TOXICOLOGIA EM MEDICINA VETERINÁRIA

Prévia do material em texto

TOXICOLOGIA EM MEDICINA VETERINÁRIA
Toxicodinâmica
Toxicologia: é o estudo de efeitos nocivos de substâncias estranhas sobre os seres vivos. (substâncias xenobióticas).
Toxicidade: é a capacidade relativa de uma substância provocar um dano a um sistema biológico. É determinada por meio de exaustivos estudos envolvendo organismos biológicos. 
Os efeitos toxicológicos são estudados mediante à administração oral ou parenteral das substâncias em animais, observando-se como a saúde deles é afetada. 
Estudos epidemiológicos derivam de pesquisas realizadas com grupos de indivíduos específicos expostos a determinados toxicantes, em função do local e seus hábitos. 
Utilizam-se 5 espécies diferentes: roedores, coelhos, suínos (mini pig), vacas leiteiras e humanos (epidemiologia).
Áreas da toxicologia:
Toxicologia de alimentos: envolve ração
Toxicologia ambiental: por exemplo, da água
Toxicologia de medicamentos
Toxicologia ocupacional: exposição relacionada ao trabalho (por exemplo, cavalo carregando agrotóxicos) 
Toxicologia social: voltada para humanos
Conceitos básicos:
Xenobiótico: substância estranha, capaz de induzir efeitos deletérios sobre os organismos. É geralmente uma substância exógena.
Toxicante (antigo tóxico): xenobiótico ou não causador de efeitos deletérios (ex: amônia/ureia).
Veneno: toxicante causador de graves efeitos, por vezes, mortais. Hoje se restringe a denominação de substâncias produzidas por animais peçonhentos.
Toxina: substância natural (biotoxina) que provocam efeitos tóxicos (como veneno, ou plantas).
Periculosidade: é um índice representado por um fator intrínseco ao xenobiótico que mede a sua capacidade de induzir efeitos adversos nos sistemas biológicos.
Relação entre toxicocinética e toxidinâmica: desnecessário traçar comparações sobre essas frente à farmacocinética/farmacodinâmica, pois os princípios são os mesmos, com o diferencial de que, nos primeiros, trataremos com dosagens máximas, capazes de desequilibrar sistemas orgânicos. Já no segundo caso, as doses ou concentrações estão dentro dos limites fisio-farmacológicos desejáveis (janela terapêutica). A ênfase principal é dada para os seguintes indicadores: absorção no local (órgão) e o alcance no órgão alvo a partir do escape dos mecanismos metabolizados. 
Toxicidade é avaliada por: 
Toxicocinética -> movimento dos agentes químicos dentro dos sistemas biológicos. (relaciona a dose externa com a quantidade enviada ao órgão alvo; verifica-se biodisponibilidade, depuração, meia-vida e acúmulo).
Toxicodinâmica ->ações dos agentes químicos no órgão alvo. (relaciona a dose interna com a resposta do órgão alvo. Verifica-se a ativação do toxicante, cito proteção e homeostase).
Obs: qualquer substância em excesso, mesmo que inócua, em determinado momento, o excesso dessa substância passa a causar efeitos deletérios. 
DOSE AGENTE (toxicocinética) -> ÓRGÃO ALVO -> RESPOSTA TOXICA (Toxicodinamica)
TOXICODINÂMICA: estudo de mecanismos de interação – ação dos agentes químicos ou seus produtos.
Depende de:
Concentração do agente no meio ambiente (doses máximas e acidentais);
Tempo de exposição do agente, seja de forma aguda ou crônica;
Estado físico do agente (solido, liquido ou gasoso);
Solubilidade (lipo e hidrossolúvel) – quando mais lipossolúvel, mas toxico é;
Afinidade por moléculas orgânicas (proteínas ligantes/sitio de ligação) (toxicantes não ocupam receptores clássicos, e sim, sítios de ligação);
Susceptibilidade individual.
Caracteriza-se por:
Presença do agente químico ou de seus produtos de biotransformação nos sítios ou órgãos de ação;
Interação com organismo;
Produção de efeito toxico;
Quebra da homeostasia expressa através de sinais ou sintomas como o das intoxicações.
Obs: raras são as exceções de toxicantes que envolvem a ativação de receptores propriamente ditos, como é o caso de opioides e canabinoides que sua ação toxigenica é demonstrada por medicamentos que atuam em GPCR’s.
Biodisponibilidade: é a quantidade de toxicante que escapa/sobra dos mecanismos de sequestro e de metabolização pelos órgãos depuradores.
Fator crítico: Exagero da dose administrada.
Dose tóxica: quantidade de uma substância, geralmente expressa em mg, g ou mL por kg de peso corporal, cujas vias principais de entrada na corrente sanguínea são: oral, cutânea, respiratória, intramuscular. No caso da via respiratória: particulado dissolvido em nuvem/spray (mg/m³ ou ppm).
Dose letal 50 (DL-50): dose (quantidade) de uma substância, em mg/kg, necessária para provocar a morte de 50% dos animais expostos em experimentos laboratoriais (em vivo). Corresponde a potência do toxicante numa população de animais em estudo (laboratório ou epidemiologia)
Concentração letal: concentração de uma substância in vitro.
Grau de toxicidade: Extremamente toxico, altamente toxico, moderadamente toxico, ligeiramente toxico, praticamente não toxico e relativamente não toxico.
Efeito toxico: é a exteriorização das possíveis alterações moleculares, celulares, bioquímicas, fisiológicas ou morfológicas produzidas pela exposição aos agentes tóxicos.
Resposta: indica a proporção da população que manifesta determinado efeito.
Efeitos interativos entre toxicantes
Efeito aditivo (2+3=5): efeito toxico final é igual a soma dos efeitos produzidos separadamente. (exemplo: chumbo + arsênico: alteração na síntese do HEME).
Efeito sinérgico (2+3=10): efeito final é maior que os efeitos individuais (CCl4 + clorados aromático = hepatotoxicidade sinérgica)
Potencialização (3+0=8): um agente toxico tem seu efeito aumentado por interagir com outro agente que, originalmente, não produziria aquele efeito (CCl4 + propranolol = hepatotoxicidade do CCl4).
Tipos de teste de toxicidade
Toxicidade aguda: (DL-50 ou CL-50) – 24h
Toxicidade sub crônica – 1 a 3 meses
Toxicidade crônica – 2 anos ou mais
Carcinogenicidade: capacidade de produzir câncer ou tumores em animais/humanos 
Mutagenicidade: capacidade de induzir mudanças ou mutações no material genético das células (cromossomos) que pode ser transmitida durante a divisão celular.
Teratogenicidade: capacidade de desenvolver uma má formação no embrião ou feto em desenvolvimento.
Comportamentais: alterações no SNA
Categoria de compostos tóxicos
Asfixiantes: compostos que diminuem a absorção de oxigênio pelo organismo. (nitrogênio, monóxido de carbono, cianetos);
Irritantes: materiais que causam inflamação nas membranas mucosas (ácido sulfúrico, sulfeto de hidrogênio, HCs aromáticos);
Carcinogênicos: provocam câncer (benzeno, aromáticos policíclicos);
Neurotóxicos: danos ao sistema nervoso (compostos organometálicos);
Mutagênicos: causam mutações genéticas. Quebra do DNA. Causam câncer
Teratogênicos: provocam malformações congênitas;
Hepatotóxicos: danos ao fígado (tetracloreto de carbono);
Fitotóxicos: danos a flora.
Condições de exposição
Exposições crônicas: São as que duram entre 10% a 100% do
período de vida do ser. Para os seres humanos entre 7 e 70 anos.
Exposições subcrônicas: São aquelas de curta duração, menores do que 10% do período vital.
Exposições agudas: São exposições de um dia ou menos e que ocorrem em um único evento.
Principais efeitos deletérios
1. Alterações cardiovasculares e respiratórias;
2. Alterações do sistema nervoso;
3. Lesões orgânicas: ototoxicidade, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, etc;
4. Lesões carcinogênicas / tumorigênicas;
5. Lesões teratogênicas (malformações do feto);
6. Alterações genéticas
	aneuploidização - ganho ou perda de um cromossomo inteiro.
	clastogênese - aberrações cromossômicas com adições, falhas, 			re-arranjos de partes de cromossomos.
	mutagênese - alterações hereditárias produzidas na informação 			genética armazenada no DNA (ex. radiações 			ionizantes).
7. Infertilidade - macho, fêmea ou mista.
	teratogênese - provocada por agentes infecciosos ou drogas.
	aborto - precoce ou tardio
8. Alterações da capacidade reprodutora
9- Alguns exemplos:
	Vitamina A - Atraso mental; cérebro e coração.
	Talidomida- Coração e membros.
	Fenobarbital - Palato; coração; atraso mental.
	Cloranfenicol - Aplasia medular
 Samambaia - câncer
ALVOS TOXIGÊNICOS
Interações com receptores: neurorreceptores e neurotransmissores como atropina (bloqueio de receptores muscarínicos de acetilcolina) – overdose pode ocupar receptores nicotínicos (0,044 mg/kg); curare (bloqueio de receptores nicotínicos da musculatura esquelética) – não é absorvido pelo TGI; receptores opioides (kappa delta e mi); canabinoides (CB1 maconha – analgésico para dores neuropáticas mi seletivo).
Sítios de ligação ou pseudorreceptores: canal de sódio VOC (entra sódio e sai potássio – despolarização). Toxina do baiacu (TTX) se liga com alta afinidade ao canal de sódio VOC – não havendo antidoto para a toxina. 
Obs: é uma ferramenta importantíssima para estudo da influência sobre a liberação de neurotransmissores em modelos farmacológicos (não há liberação de neurotransmissores na fenda sináptica).
Canal de Ca2+ tipo N
Ex: Omega-conotoxina
- Biotoxina do caramujo do gênero Connus que possui uma espécie de arpão que introduz no peixe e o paralisa para forragear. A molécula não tem absorção via oral por ser muito grande.
 -Gerou o Ziconotide, um analgésico poderoso, o mais potente da atualidade. A aplicação é intracefalorraquidiana, com efeito de 7 dias.
Enzimas de modo geral (pseudorreceptores): acetilcolinesterase é inibida por organofosforados na fenda sináptica com aumento da acetilcolina; ocorre um envelhecimento da AchE. Efeitos da síndrome colinérgica clássica (SNC, psicodelismo, estimulação parassimpática – diarreia, dificuldade respiratória pela broncoconstrição, diminuição da frequência cardíaca, alucinações, parada cardíaca, entre outros). 
Obs: sem dúvida, é o grupo toxicológico que mais causa intoxicações em fazendas/campos. 
Processo de envelhecimento da acetilcolinesterase: existe um antidoto capaz de restaurar as moléculas em processo de envelhecimento, mas não as moléculas envelhecidas; e, se administrado na primeira hora de intoxicação é capaz de reverter 50% o envelhecimento das AchE. O antidoto é a aldoxima, podendo ser também a atropina.
Cocaína: é um alcaloide, onde nenhuma outra inibe a proteína receptador neuronal de dopamina e noradrenalina (terminais neuronais simpáticos – aumenta a concentração de dopamina e nora na fenda sináptica – estimulação adrenérgica). É um problema de saúde pública. 
Quadro excitatório clássico (overdose): aumento da pressão arterial, taquicardia, acidentes tromboembólicos.
Síndrome mista: alfa e beta
Receptador neuronal: síntese de catecolaminas, sistema reaproveita neurotransmissores.
Antidoto: antagonistas alfa (para a vasculatura) e beta (acalma o coração, como propranolol). 
Interação com pseudo-respiratórios: Proteínas transportadoras: - A ferroportoporfirina possui alta afinidade pelo O2, e o transporta na hemoglobina. O monóxido de carbono (afinidade pelo Heme da Hb, 200 a 250x superior à do oxigênio – asfixiante químico). Desloca o oxigênio da molécula de hemoglobina.
Interferem nas funções das membranas: gases de modo geral, solventes industriais, lança-perfume, (gases anestésicos), cola de sapateiro.
Mecanismo de ação: 1º: expansão lateral da membrana, com compressão de proteínas estruturais, enzimas e canais iônicos. 2º: fluidificação dos fosfolipídios da membrana, principalmente do SNC – diminuindo a condução nervosa (linear ou saltatória) – ocorrendo depressão do SNC, onde tudo fica inibido. observando um quadro de depressão drástica do sistema nervoso central. Pode ocorrer um quadro inicial excitatório como é o caso do lança-perfume.
Membranas excitáveis: bloqueio do fluxo iônico de sódio (DDT) – praguicida de lavoura, altamente toxigênica e cancerígena. Faz bloqueio do fluxo iônico de sódio por despolarização reversa dos canais. “bloqueio por estimulação excessiva” – exaustão. 
Membranas organelas: tetracloreto de carbono atingem lisossomas de hepatócitos – hepatite.
Complexação com biomoléculas: chumbo tem alta afinidade por 2 enzimas importantes da rota bioquímica da formação do radical Heme (delta ala desidrogenase e heme sintetase). Não forma hemoglobina. Isso é responsável por um quadro de anemia crônica que se transforma em alterações morfológicas em células pluripotenciais da medula óssea (aplasia medular – reticulócitos que se transformariam em hemácias). A intoxicação é crônica a longo prazo. Alguns elementos que são constituídos de chumbo são: baterias, tintas, maquiagens, solventes, cabos de alta tensão...
Alterações da homeostase do cálcio: dioxinas, nitrofenois e peróxidos. A dioxina é produzida pelo aquecimento do plástico, ou na carne do churrasco muito queimada. Promovem alteração da homeostase do cálcio, levando a apoptose de células, principalmente neurônios.
Receptores e Mecanismos de transdução – Toxicantes que alteram mecanismos transducionais
Um sistema transducional clássico que pode ser alvo de toxicantes é a via da Adenilato Ciclase-(AMPcíclico), onde substâncias xenobióticas podem bloquear ou ativar esse sistema, disparando uma desorganização das vias transducionais que impedem que os neurotransmissores cumpram funções fisio-farmacológicas cruciais.
	Exemplos: 
1º alvo na ribosilação do GTP ao ser ativada a proteína G.
2º alvo ativação direta da proteína quinase A.
3º Ativação irreversível da proteína quinase C (PKC).
Ex: A toxina butolínica
Interfere no sistema transducional Em nível de sinapse da junção neuromuscular (efetora da contração muscular), normalmente essa sinapse funciona com a fusão da membrana lipídica axonal motora, e a membrana da vesícula sináptica contendo acetilcolina no axoplasma da célula. Após essa fusão promovida por proteínas chamadas proteínas sinapsinas que se rompem na fenda sináptica liberando acetilcolina na fenda que por sua vez ativa os receptores nicotínicos pós-sinápticos (NM).
	Após a exposição à toxina butolínica, essa toxina quebra as proteínas específicas da sinapsina (snear – modula a fusão da vesícula com a membrana do axônio) e impede que haja a fusão da vesícula sináptica com a membrana axonal após o englobamento dessa toxina (fica dentro da vesícula) gerando um quadro de evolução gradativa da perda da contração muscular.
	É uma importante zoonose, e é de interesse da saúde pública devido aos enlatados (desenvolvimento de anaeróbicos).
Toxina colérica e toxina diftérica
Ciclo da proteína G.
Recaptulando: sinalização celular ligação droga-celular, ativa a adenilato ciclase.
	Cólero (diarreia - desidratação), e diftérica (tosse – edema de vias aéreas superiores) animais são refratários.
**A proteína G como alvo toxicante
	As toxinas colérica e diftérica utilizam a proteína G de receptores GPCR’s e promovem a ribosilação do GTP energético de forma persistente, o que leva à importantes alterações na condutância de canais iônicos após a geração de níveis elevados de AMPcíclico.
*****Lipopolisacarídeos (LPS) bacterianos como toxicantes
	Os LPS são um grupo de toxinas produzidas na camada mais externa de bactérias G- como E. coli, Salmonella e Corine bacterium bovis, compreendendo em termos quantitativos os toxicantes mais importantes produzidos na natureza. Elas desorganizam de maneira significativa a transdução do sinal produzida por vários neurotransmissores controladores da homeostase. 
	 VIA CLÁSSICA DA ATIVAÇÃO DOS RECEPTORES DOS LPS’s
	Os receptores do LPS são os tool like receptor (TLR-4), eles estão presentes nas superfícies celulares, principalmente de defesa do SNC (células da glia) e as células do sistema imunológico do organismo, principalmente neutrófilo, macrófago e monócito. A ativação desses receptores leva à um disparo de sistemas enzimáticos que incluem MAP-Kinases (MAPK), caspases (relacionadas ao receptor morte celular programada) e kappa b kinase (IKK) relacionada ao sistema transducional da via do fator nuclear kappa b (NFK-B), todas elas são relacionadas às translocações para dentro do núcleo, levando a alterações da transcriçãogênica, sendo que o resultado é a produção de vários mediadores pró-inflamatórios tais como: TNF, interleucina -1,6 e 12, NOsi, e a COX-2 e todos são promotores de neuroinflamação e responsáveis pela gênese da sepse (septicemia).
	A IKK-alfa retém o NFKb no citoplasma na forma proteosomal, se o houver clivagem libera o NFKb, que transloca para o núcleo, mexe na transcrição e produz os mediadores pró-inflamatórios em demasia, sendo que a importância clínica deve-se reduzir a carga de toxina, usando-se antibioticoterapia que não tenham problema de resistência bacteriana (mecanismo da sepse).
	As citocinas e mediadores pró-inflamatórios produzidos disparam várias cascatas adicionais (produção de radicais livres, cascata do ácido araquidônico (prostaglandinas e leucotrienos)), que em conjunto vão atuar na microvasculatura dos tecidos circunvizinhos promovendo oclusão microvascular e instabilidade vascular que leva na sequência à coagulopatia, febre, vasodilatação generalizada e aumento da permeabilidade vascular chegando ao estado máximo de sepse e falência múltipla de órgãos.
Ex: sistema de transdução 
Toxina botrópica (da jararaca) – ativação direta da Fosfolipase A2 – quadro de necrose de liquefação.
Toxina do Coleus sp (planta indiana) - Ativação da adenilato ciclase solúvel – disparando a cascata do AMPC.
Metilxantinas - cafeína, teofilina e teobromina – inibidores da fosfodiesterase do AMPc – enzima que metaboliza o AMPc, encerrando seus efeitos, assim ao ser inibida a fosfodiesterase começa a aumentar a quantidade de AMPc levando à um quadro de aumento da força de contração cardíaca, taquicardia e vasodilatação. 
Ex: em receptor
	Anabolizantes como toxicantes
Os receptores nucleares (da carioteca, ligados à transcrição genética), são alvo de um grupo de substâncias chamadas esteroides oriundos do colesterol e que geram o radical ciclopentanoperidroferanteno e que fora das condições fisiológicas (testosterona, progesterona, aldosterona, estrógeno em quantidade maior do que o metabolismo hormonal) ocupam promiscuamente receptores dos seus pares levando à diversos efeitos colaterais a longo prazo. 
Tem interesse em saúde pública principalmente no que diz respeito à resíduos em produtos de origem animal tratados com essas substâncias como promotores de crescimento.
		Dosagens supralimiares ativam o receptor localizado na membrana da carioteca e que uma vez ativado leva a produção de proteínas oncogênicas que têm a função de suprimir-reprimir genes. A atividade catalítica sobre estas proteínas expõe os genes levando a produção de uma fita de DNA complementar que gerará um RNAmensageiro (mRNA) que se dirige ao citoplasma em direção ao RER e consequentemente promove a geração de várias proteínas de resposta. A consequência é o aumento de proteínas estruturais dentro das células.
Inibição direta da fosforilação oxidativa e da respiração mitocondrial
		
Substâncias xenobióticas tais como orgnofosforados, clorados, mercúrio metaloide (usado na extração de ouro) e rotenona, são capazes de interferir em nível de mitocôndrias suprimindo a citocromo C, enzima responsável pela respiração celular, levando à quadros de anóxia.
Tabela de peçonhas e toxinas – alvos importantes: substâncias xenobióticas
Tetrodotoxina e saxitoxina: São bloqueadores de canais de sódio, atuam em receptores tipo N na pré-sinapse e não há liberação de NT’s. 
Bungarotoxina: causa paralisia por bloquear receptores nicotínicos.
Conotoxina: gerou o ziconotide (analgésico mais potente do mundo, fármaco antineuropático), ela bloqueia canais de cálcio do tipo N que é fundamental para a liberação de NT’s. 
Emetina: estimulante do centro do vômito.
Muscarina: Agonista muscarínico e causa síndrome colinérgica.	
Alcalóides do ergot: fungo que parasita milho, cevada e soja.
	
TOXICOLOGIA DOS PRAGUICIDAS
PRAGUICIDAS/PESTICIDAS
São usados pelo homem desde a antiguidade e surgiram com a necessidade de proteger as colheitas dos ataques de insetos.
Substâncias usadas como defensivo agropecuário, defensivo domissanitário, fitossanitário, agroquímico, biocida, etc
Defensivo = agrotóxico
Década de 40 - primeira classe de inseticidas que, para a época, considerados fantásticos, com baixas doses de aplicação, ação rápida e longo efeito residual, com a vantagem de serem menos tóxicos para o homem do que os demais inseticidas disponíveis. 
Droga banida, usada hoje somente em eventos muito drásticos, que são os organoclorados, os marcos iniciais do desenvolvimento dos praguicidas.
1. Inseticidas
Organoclorados Ex. DDT (combate a mosquitos/ malária), BHC, Aldrin, Heptacloro, etc...
Organofosforados Ex. Dissulfoton, Malation, Paration, etc...
Carbamatos Ex. Aldicarb (chumbinho), Carbaril, etc... 
Piretróides (fitoquímicos) Ex. Permetrina, Deltametrina, etc... 
Fumigantes Ex. brometo de metila, fosfina
Pirazólicos - Fipronil
2. Herbicidas
Arsenicais inorgânicos arsenito de sódio
Carbamatos clorprofan
Compostos Fenólicos dinitrofenóis e clorofenóis
Derivados do Ácido Fenoxiaceticos 2,4-D e 2,4,5-T
Triazinas ametrina – simazina
Triazólicos aminotriazol
Derivados da Anilina trifluralina – nitralina
Dipiridílios diquat – paraquat
Tiol carbamatos bentiocarbe, butilato
Derivados da uréia carbutilato – diuron
Agentes desfolhantes DEF – Merfós – folex
DDT (Dicloro-difenil-tricloroetano) – Banido intoxicação crônica
Inseticida Organoclorino – 1874 Othmar Zeidler
Paul Muller, 1939 - controle de mosquitos malária diante de epidemias ainda é utilizado
Eficaz, mas muito persistente
Muito solúvel em gordura (cumulativo)
Danifica ovos de pássaros
1948 – Nobel de química
O que são?
Inseticidas são tipos de pesticidas usados para exterminar insetos, destruindo ovos e larvas principalmente. 
Utilizados na agricultura, na indústria e nas residências. 
Inseticida: Inset(i) = inseto + Cida = Mata
Modo de ação: através de contato, ingestão, sistêmicos, seletivo, microencapsulados.
CARBAMATOS
São derivados do Ácido carbâmico 
Inibidores da Colinesterase de forma reversível, com ação fugaz e lábil.
São biodegradáveis e não bioacumuláveis.
Quadro clínico similar ao dos Organofosforados
1. ALDICARB
Aldicarb (chumbinho) é um dos ingredientes ativos mais tóxicos encontrados entre os defensivos agrícolas no mercado potente, porém não persistente (o quadro é grave, mas reversível)
O Aldicarb é formulado somente como produto granulado. Os grânulos de gesso são recobertos ou impregnados com o ingrediente ativo (que varia de 5-20%).
Aldicarb = Temik 150 
Inseticida, Acaricida e Nematicida sistêmico do grupo metilcarbamato de oxima.
Cana de açúcar, citros, batata e café.
Granulado = “chumbinho”
Classificação toxicológica I - Extremamente tóxico.
Tem capacidade para matar até 3 elementos da cadeia alimentar.
Até 6 meses sem plantar onde foi aplicado o produto (para não haver absorção)
(DL50 em ratos é igual a 1mg/kg de peso corpóreo) 
(Estricnina DL50 em ratos é igual a 5 mg/kg)
Encontra-se registrado que uma dose oral de 0,26 mg/kg de peso corpóreo em um voluntário humano produziu intoxicação aguda
São absorvidos pelas vias oral, respiratória e cutânea 
Dados obtidos no IML-RJ nos anos de 2000-2002, o inseticida Aldicarb foi responsável por mais de 300 mortes
CARBAMATOS – exemplos (vet)
Carbaril, propoxur (Bolfo): talcos, coleiras
DITIOCARBAMATOS maneb, mancozeb, zineb e tiram
USOS: Fungicidas
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
	Existe uma tríade sintomatológica a partir do mecanismo de ação, que envolve receptores muscarínicos, nicotínicos e efeitos centrais.
	As manifestações clínicas devido à excessiva atividade colinérgica podem ser divididas em:
MUSCARÍNICOS
Salivação, lacrimejamento, urina e defecação, diarreia, bronco-constrição, arqueamento, aumento de secreções pulmonares, bradicardia, náuseas, vômitos, cãibras abdominais, miose, sudoração excessiva.
NICOTÍNICOS
Fadiga, fasciculações (diferenciasde convulsões), paralisia muscular e respiratória, diminuição do esforço respiratório, taquicardia, hipertensão, palidez, hiperglicemia
EFEITOS CENTRAIS
Ansiedade, inquietude, confusão, cefaleia, labilidade emocional, ataxia, convulsões generalizadas, hipotensão, paralisia respiratória central, depressão do centro cardiovascular.
DIAGNÓSTICO
História de exposição ao tóxico
Evidências sintomáticas
Medição da atividade das colinesteraes plasmáticas e dos glóbulos vermelhos
Em cidades onde há grande utilização de defensivos a vigilância sanitária faz levantamento dessas atividades, através da hemoglobina glicada 
Detecção dos produtos da hidrólise da unira
RX de tórax
Diagnóstico diferencial
Epilepsia 
Asma, pneumonia, corpo estranho
Intoxicação por fluoracetato de sódio e estricnina
Coma hiperglicêmico
TRATAMENTO
Descontaminação
Cutânea, ocular, couro cabeludo, lavador gástrico com carvão ativado e tirar fômites
(aumentar a) permeabilidade da via respiratória
Leve:
 Aspiração de secreções e oxigenoterapia
Grave:
Oxigenação/ventilação e respiração assistida
ORGANOCLORADOS
Toxicidade Aguda variável, SNC – convulsões, coma
Características ambientais
Altamente persistente no ambiente, solúvel em gordura, bioacumulação, biomagnificação
Banido nos EUA e Europa – 1970
Brasil – 1989, somente em formicidas e cupinicidas
	Os organoclorados possuem um mecanismo de ação que se assemelha a estímulos repetitivos de alta frequência de um potencial de ação. Eles são ativadores de canais de Na+ e inibidores da abertura de canais de potássio em nível de SNC. Não ocorrendo a hiperpolarização e consecutivo repouso.
	Aumenta a liberação de neurotransmissores excitatórios na pré-sinapse para a pós-sinapse e inibição da afinidade do GABA pós-sináptico ao seu receptor.
	Os organoclorados ainda possuem uma outra face de intoxicação crônica que é o seu efeito mutagênico.
PIRETRÓIDES
Piretróides sintéticos
Baseado nos naturalmente obtidos pyrethrum – das flores do Chrysanthemum sp. 
Descoberto pelos Chineses em 100 DC
Primeiro uso comercial em 1800 Primeiro piretróide sintético em 1980
Relativamente baixa toxicidade animal São os praguicidas menos tóxicos atualmente, porém há uma alta incidência de intoxicações em casas veterinárias; 
Ações sobre o movimento de Na+ celular mecanismo de ação idêntico a intoxicação pelo organoclorado
Pouco desenvolvimento de resistência dos insetos à essas moléculas
Naturais: permetrina, deltametrina 
Os naturais são instáveis a exposição a luz e não possuíam efeito residual e, portanto, sem utilidade prática como praguicida.
 Indústria desenvolveu as sintéticas, estáveis a exposição a luz do sol e em contato com o ar.
1ª Geração aletrina
2ª geração tetrametrina
3ª geração fenvalerato
4ª geração deltametrina, cipermetrina (butox bernes e carrapatos)
Mecanismo de Ação ***
Prolongam a abertura de canais de Na+
Pós-potencial positivo 
Suprime o período refratário, em neurônio e coração
Disparos neurais repetitivos
Tipo II (2ª geração) diminui condutância do Cl-
Inibe a ligação do GABA (inibição gabaérgica)
Vias de absorção: oral, respiratória e dérmica.
São substâncias com potencial alergizante, expostos podendo desenvolver quadros de asma e bronquite e dermatite, principalmente em crianças (e filhotes) e são os inseticidas domésticos mais usados (SBP)
SINTOMAS E SINAIS CLÍNICOS 
 Tremores, hipersensibilidade, hiperexcitabilidade, câimbras musculares e convulsões.
 Salivação excessiva, lacrimejamento, hipersecreção nasal, distúrbios sensoriais cutâneos (formigamento, entorpecimento e sensação de queimação), irritação cutânea (erupções cutâneas), cefaleia intensa, perda do apetite, fadiga, tonturas, perda da consciência. 
TARDIOS: Coceira intensa, manchas na pele, secreção e obstrução nasal, dificuldade respiratória, asma e reações anafilactóides, reação aguda de hipersensibilidade (broncoespasmo, edema de glote).
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL (conclusivo)
 Resíduos no sangue periférico por cromatografia fase gasosa ou HPLC procurar metabólitos de pirretróides.
TRATAMENTO 
Sintomático e antihistamínicos
 Medicação de apoio conforme os sintomas e sua intensidade, anti-histamínicos, diurese alcalina provocada (aplicação de bicarbonato), hemodiálise, benzodiazepínicos e fenobarbital (quadro excitatório). Acetato de tocoferol pode ser útil para prevenir lesões cutâneas (uso tópico). 
Não existe um antídoto específico, porém responde bem à terapêutica.
AMITRAZ
Classe: Acaricida e Inseticida. 
 Grupo químico: Formamidinas 
 Dimetilfenil dissolvido em um solvente orgânico que contém: acetona, tolueno e xileno
Uso:
Agrícola: pulverização em áreas de citros e de maçã
Veterinário: controle de ectoparasitas resistentes aos organofosforados - especialmente carrapatos, em bovinos, cães e gatos. Também funciona contra miíase
Toxicidade: dose máxima que não causa efeito no homem
 0,125mg/kg/dia
Mecanismo de ação: 
Causa depressão da função hipotalâmica depressão do SNC
Possui atividade agonista em receptores α2- adrenérgicos SNAS, alvo também da clonidine (analgésico e sedativo); semelhante também a xilazina (mesmo efeito), criando perda da sensibilidade dolorosa.
Fraco inibidor da MAO inibidores da enzima responsável por destruir o anel das catecolaminas
Atividade metahemoglobinizante aumento da afinidade do CO2 pela hemoglobina, usada também no diagnóstico dessa intoxicação
Inibe síntese de prostaglandinas efeitos like AINE
Cinética: 
Absorção: rápida quando oral e parenteral, reduzida quando cutânea
Distribuição: rápida, concentrando-se em pulmões, fígado, rins, pele, baço, cérebro, olhos e gônadas.
Metabolismo: hepático.
Eliminação: inalatória, fezes e urina.
Intoxicação:
Poucos relatos de casos
Poucas publicações sobre a substância
A maioria das intoxicações acontecem por acidente
Baixa prevalência subnotificação? Falta de diagnóstico?
Sinais e sintomas
Bradicardia Efeito α2-adrenérgico
Hipotensão Efeito α2-adrenérgico
Hiperglicemia Efeito α2-adrenérgico
Alteração da consciência: sonolência, letargia, coma
Náusea e vômitos
Alteração da frequência respiratória
Miose Midríase 
Hipertensão
*Relacionados também a outros praguicidas, diferencia-se pois não há quadro excitatório
Tétrade sintomatológica
-***** Sistema circulatório: taquicardia, aumento do tempo de preenchimento capilar e mucosas congestas.
- Sintomas digestivos: rolar, patear, hipomotilidade/atonia intestinal e impactação do intestino grosso, laminite (confunde com síndrome cólica clássica).
- Sistema respiratório: estridor, taquipnéia, dispnéia secreção nasal, bradipnéia e respiração abdominal, apatia e hipotermia (confunde com pneumonias equinas, exceto hipotermia, tem-se de um modo geral febre)
- Sintomatologia nervosa: Cruzamento dos membros ao caminhar, bocejos, lábios flácidos e exposição da língua e do pênis, compressão da cabeça contra obstáculos, incoordenação motora com cruzamento dos membros e relutância em se movimentar.
OBS: parece haver uma dependência importante relacionada à sensibilidade individual, mesmo dentro de uma espécie (equinos).
***Diagnóstico diferencial:
Intoxicação acidental ou suicida envolvendo inseticidas é um problema comum
Não se esquecer do Amitraz como diagnóstico diferencial em uma história de intoxicação por pesticida desconhecido
Opiáceos: também podem cursar com miose, depressão respiratória e coma.
Antidepressivos tricíclicos, barbitúricos e fenotiazidas podem produzir resultados semelhantes.
Não há antídoto.
Tratamento Suporte e Sintomáticos
Mefentermina (grandes) e cloridrato de dexapram (peq) (estimulante do SNC – Potenai), diurético, fluidoterapia, vasopressores (hipotensão) manutenção das vias aéreas, Monitorização respiratória e hemodinâmica.
Descontaminação
Lavagem Gástrica com carvão ativado dose de ataque: (3x) na primeira hora após a intoxicação
Reversão dos sintomas de intoxicaçãocom antagonistas de α-2-adrenérgicos Atimepazol (derivado da ioimbina), em animais. 
Exames complementares:
Hemograma seriado (risco de metahemoglobinemia)
De acordo com as condições de cada paciente
Sintomas neurológicos Melhora espontânea em até 48h
Tempo médio de internação: 2 a 5 dias
Monitorização em unidade intensiva sempre que necessário
COMPOSTOS DIPIRIDÍCOS
Curva de crescimento no aumento do consumo na última década, cada vez mais sendo usados na agricultura. É considerado grande vilão pois causam intoxicações ditas “mudas”, vão surgindo gradativamente e a longo prazo. Em termos de saúde pública podem ser hoje os maiores responsáveis do desenvolvimento de câncer. Têm alto poder residual.
A droga protótipo foi o Paraquat, um herbicida de contato não-seletivo, é um sal de amônio bi-quaternário, usualmente sintetizado na forma de sal diclorídrico.
Amplamente utilizado em mais de 100 países (PETER et al., 1992) em culturas de fumo, algodão, arroz, café, cana-de-açúcar, feijão, maçã, soja, uva, dentre outras.
Mecanismo de ação
Dissocia-se em radicais livres (Reative Oxigem Species) responsáveis pelo envelhecimento celular
A porção catiônica sofre redução ao final do processo, e ocorre a formação de H2O2, O2- e OH- 
Patogenia 
Lesão inicial: irritação grave das mucosas
Quadro agudo: o dano é tipicamente confinado aos sítios seletivos de acumulação de paraquat (ex. cels alveolares tipo II, células da Clara, epitelio tubular proximal renal) . Superfícies mucosas e pele com marcado dano tecidual de paraquat também pode resultar em marcado dano tecidual.
 Lesão tardia: após 7 a 14 dias começa a ocorrer alterações proliferativas e irreversíveis no epitélio pulmonar, necrose dose-dependente dos pneumócitos do tipo I e por congestão, edema e hemorragia pulmonares
Sequelas: insuficiência respiratória, renal e lesões hepáticas 
- Difícil diagnóstico: sofre extensivas reações cíclicas de oxidação-redução em tecidos de mamíferos. Este ciclo redox produz [...]
As lesões mais avançadas decorrem do blackout do sistema redox de depuração dos ROS no fígado
1 – O paraquat é incorporado no ciclo redox gerando O2 reativo sob ação da Nad-pH-redutase e oxidase, gerando O2 reduzido, também chamado de ânion superóxido.
2 – O fígado tenta remover o ânion superóxido através da ação da superóxido dismutase em peróxido de hidrogênio mais oxigênio, porém essa conversão é deficitária.
3 – Outras enzimas como a catalase e a glutation peroxidase tentam quebrar o peróxido de hidrogênio a partir da utilização de fatores de depuração hepática como o glutation armazenado no fígado.
4 – Também entra em ação enzimas metalodependentes que transformam o oxigênio reativo em conjugação com o peróxido de hidrogênio formando o radical hidroxilo que é o ROS mais nocivo para as células ao interferir no DNA.
Esse mecanismo a seguir é incriminado como um dos maiores causadores/aceleradores de processos de neurodegeneração e demência observados na atualidade, como a doença de Alzheimer e mal de Parkinson.
*QUADRO CRÔNICO:
O Paraquat penetra no SNC e é incorporado ao sistema redox da célula causando o chamado estresse oxidativo envolvendo proteína, DNA e lipídeos que sofrem intensa oxidação. Isso dispara dois sistemas enzimáticos importantes: 
1. O sistema da janus quinase (JNK) com ativação da mapkinase (MAPK) P53 que sofre translocação para o núcleo e gera pro-oncogenes da família BCL2 (BAX e BAK) que vão interferir na respiração celular através da citocromo-C (Cyt C) da mitocôndria.
2. A Cyt C ativa a cascata das caspases e que leva ao fenômeno de apoptose neuronal forçada (perda neuronal precocemente ativada).
 
Toxicidade do Paraquat
Toxicidade Hepática: demonstrou uma diminuição da GSH (glutationa sintetase) no fígado, o que não se verificou no pulmão. Este fato sugere uma diferença nos antioxidantes das células ou uma ação em locais celulares diferentes
Toxicidade Renal: necrose da porção reta do túbulo contornado proximal.
*****Toxicidade nervosa: redução da população das células do sistema nigrostriatal dopaminérgico, o que juntamente com a perda normal destas através do envelhecimento, pode levar ao aparecimento precoce da PD. 
RODENTICIDAS
RATICIDAS
ANTICOAGULANTES
DROGA PROTÓTIPO: molécula do DICUMAROL
Derivados cumarínicos: 
HIDROXICUMARINAS Primeira e segunda geração
Usados: bradifacum, bromadiolona, difenacum
GRUPO DAS INDANDIONAS Primeira e segunda geração
TABELA ANTICOAGULANTES: DL50
Início de ação dos rodenticidas anticoagulantes de 1ª geração lento, cerca de uma semana
Os de 2ª geração: rápido, uma dose é tóxica. Os roedores sempre enviam batedores até a fonte de alimento, precisa-se manejar o toxicante (mudar de lugar), pois se um morrer naquele local os outros não irão.
Intoxicação de animais domésticos: suínos são os mais sensíveis, e cães e gatos são os mais atraídos pelos aromatizantes dos raticidas.
Fatores que aumentam a toxicidade de rodenticidas anticoagulantes: deficiência de vitamina K (faz parte do mecanismo de ação), doente hepático (produz fatores de coagulação intrínsecos), inibidores enzimáticos (podem acarretar disfunções da coagulação), uso de cloranfenicol/tianfenicol (inibe a diferenciação de plaquetas = aplasia de medula), uso de qualquer droga que cause hemorragia, anemia, hemólise, metemoglobina, aumento da permeabilidade capilar, uso de esteroides ou tiroxina, trauma ou cirurgia (efeito vascular). Pacientes com insuficiência renal (deficiência de eritropoetina) e febre, recém natos e debilitados (deficiência da formação de rede de fibrina), uso de AINES (inibem a formação da tromboxano sintetase).
Fatores que diminuem a toxicidade de rodenticidas anticoagulantes: prenhez e lactação (aumentam a circulação sanguínea), indução de enzimas (uso de fenobarbital, rifampicina, glicocoreticóides).
ABSORÇÃO LENTA
Tempo de pico plasmático: 6 – 12 h 
Duração da ação: 
1 semana: 1a geração 
3-4 sem: 2a geração (denota uma demora maior de recuperação)
MECANISMO DE AÇÃO
Antagonistas (inibidores) da formação da vitamina K (segundo fator mais importante da coagulação: formação da rede de fibrina, após o processo de morte das plaquetas); O primeiro é o tromboxano A2, o precursor do coágulo; 
Consequentemente inibem os fatores de coagulação extrínseca II, VII, IX, X
A vitamina K atua como cofator para a carboxilação de resíduos específicos de ácido glutâmico para formar o ácido gama carboxiglutâmico, aminoácido presente nos fatores de coagulação, processo que ocorre no fígado. Esse é um fenômeno cíclico onde a vitamina K1 sofre ação de uma hepoxidase, transforma-se em vitamina K1 do tipo fitomenadiona que não é ativa, que por sua vez sofrerá ação de uma vitamina K redutase (diaforase), para se transformar na vitamina K1 ativa, chamada vitamina K1 hidroquinona, e essa ativa a carboxilase da vitamina K1 dependente formando os fatores de coagulação.
Os anticoagulantes orais inibem as enzimas vitamina K redutase e hepoxido redutase, fundamentais para a formação de novas moléculas de fatores de coagulação, e, portanto, a intoxicação cursa com hemorragia. 
Ocorre a diminuição GRADATIVA da atividade metabólica dos fatores de coagulação, sem atividade sobre os fatores previamente formados, só sobre as novas moléculas, e a ação persiste até que todos os fatores tenham sido degradados.
MEIA VIDA PLASMÁTICA DOS FATORES DE COAGULAÇÃO NOS ANIMAIS DE COMPANHIA: II (pró trombina), atua por 50h, o fator X chega até 36h, o IX até 24h e fator VII chega até 6h; os roedores são mais sensíveis pois o tempo de meia vida plasmáticas desses fatores tem sua ação menos duradoura.
FATORES DE RISCO: (diferencial)
Hepatopatias.
Déficit de vitamina K (má absorção, ingesta pobre) déficit de absorção realizada com perda de sangue oculto
Trombocitopenia.
Animais idosos e jovens.
Sinais clínicos: Varia conforme volume e perda sanguínea
Depressão
Palidez
Taquipneia ou dispnéia
Anorexia e letargia
Abortoem bovinos
Hematêmese
Epistaxe
Diarreia com ausência de coágulos
Hematomas
Tosse
Ataxia
Convulsão
Morte 
Coloração azul ou rosa nas fezes adicionado propositalmente aos raticidas. 
OBS: na cadeia alimentar os animais predadores de roedores poderão se intoxicar com a ingestão de carcaças mumificadas até 1 semana após a intoxicação (morte) do roedor, devido ao alto efeito residual.
OBS: esse grupo de fármacos, além de toxicantes em baixas concentrações, são regularmente usados na clínica veterinária como anticoagulantes nas intervenções relacionadas à acidentes tromboembólicos e na prevenção da coagulação em equipos de infusão IV, os fármacos mais comuns utilizados é a warfarina.
OBS: adicionalmente os fármacos derivados dicumarínicos são utilizados como vampiricidas para controle de morcegos hematófagos diante de surtos de raiva.
DIAGNÓSTICO
Difícil pelos sinais clínicos
Teste de Tempo de protrombina
Teste de tempo de tromboplastina parcial ativado
Radiografia
Toracocentese
Pós-mortem – pesquisa do anticoagulante no fígado (cromatografia)
TRATAMENTO:
Repouso estrito.
Medidas gerais descontaminação.
Nada de injeções IM, nada parenteral;
Se houver dor: Opióides? AINES NÃO.
Se está sangrando: plasma fresco congelado ou sangue total
ANTÍDOTO: fitomenadiona (vit K1)
Efeito em 8h, máx em 2d, persiste por 10h
OBS: outros anticoagulantes utilizados em medicina veterinária: EDTA (equipos e frascos de coleta sanguínea, um quelante de Ca+), EGTA e heparina (agonista do IP3r).
ACIDENTES OFÍDICOS
Características dos gêneros de serpentes peçonhentas no Brasil:
- Presença da fosseta loreal entre o olho e a narina
- Cabeça triangula achatada
- “Olho de gato”
- Presas retráteis
- Cauda lisa: Bothrops jararaca
- Guizo: Crotalus cascavel
- As serpentes Micrurus não apresentam fosseta loreal e possuem dentes inoculadores pouco desenvolvidos e fixos na região anterior da boca coral
CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS ACIDENTES OFÍDICOS:
– Fatalidade é maior em cães curiosidade
– Susceptibilidade: equinos; cães, ovelhas; cabras; coelhos; suínos; gatos.
– Em até 25% das vezes não há inoculação de peçonha porque não há perfuração
– Gravidade do envenenamento tem relação com a estação do ano verão
– Grandes animais raramente morrerão como resultado direto da picada.
– O envenenamento por picada de cobra deve ser conduzido SEMPRE, como um quadro de emergência.
DIAGNÓSTICO:
– Algumas vezes o acidente foi testemunhado.
– Outros eventos poderão ser confundidos com picada de cobra.
– Quando possível, instruir o cliente a trazer a cobra MORTA, juntamente com o animal.
– Não mutilar a cabeça da víbora.
 Lembrar que muitas destas não são peçonhentas.
 IDENTIFICAÇÃO:
– A condução adequada, depende do tipo de soro a ser ministrado.
– No Brasil as serpentes venenosas são divididas em duas famílias:
	Viperídae:	Bothrops spp
Crotalus spp
Lachesis spp
Elapidae: 	Micrurus spp
ACIDENTES BOTRÓPICOS - JARARACA
• Sensibilidade:
– Todos os mamíferos são sensíveis ao veneno deste ofídio, porém diferem em sensibilidade.
– Grandes animais são mais resistentes que pequenos.
– Em bovinos os locais mais afetados são a cabeça, os membros e o úbere.
– Em cães, na maioria das vezes, a picada se dá no focinho, membros anteriores e em menor frequência em membros posteriores 
 Alguns estudos citam maior fatalidade quando a picada ocorre no tórax.
–O relato de acidente botrópico em felinos é muito raro.
– As serpentes desse gênero se caracterizam pela presença de fosseta loreal e cauda lisa até a extremidade.
– Vivem em áreas mais limitadas como zonas de mata.
– Possuem temperamento extremamente agressivo.
– No Paraná e Santa Catarina e RS são encontradas as espécies:
• B. cotiara: cotiara ou jararaca de barriga preta.
• B. neuwiedi: boca de sapo, bocuda, jararaca cruzeira.
• B. alternatus: cruzeiro ou urutu.
• B. itapetiningae: cotiarinha.
• B. jararaca: jararaca, dormideira...
AÇÕES DA PEÇONHA
A composição do veneno botrópico: hialuronidase, hemolisinas, citolisinas, fosfolipase A2, esterases e proteases liberação de mediadores da resposta inflamatória
Ação proteolíticas: lesões locais, edema, bolhas e necrose de liquefação com perda tecidual
Ação hemorrágica: ação das hemorraginas do veneno que causam destruição do endotélio vascular, bem como aumento da permeabilidade.
Provoca lesões na membrana basal dos capilares, associadas à plaquetopenia e alterações da coagulação
Ação pró-coagulante: ativa o fator X e ação semelhante à trombina
Se houver complicações ocorre a coagulação sanguínea decorrente da transformação do fibrinogênio em fibrina e ativação do fator X
Em alguns casos os animais podem desenvolver coagulação intravascular disseminada (CID)
***A nefrotoxicidade é devida a ação direta do veneno sobre os rins, e da ação indireta causada pelo choque ou microcoágulos, que podem se alojar na microvasculatura renal, ocorrendo um desequilíbrio hemodinâmica do néfron, e aumenta a permeabilidade e causa edema do interstício renal, ocorrendo uma nefrite.
SINAIS CLÍNICOS E COMPLICAÇÕES
A gravidade do quadro irá depender entre outros dos seguintes fatores:
Espécie animal afetada.
Sensibilidade individual do animal ao veneno filhotes
Quantidade de veneno inoculada levada em consideração na terapêutica
Espécie do gênero Bothrops envolvida
Local da picada a gravidade depende se houve ou não a síndrome da compartimentalização, se houver, o procedimento terapêutico deverá ser cirúrgico edema com líquido retido em extremidade e necrose. Para prevenir pode-se fazer incisões para liberar o líquido e lavar com soluções de glicose, é altamente hidroscópico e atrai o líquido intersticial para drenar, previne a amputação.
Tempo decorrido do acidente até o atendimento
Na maioria dos animais ocorre edema local, dor e equimose na fase precoce.
Em bovinos o grau máximo de edema é evidenciado em média 48 horas após a inoculação.
A palpação do local da picada nota-se tumefação de consistência pastosa, com elevada sensibilidade.
Pode-se observar dois pontos de hemorragia correspondendo ao local de perfuração pelas presas.
QUADRO CLÍNICO:
• Manifestações locais – Dor, edema, precoce e progressivo. Equimoses e sangramentos ao redor da picada frequentes. Bolhas e infartamento de linfonodos podem aparecer na evolução, com ou sem necrose.
• Manifestações sistêmicas – Além de sangramentos em ferimentos pré-existentes, gengivorragias, epistaxe, hematêmese e hematúria.
• Grave: hipotensão arterial, oligoanúria, choque hipovolêmico, hemorragias intensas
– Quando a picada ocorre na face dos animais, a reação local provoca edema, que pode expandir-se para o maxilar inferior, pescoço e região torácica.
COMPLICAÇÕES
O local da picada pode sofrer contaminação por bactérias provenientes da flora bucal, bem como por substâncias aplicadas sobre o ferimento, incisões por instrumentos cortantes e pelo próprio ambiente.
Para se ter uma ideia, vários patógenos potenciais, incluindo Pseudomonas aeruginosa, Clostridium spp, Corinebacterium spp, e Estafilococus têm sido isolados das escamas de serpentes.
A mortalidade por acidente botrópico (quando atendido) é baixa, no entanto, sequelas poderão limitar a capacidade física do animal.
Algumas complicações incluem hemorragia, hipovolemia e choque hipovolêmico.
A perda de extremidades poderá ocorrer por gangrena.
A contaminação local pelo Clostridium tetani poderá ocasionar o desenvolvimento de tétano.
COMPLICAÇÕES LOCAIS
• Síndrome compartimental – Isquemia de extremidades. Dor intensa, parestesia, esfriamento da extremidade, cianose e déficit motor.
• Abscesso: Ação proteolítica favorece o aparecimento de infecções locais, trombose arterial e gangrena (torniquetes)
• Choque hipovolêmico
•IRA
TRATAMENTO
O sucesso com tratamento à base de soro depende de sua especificidade e do tempo decorrido do acidente até sua administração.
•Soro específico (antibotrópico)
•Soro polivalente
–Posologia
•Aplicar preferencialmente pela via EV, lentamente.
• A dose depende da quantidade de veneno inoculada e não do tamanho do paciente.
–Casos benignos 1 ampola, e em graves até 3.
–Uma segunda medicação de ½ da dose inicial poderá ser feita 12h após se o sangue permanecer incoagulável.
– A colocação de torniquetes está contra-indicada, assim como a realização de sangrias do local.
– Nas picadas infligidas na cabeça, a alimentação via sonda é de fundamental importância.
– Em situações extremas a traqueostomia é emergencial.
– Considerar a necessidade de fluidoterapia e transfusão sanguínea.
– A profilaxia de infecções através de antibióticos de amplo espectro, assim como a do tétano através do fornecimento da antitoxina tetânica (5.000 UI) deverão ser considerados.
–Uma terapia alternativa para bovinos, à base de flunixim meglumine e furosemida está descrita na literatura => Naquasone (glicocorticoide mais hidroclorotiazida)
•Autores destacam que o AINE não neutraliza o veneno
•Interferência na formação dos mediadores envolvidos na segunda fase do processo inflamatório.
•Recuperação em período não superior a três dias, contrastando com períodos de até 40 dias nos animais tratados com soro.
Precisa-se analisar as reações à soroterapia, pois há risco de reações anafilactóides
deve-se interromper imediatamente a administração e fornecer adrenalina 0,01 mg/kg IV antagonista fisiológico da histamina***
ACIDENTES CROTALÁLICOS - CASCAVEL
Araújo et al, 1965, demonstraram que a peçonha das víboras desse gênero é em média 5 vezes mais potente que a botrópica.
Este autor demonstra ainda que, pela quantidade que pode ser inoculada, um bovino necessitaria pesar 2 toneladas para sobreviver sem tratamento à uma picada de cascavel.
As serpentes desse gênero também possuem fosseta loreal e em sua cauda apresentam um chocalho que emite um som de alerta quando se sentem perturbadas.
Com relação as serpentes do gênero Bothrops as cascavéis são menos agressivas.
No Brasil, essas serpentes são encontradas em campo aberto, áreas secas, arenosas, pedregosas e raramente na região litorânea.
Das serpentes desse gênero, a Crotalus durissus terrificus, é a maior causadora de acidentes no país.
PATOGENIA
A composição geral do veneno crotálico consistui-se de crotoxina, crotamina, giroxina, convulxina e fosfolipase A2 (ativadora da cascata do aa – liquefaz tecidos).
No organismo este veneno possui atividade neurotóxica, miotóxica, coagulante, nefrotóxica e hemolítica in vitro.
As frações neurotóxicas, possuem atividade tanto no SNC quanto no SNP.
SINAIS CLÍNICOS
Na maioria dos casos não se observam sinais no local da picada.
Sinais neurológicos bastante evidentes:
Paralisia dos membros;
Tremores musculares;
Ptose palpebral
Blefarospasmo;
Insuficiência respiratória;
Paralisia dos músculos faciais e faríngeos
A progressão dos episódios de envenenamento por víboras de cova pode ser dividida em 3 fases:
As primeiras 2 horas, onde o animal gravemente envenenado morre.
As 24 h decorrentes, em que quando não tratado, se não estiver em choque nem deprimido tem-se um prognóstico favorável.
Um período decorrente variável, geralmente de 10 dias, onde a infecção secundária é preocupante.
4 a 5 horas após a picada:
Salivação
Deambulação
Paralisia do globo ocular
Decúbito: esternal, lateral
Outro evento característico do acidente crotálico, é a presença de mioglobinúria.
Além da mioglobinúria, as lesões renais serão provocadas pela ação nefrotóxica direta
Quanto a ação sobre a coagulação, além da ação fibrinolítica, existe a participação de uma fração do veneno denominada tipo trombina ou girotoxina.
Nesse tipo de envenenamento, não há observação de CID.
Em fases mais avançadas o animal pode apresentar estado de depressão grave, sonolência e decúbito.
A principal causa mortis de animais no acidente crotálico é a IRA (insuficiência renal aguda) mioglobinúria e ação das toxinas sobre os vasos renais
Manifestações locais – Pouco importantes. Edema discreto 
Manif. Sistêmicas –
a) Gerais – Mal-estar, prostração, sudorese, náusea, vômito, sonolência ou inquietação, secura da boca. 
b) Neurológicos – facies miastênica, ptose palpebral uni ou bi, flacidez facial, alteração do diâmetro pupilar, oftalmoplegia, visão turva ou diplopia. Pode paralisia velopalatina com dificuldade de deglutição diferencial de raiva
Acidente laquético- Envenenamento Laquético – Surucucus ( 2,9% dos acidentes) 
Envenenamento com reações semelhantes ao de Bothrops. - inchaço no local da picada, diarréia e hemorragia. -Veneno de ação proteolítica, neurotóxica e hemorrágica.
Acidentes Micrúricos – COBRA CORALVERDADEIRA
• Patogenia – As toxinas encontradas no veneno da cobra coral têm ação neurotóxica e curaremimética. 
 
• Sinais clínicos – Os sinais de sua picada podem ser observados dentro de 1 a 7 horas após o acidente. – Uma vez presentes, os sinais progridem rapidamente para paralisia bulbar e insuficiência respiratória.
– Os sinais relatados em gatos incluem início agudo de uma quadriplegia flácida ascendente, depressão do SNC e sinais de neurônio motor inferior (LMN). 
– Cães normalmente mostram depressão aguda do SNC, vômito, quadriplegia e LMN.
 – Por “mastigarem” o local da picada existe aí uma intensa dor.
Tratamento e complicações 
 
– O antiveneno específico deve ser aplicado preferencialmente antes do aparecimento dos sintomas. – A imobilização da vítima é muito importante. – São fornecidos geralmente duas ou mais ampolas. – O teste cutâneo também é necessário. – O soro específico para este tipo de cobra é caro. 
– O suporte respiratório é quase sempre necessário. 
– Morfina e outros narcóticos que deprimem a respiração estão contra indicados. 
 – Pneumonia por aspiração secundária é uma complicação bastante comum, devendo-se utilizar antibióticos de amplo espectro. 
 – A recuperação quando ocorre, raramente deixa sequelas.
ESCORPIOES
Mais comuns são escorpião preto e escorpião amarelo. Frequentemente, a picada de escorpião é seguida de dor (moderada ou intensa) ou formigamento do local do acidente. além de observação de outros sintomas por, no mínimo, 6 a 12 horas, principalmente filhotes. 
São sintomas de gravidade que merecem observação: Náuseas ou vômito Suor excessivo Agitação Tremores Salivação 
 Aumento da freqüência cardíaca (taquicardia) e da pressão arterial, 
  Tratamento com analgésico ou bloqueios anestésicos locais, soroterapia anti-escorpiônica
Como em muitos outros acidentes com animais peçonhentos, a medida inicial recomendada é lavar o local com água corrente e sabão, se possível, aplicando um antisséptico tópico. Em seguida, o paciente deve ser levada ao hospital para administração do soro anti-escorpiônico e, de acordo com o caso, internação.
ARANHAS
A armadeira quando em posição de ataque, apoia-se nas pernas traseiras, ergue as dianteiras e procura picar. A picada causa dor imediata, inchaço local, formigamento, sudorese no local da picada. Deve-se combater a dor com analgésicos e observação rigorosa de sintomas 
A aranha marrom provoca menos acidentes, sendo pouco agressiva. Na hora da picada a dor é fraca e despercebida, após 12 a 24 horas, dor local com inchaço, naúseas, mal estar geral, manchas, bolhas e até necrose local. Nos casos graves, a urina fica cor de coca-cola.
Intoxicação por bufotoxina (sapos)
Mais comum em cães 
• Glândulas secretoras de bufotoxinas 
• Bufotoxinas – substâncias com ações sobre a função cardíaca 
▫ Compostos ativos: epinefrina, norepinefrina, dopamina, serotonina, bufogeninas, bufotoxinas e bufotenina
SINAIS 
Leve: Irritação da mucosa oral e diarréia 
Moderado: irritação da mucosa oral e sialorréia, êmese, depressão, fraqueza, ataxia, sinais neurológicos, anormalidades do ritmo cardíaco, evacuação e micção espontâneas 
Grave: diarréia, dor abdominal, midríase não-responsiva, convulsões, edema pulmonar e cianose. 
Alterações eletrocardiográficas observadas: arritmias, quepodem evoluir para taquicardia ventricular multiforme e, se o cão não for tratado, para fibrilação ventricular e morte
 
MICOTOXINAS
Micotoxinas de preocupação humana baseadas na toxicidade: Aflatoxina; Deoxiniva-lenol (DON) ou Vomitoxina; Zearalenona; Fumonisina; ToxinaT-2; Ocratoxina A.
Rota de infecção:
Ingestão/contato com a pele/ inalação -> Fluxo sanguíneo e sistema linfático -> Inibem a síntese de proteínas -> Dano ao sistema de macrófagos -> Inibem a depuração de partículas dos pulmões -> Aumentam a sensibilidade para endotoxinas bacterianas.
Toxinas presentes no milho: aflatoxina, fumonisina e tricotecenos.
Toxicidade Aguda: • Deterioração do fígado e rins • Interferência com síntese de proteínas • Sensibilidade da pele afetada. • Necrose de pele • Imunodeficiência • Neurotoxinas causam tremores em pequenas doses e dano cerebral, ou morte em ligeiramente altas doses.
Toxicidade Crônica 
• Indução de câncer (fígado, esôfago) • Indução de tumores • Indução nunca é detectada em tempo de ingestão e permanece indetectável até a doença adiantada 
 
Toxicidade Mutagênica & Teratogênica 
• Replicação de DNA é afetada produzindo efeitos mutagênicos e teratogênicos 
Efeitos de Mofos/Micotoxinas
 Mofos – Diminuem digestibilidade (5%) e diminuem produção (5-10%) 
 Micotoxinas – Impacto sobre produção leiteira, peso 
 Mimetizam outros problemas de saúde do rebanho: – Sistema imune deprimido – Forma da alimentação – Diarreia – Hemorragias – Abortos – Motivos Reprodutivos
Sintomas de Micotoxicoses 
1. Drogas e antibióticos não são eficazes no tratamento.
2. Os fungos podem ser rastreados nos gêneros alimentíceos ou ração. 
3. Testes revelam a contaminação fúngica.
4. os sintomas não são transmissíveis de pessoa para pessoa. 
5. O grau de toxicidade é sujeito à idade das pessoas (mais frequentemente em muito jovem e muito idoso), sexo (mais frequente em fêmeas do que machos) e estado nutricional. 
6. Surtos de sintomas aparecem sazonalmente.
Efeitos da micotoxina sobre animais:
• Recusa o alimento. • Saúde reduzida, resultando em reduzida produção de ovos, leite, ganho de peso, etc. • Metabólitos são passados através do leite, queijo, leite em pó e iogurte. • Morte de animais.
MICOTOXINAS IMPORTANTES
1- Fusarium
Patógenos de plantas em solo
• milho, trigo, cevada, amendoins,
• Toxinas tricotecenos atinge os sistemas circulatório, alimentar, pele e SNC.
F. graminearum- trigo
Causa feridas em crostas e caroços.
Produz a toxina deoxinivalenol (DON), ou vomitotoxina
F moniliforme: Produz as toxinas: DON & zearalenona (ZEN), e as toxinas T-2. Efeitos danosos sobre plantas, humanos, e outros animais com processos digestivos monogástrico.
F. moniliforme- milho
•Patógeno de plantas associado ao milho. Também no arroz, sorgo, batata-doce, avelãs, nozes e queijos.
•Doenças
“doença do cavalo louco” ,
edema pulmonar em suínos, semelhante a broncopneumonia
câncer de fígado em ratos,
malformação óssea em frangos e porcos.
Câncer esofágico em humanos.
•Outras toxinas produzidas incluem ác. fusarico, fusarinas, e fusariocinas.
•Níveis toleráveis - 5 ppm na ração.
DON and T-2 Toxin
•Tricotecenos do trigo e cevada.
•Necrose e hemorragia do trato digestivo, diminui a produção de sangue nos ossos e baço e alterações no sistema reprodutor.
•Em frangos causa reduzida produção de ovos, lesões de bico e plumagem (empenamento) anormal.
•Temperatura ótima entre 35 a 40° C.
•Nível tolerado do DON é 1 ppm.
Aleuquia Tóxica Alimentar (ATA) 
• Durante a II guerra, na União Soviética, grãos de milho armazenados no inverno tornaram-se contaminados com toxina T-2. 
• Severa micotoxicose. 
• Queimaduras nos lábios, esôfago, lingua e estômago 
• Formação da medula óssea é interrompida e desenvolve anemia. 
• Hemorragia de nariz, gengivas, boca e estômago
Zearalenona
Espécies: Fusarium roseum, F.graminearum, F. poae, F. culmorum
Afeta a comida: milho, trigo, cevada, aveia
Fato Interessante: tem efeito estrogênico.
Mimetiza a produção de estrógeno.
Ciclo estral aumentado ou ausente
Causa feminilização de machos.
Marrãs (porquinha virgem) pré-púberes mostram vulva alargada, inchada como se estivesse em estro
Patognomônico e também necrose de cauda
Ciclos reprodutivos interrompidos na fêmea suína
Prolapso da vulva
Pouco ou nenhum efeito sobre o crescimento
Porcos são especialmente sensíveis, frangos e vacas são pouco sensíveis
2 - Toxinas da Alternaria
• Trigo, sorgo e cevada.
•Também frutas e vegetais que podem causar deterioração em refrigeração.
•Toxinas incluem: alternariol, alternariol monometil éter, altenueno, ác. tenuazônico e altertoxinas.
•Pouco é conhecido sobre estas toxinas, mas os efeitos tóxicos foram observados em ratos, pintos, patinhos e perus.
Toxinas do Claviceps
•Anteriormente reconhecida micotoxicose reconhecida, causada pelo. C purpurea, com o mofo “ergot”.
•Surtos desde 857 D.C.
• Humanos consumiram pão assado com
grão contendo esporos do ergot, o qual produziu LSD com sintomas de alucinação.
*****FOGO DE SANTO ANTÔNIO: relacionado as lesões (necróticas)
O principal que desenvolve são as brachiarias
Casualmente detectado em tifotn quando muito volumoso/compactado
PRODUÇÃO DE ALCALÓIDE DO ERGOT: a ergolina se transforma de ácido lisérgico e esse gera três met secundários finais: ergotamina, ergotoxina, ergonovina
Mecanismo de ação:
VIA ORAL:
Sobre o útero: inicio de 4-6 min e duração de 3-6h
Biotransformação hepática no citocromo P450
Agonistas parciais de receptores alfa adrenérgicos, mas não promovem inibição de receptores beta, causando contração dos músculos lisos dos vasos sanguíneos, contração da musculação uterina e influxo dos ions de cálcio, ação ocitocica (causa queda na produção de prolactina)
• Principal toxina - ergotamina.
• Acreditava-se que a peregrinação para o santuário de St. Anthony poderia aliviar os sintomas.
Sintomas no Animal: • Gangrena seca, • Hemorragia Interna, • Vômitos, • Constipação, •Diarréia, e em porcos: aborto de fetos.
Sintomas humanos: Estresse gastrointestinal convulsões; Aborto fetal; Extrema sensação de queimação e frio em dedos, mãos e pés (fogo de santo Antônio) . Gangrena de extremidades
Existe a forma gangrenosa causada pela constrição de arteríolas, ocorrendo queda na produção de leite
A forma de síndrome distérmica, com aumento de temperatura e consumo de água, com achados patológicos similares a forma gangrenosa 
E a forma nervosa, onde ocorrem fasciculações, hiperexcitabilidade, paralisia, tremores...
Toxinas do Aspergillus
 • Mais de 100 espécies, 50 conhecidas por produzir micotoxinas. 
• Aspergillus niger é usado para fazer ác. citrico artificial; um uso é em bebidas suaves. 
• Missô, shoyu e saquê usam cepas do A. oryzae.
Encontradas em algodão, amendoim, trigo, especiarias de milho, pistache.
Aspergillus e Aflatoxina 
• Aflatoxicose: causada por altas doses em curtos intervalos ou baixas doses por longo tempo. 
• Em 1961, causou a morte de mais de 100.000 perus: “Turkey X disease”. 
• Toxina foi rastreada a partir de farinha de amendoim exportada do Brasil. 
• Cresce melhor entre 26-32 °C.
• Esmagamento do grão favorece crescimento do fungo.
Fatores que favorecem a produção: Temperatura: 25-30°C, umidade do grão 
 
 
Altamente tóxico carcinogênico: 
1. Aspergillus flavus 
2. Aspergillus parasiticus 
3. Aspergillus nomius
Tipos de Aflatoxinas 
• Naturalmente produzidas –B1, B2, G1, G2 
• Elas sofrem modificações durante metabolismo celular e processamento de rações produz diversos derivados como as M1, M2, P1, etc. 
Limite International 15mg per kg de comida
Aflatoxina B-1: • Mais potente aflatoxina • Classificada como Classe I carcinógeno • Ligação com câncer em animais. • Primariamente ataca o fígado causando em alguns casos cirrose, necrose e carcinomas e secundariamente afeta o sistema imune (supressão). • Fatores de risco para a icterícia neonatal em áreas de consumomaterno. • Não permanece no corpo por longos períodos, usualmente excretada dentro de 96 h. • No leite para consumo humano o nível tolerado é de 5 PPB.
EFEITOS DAS AFLATOXINAS 
Inibem síntese de proteínas;  Ganho de peso pobre;  Lesão hepática; Susceptibilidade a infecções; Resíduos / carcinogenicidade; A Reprodução em suínos não é primariamente afetada
Toxinas do Penicillium: • 2 grupos: que afetam fígado e rins, e aquelas que são neurotóxicas. • Fígado e rins são assintomáticas e causam severa debilidade nos animais • Neurotoxinas causam tremores visíveis. 
Ocratoxina A e Citrinina 
• Afetam função renal. • Causam nefropatia das Balcãs e febre do arroz amarelo em humanos. • frangos, perus e patinhos são afetados pela pela ocratoxicose, causando pobre ganho de peso, produção de ovos e pobre qualidade da casca do ovo . • Fontes: amendoim, noz, feijão, frutas secas e peixe seco. • Fontes de citrinina: trigo, arroz, milho e farinhas em geral. 
• Citrinina é mais associada com cavalos suínos cães e galinhas
Fatos Interessantes: Ocratoxina pode ser transmitida do porco para humanos pela alimentação com comida contaminada.
Ácido Ciclopiazônico (CPA) 
• Encontrado no milho e amendoim. • Espécies de Penicillium causam degradação de queijos. • Causam degeneração gordurosa no fígado e rins em animais e frangos são muito susceptíveis. • Pode atuar sinergisticamente com aflatoxina