encefálica, ela também consegue atravessar a barreira placentária que tem a mesma constituição da hemato encefálica (podendo alcançar o sistema central do feto também).
 - Depois que o medicamento foi distribuído, chegou ao tecido e desencadeou efeito, ele tem que ser mandado embora . A via preferência de excreção de fármaco é a urina, mas para acontecer isso o fármaco tem que ser transformado em hidrossolúvel. Para isso existe um processo chamado Biotransformação ou Metabolização, que é o processo através do qual o Fígado vai transformar o fármaco de uma substancia lipossolúvel para uma hidrossolúvel. O fígado tem algumas reservas, substancias que ele pode usar quando necessário; então é pego um fármaco e feito uma reação de conjugação com uma dessas substancias que está no fígado, com isso o fármaco é transformado em um conjugado , um conjugado é um Sal e todo sal é hidrossolúvel. Mas o fármaco é APOLAR então NÃO tem como ele se ligar (conjugar) em uma outra substancia, então o fígado divide o trabalho em duas fazes, na fase 1 irá pegar o fármaco que é uma substancia APOLAR, onde vai submeter a uma série de reações químicas, transformando o fármaco em uma substancia POLAR e essa substancia pode ser conjugada a outra substancia (fase 2), fazendo com que tenha a formação de um sal (hidrossolúvel).
-Independente de que momento estiver o fígado vai fazer o trabalho ele sempre em 2 etapas:
* Metabolismo de primeira passagem = quando o fármaco está passando pelo fígado antes de cair na corrente sanguínea.
*Metabolismo de segunda passagem = quando ele está passando pelo fígado depois de ter desencadeado o seu efeito.
-Nas duas passagens do fármaco pelo fígado, nós vamos ter metabolismo de fase 1 e fase 2:
* O objetivo do metabolismo de fase 1 é obter uma substancia POLAR, para que na FASE 2 se consiga fazer esse conjugado e fazendo esse conjugado ter a formação de um Sal (hidrossolúvel ).
*Na primeira fase = vários tipos de reações químicas 
*Na segunda faze= reações de conjugação 
- Depois desses processos a substancia que está hidrossolúvel, não tem mais nenhuma característica da substancia inicial . Está substancia diferente é chamada de METABÓLITO .
- METABÓLITO: produto da biotransformação do fármaco, obtido a partir de reações químicas que acontece no fígado, com o objetivo de transforma-los em uma substancia mais hidrossolúvel que a original.
*Metabólito = + hidrossolúvel que a substancia original .
-Este Metabólito pode ser : Inativo, Ativo ou Tóxico 
* Na maior parte das vezes o Metabólito é inativo, alguns casos temos metabólitos tóxicos e em outros ativos. 
*Inativo= conjugado que vai ser excretado e inativo 
*Tóxicos = e em alguns casos o metabólito gerado é tóxico para o fígado.( ex: paracetamol)
*Ativo= metabólitos ativos e que as vezes vem de substancias inativas (ex: cortisona, predilizona)
-Dependendo da enzima, e da via metabólica que vamos usar, pode ter gerações de diferentes metabólitos, isto explica o fato dos animais ter vias metabólicas diferentes dos humanos ( por isso que medicamentos que são seguros para humanos, são tóxicos e poucos seguros para animais—EX: Diclofenaco)
-Metabolização no fígado = atuação de enzimas hepáticas , e as mais importantes são as enzimas do CITROCROMO P250 (especificamente a família do CIP3A4).
-Existem situações na nossa vida que o fígado está trabalhando mais do que deveria e as vezes menos do que deveria, se temos um quadro de INDUÇÃO enzimática o fígado trabalhando mais, e INIBIÇÃO enzimática o fígado está trabalhando menos; o que poderá acontecer com o animaldurante esses dois casos depende do tipo de metabólito que o fígado está produzindo.
	
Metabólito
--------------------------------------- 
 Substância INATIVA:
Substância ATIVA:
	 + metabólito
 + indução
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Falha terapêutica (muita produção , causa mais exceção = muito medicamento sendo excretado)
Intoxicação 
	 - metabólito 
 - Inibição 
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Intoxicação (pois se ele ñ é excretado, por que está produzindo pouco , ele é acumulado no corpo na forma de subs. Ativa , causando intoxicação )
Falha terapêutica 
 
- Feito isso este fármaco e mandado embora pela:
*Urina: via preferencial de excreção 
*Suor
*Lágrima 
*Saliva
*Fezes (fármacos de auto peso molecular )
*Leite materno 
- De maneira geral vamos mandar o fármaco embora través do Rim (Nefron):
*1º processo filtração
*2º processo de reabsorção com isso podemos fazer a conta de quanto fármaco estamos - excretando : F – R + S
*3º processo de secreção 
 - Tudo aquilo que pode interferir na F, R , e na S = interfere na quantidade de fármaco que está sendo mandado embora.