TUTORIA 03 - SÍNDROME DE CUSHING

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TUTORIA 03
Hellen-UC22
SÍNDROME DE CUSHING (Definição, causas, fisiopatologia das alterações metabólicas decorrentes do excesso de glicocorticóide, Dx, e indicações terapêuticas:
 DEFINIÇÃO: A síndrome de Cushing (SC) resulta da exposição prolongada dos tecidos a níveis inapropriadamente elevados de glicocorticóides. Pode ser fruto da administração terapêutica prolongada de glicocorticoides (SC exógena ou iatrogênica) ou, bem menos frequentemente, da hiperprodução crônica de cortisol (SC endógena).
EPIDEMIOLOGIA: Trata se de doença rara, com estimada incidência de 2 a 5 casos novos por milhão de habitantes e prevalência de 37 a 39 por milhão em várias populações. 1 No entanto, maior prevalência tem sido relatada para o hipercortisolismo subclínico (sobretudo, de origem adrenal) em indivíduos com diabetes tipo 2 mal controlado (2 a 3%), hipertensão (0,5 a 1%), incidentalomas adrenais (até 10%) e osteoporose de início precoce (até 11%). 
ETIOLOGIA: 
Exógena (iatrogênica) – mais comum 
Endógena: É um estado clínico resultante da exposição crônica ao excesso de cortisol circulante, que se caracteriza pela perda do feedback negativo do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e do ritmo circadiano da secreção do cortisol.
ACTH- dependente (70%): Ocorre quando o hipercortisolismo se origina da secreção excessiva de ACTH. Em cerca 80 a 90% dos pacientes, o fator etiológico é um adenoma hipofisário secretor de ACTH (também chamado corticotropinoma ou adenoma corticotrófico), caracterizando a DC. Os casos restantes decorrem da secreção ectópica de ACTH ou, bem mais raramente, do hormônio liberador da corticotrofina (CRH). Em alguns casos, a fonte de secreção de ACTH pode permanecer incerta. 
ACTH- independente (30%): É sempre de origem adrenal, apresenta menor frequência (10% a 15% dos casos) e resulta da hipersecreção de cortisol pelos tumores adrenocorticais benignos ou malignos, pelas hiperplasias adrenais (microou macronodulares) ou em associação com outras síndromes raras, tais como síndrome de McCuneAlbright, complexo de Carney e MEN1 (neoplasia endócrina tipo 1).
As formas ACTH-dependentes se relacionam a doenças do eixo hipotálamo-hipofisário, ou tumores diversos secretantes de ACTH/CRH. 
As formas ACTH-independentes ocorrem em consequência a doenças primárias da suprarrenal.
Doença de cushing: A doença de Cushing (DC) se refere a um tumor hipofisário-adenoma produtor de ACTH (corticotropinoma), sendo responsável por mais de 80% das causas da síndrome de Cushing ACTH-dependente (microadenoma tumor hipofisário <10mm – 90% dos corticotropinomas).
Excluída a forma iatrogênica, a doença de Cushing passa a ser a principal etiologia da síndrome de Cushing.
Predomínio em mulheres, entre 15-50 anos. 
Progressão lenta (sintomas antes da confirmação DX confundem com obesidade).
Altos niveis de ACTH, mesmo na presença de hipercortisolemia (os corticotrofos normais estão atrofiados pois são inibidos tanto pelo hipercortisolismo como pela ausência de CRH - inibição hipotalâmica pelo excesso de cortisol).
Porem, altas doses de corticoide exógeno conseguem inibir a produção de ACTH 
Então, ocorre alguma supressão de ACTH com o teste da dexametasona. 
A hipersecreção de ACTH promove hiperplasia adrenal bilateral. 
Raros indivíduos desenvolvem hiperplasia mais de um lado do que do outro, o que causaria confusão com doenças primárias dessa glândula não fosse um importante aspecto laboratorial: na doença de Cushing encontramos altos níveis de ACTH, ao passo que nos tumores adrenais primários o ACTH está suprimido.
Secreção Ectópica de ACTH e CRH: Diversas neoplasias não hipofisárias são capazes de secretar ACTH.
Até metade dos casos se relaciona ao carcinoma de pequenas células do pulmão (oatcell).
Outros: arcinoides brônquicos e tímicos, feocro-mocitomas, melanoma, carcinoma medular de tireoide, próstata, mama, ovário e vesícula.
Predomínio em homens, entre 40-60 anos.
Incidência em mulheres vem aumentando (aumento do tabagismo).
Secreção ectópica por tumores agressivos (oatcell): 
Evolução rápida <1 ano
Sem tempo hábil para surgimento de manifestações clássicas da síndrome como a (facies cushingoide)
Predominam queixa de perda ponderal, hiperpigmentação cutânea, hiperglicemia, HAS, alcalose metabólica hipocalêmica, miopatia proximal... 
Secreção ectópica por tumores indolentes (carcinoide brônquico):
Pct se apresenta de maneira semelhante à doença de Cushing 
Evolução arrastada ao longo dos anos (>1,5 ano), com vários sinais e sintomas clássicos da síndrome. 
Secreção de CRH: 
Rara, Os tumores mais relacionados são: carcinoide brônquico, carcinoma medular de tireoide e Ca de próstata. Eles podem secretar somente CRH, ou CRH + ACTH.
QC semelhante aos secretores de ACTH com 2 padrões evolutivos. 
O quadro clínico depende da agressividade da neoplasia de base. 
Atividade Suprarrenal Autônoma: (ACTH-independente) Menos frequente que a superprodução de ACTH pela adeno-hipófise.
ADULTOS: os adenomas adrenais (benignos) são mais prevalentes que os carcinomas (malignos), com predomínio nas mulheres. 
CRIANÇAS: até 65% dos casos tem etiologia adrenal, sendo metade relacionados ao carcinoma adrenal (agressivo e rápida instalação dos sintomas).
Mais comum no sexo feminino.
Apresentam hiperprodução de androgênios adrenais, o que gera puberdade precoce em meninos e síndrome de virilização em meninas.
Na investigação de uma lesão adrenal, o TAMANHO é muito significativo! 
Os carcinomas quase sempre são grandes (>6cm), ao passo que os adenomas costumam ser menores (<3cm).
Em ambos, os carcinomas tendem a secretar androgênios, além do cortisol.
Justificandoqueixas devirilização associadas à síndrome de Cushing, a ponto de podermos afirmar que “virilização + lesão adrenal grande = carcinoma adrenal até se prove o contrário”.
Cushing Iatrogênico: 
O uso crônico de glicocorticoides é a causa mais comum da síndrome de Cushing.
Manifestações cushingoides em geral aparecem a partir de doses de prednisona ≥ 7,5 mg/dia.
O hormônio exógeno suprime os níveis séricos de cortisol, ACTH e CRH, por inibição do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
O uso prolongado resulta em atrofia (reversível) da suprarrenal.
Pseudo-Cushing: 
Algumas condições podem induzir um certo grau de hipercortisolismo (por hipersecreção hipotalâmica de CRH) em um pct que há tinha sinais e sintomas compatíveis com a Síndrome de Cushing (obesidade, DM, HAS), sem que haja necessariamente relação. 
Nesses casos, o aumento do cortisol não passa de leve a moderado.
Principais exemplos: doenças psiquiátricas (depressão, ansiedade, psicose, síndrome do pânico), alcoolismo e obesidade (+ tipo central e SOP).
TTO: especifico das causas da base. 
Síndrome de Cushing Cíclica:
Hipersecreção intermitente de cortisol, intercalada com períodos de secreção normal. 
Na maioria das vezes a etiologia é uma neoplasia (microadenoma) ou hiperplasia dos corticotrofos hipofisários.
Conduta: insistência na pesquisa diagnóstica (difícil).
Cushing na gestação:
É raríssima, pois em geral a mulher adulta se torna amenorreica em consequência à inibição do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal pelo excesso de cortisol. 
O aumento do cortisol total se deve ao aumento da globulina ligadora de cortisol, secundário ao hiperestrogenismo gestacional.
Os níveis de cortisol total aumentam em até 3x, ao mesmo tempo em que algumas alterações fisiológicas do organismo materno podem se assemelhar aos sinais e sintomas da síndrome de Cushing (estrias cutâneas abdominais, pré-eclâmpsia, DM gestacional).
ETIOPATOGENIA: A secreção de ACTH obedece ao ritmo circadiano apresentando valores máximos pela manhã e mínimos à meia-noite. Os pulsos secretores de ACTH são influenciados por estresse físico e emocional, e mediados pelo sistema nervoso central por meio do controle da secreçãohipotalâmica do hormônio liberador de corticotropina (CRH).
	 O CRH interage no corticotrofo através de receptor específico e ativa a adenil-ciclase, aumentando o conteúdo intracelular de AMP cíclico. Além dos receptores de CRH e AVP, o corticotrofo também expressa receptores de glicocorticóides por meio dos quais há retrorregulação negativa da secreção de ACTH. 
	A maioria dos pacientes com doença de Cushing apresenta um adenoma de células corticotróficas na sela túrcica. A secreção aumentada de ACTH é causada por uma resistência parcial aos efeitos supressivos dos glicocorticóides, o que gera um defeito na retrorregulação negativa, aumentando a secreção de ACTH.
QUADRO CLÍNICO: Os sinais e sintomas podem ser inespecíficos no início do quadro, dificultando a suspeita de SC. Depende do tempo de exposição e da sensibilidade aos receptores de glicocorticoides. Muitas alterações clinicas são inespecíficas, sendo comumente encontradas em indivíduos obesos (HAS, hiperglicemia, hirsutismo, distúrbios menstruais)
Dados relativamente específicos que nos fazem pensar em síndrome de Cushing:
Desenvolvimento SIMULTÂNEO dos múltiplos sinais e sintomas, com piora progressiva de todos eles ao mesmo tempo. 
Paciente obeso, diabético;
Presença de: fraqueza muscular proximal (cintura escapular e pélvica), atrofia cutânea, fragilidade capilar, estrias violáceas largas (> 1 cm de largura), rubicundez facial e aumento do panículo adiposo na região supraclavicular e na região cervical posterior (giba). 
Suspeitar em alguns casos: Com distúrbios metabólicos graves como hipocalemia associados a fraqueza muscular e fadiga intensa, mesmo na ausência dos sinais clássicos, devem chamar atenção para a síndrome do ACTH ectópico. É importante também considerar sempre o diagnóstico de SC nos pacientes com incidentaloma adrenal, cuja etiologia mais freqüente é o adenoma.
Obesidade centrípeta progressiva: 
Na (face, pescoço, tronco e abdome) é um dos mais importantes marcos da síndrome.
Comumente as extremidades estão consumidas (“braços e pernas finos”), devido ao hipercatabolismo muscular.
Também ocorre acúmulo interno de gordura: no mediastino, canal espinhal e até mesmo no espaço epidural (raramente provocando sintomas neurológicos por compressão). 
A adiposidade retro-orbitária promove exoftalmia em até 5% dos casos... Em CRIANÇAS, obesidade generalizada e retardo no crescimento são uma constante
S
intomas: 
Alterações subcutâneas sugestivas são extremamente sugestivas, já que não são esperadas em indivíduos não expostos a níveis elevados de glicocorticóide: 
Pele fina
,
 por atrofia do estrato córneo da epiderme e da gordura subcutânea.
 Os vasos sanguíneos se tornam visíveis, e a perda de seu tecido de sustentação resulta em 
fragilidade capilar
 (tendência à formação de equimoses aos mínimos traumas).
A cicatrização encontra-se prejudicada, sendo comum a deiscência de suturas.
Aparecem múltiplas 
estrias violáceas
 “largas” (> 1 cm de largura), geralmente em abdome e flancos. Elas decorrem do estiramento cutâneo associado à obesidade, e são violáceas porque a pele fina facilita a visualização dos vasos subjacentes (tal fato também explica a pletora facial);
O 
excesso de 
glicocorticoide
 estimula o catabolismo 
proteico
 tecidual (os aminoácidos servem de substrato para a 
gliconeogênese
). Este fenômeno tende a ser mais acentuado nas cinturas escapular e pélvica, gerando 
fraqueza
 
proximal
 
(ex.: dificuldade em subir escadas, erguer-se de uma cadeira 
etc
)
A 
hipocalemia
, presente em muitos casos, contribui para a 
miopatia
 do 
Cushing
.
Os 
glicocorticoides
 em excesso também prejudicam a 
homeostase
 do cálcio
! Ocorre redução da absorção intestinal e da reabsorção renal.
Há um estímulo da atividade 
osteoclástica
 (maior reabsorção óssea) e inibição da atividade 
osteoblástica
 (menor formação óssea). O resultado é o surgimento de 
osteopenia
/osteoporose
, com elevada incidência de fraturas patológicas
.
Alguns doentes ainda desenvolvem 
hipercalciúria
 
e tendência à 
nefrolitíase
.
Aumento da 
gliconeogênese
 hepática e indução de resistência periférica à insulina (pelo 
hipercortisolismo
 e pela obesidade, respectivamente) são os responsáveis pelas 
alterações glicêmicas
 da síndrome de 
Cushing
, que em casos graves se manifestam 
como franco 
diabetes 
mellitus
.
 Pacientes previamente diabéticos evoluem com piora do controle glicêmico, quando do surgimento do 
hipercortisolismo
 (no DM 1 pode ocorrer 
cetoacidose
 diabética).
O efeito 
mineralocorticoide
 
do excesso de 
glicocorticoide
, justifica o surgimento de 
alcalose metabólica 
hipocalêmica
.
Portadores de 
Cushing
 também desenvolvem mais 
hipertensão arterial
 (geralmente diastólica), possui causa multifatoriais (ex.: 
pseudo-hiperaldosteronismo
; maior expressão de receptores adrenérgicos; maior síntese de 
angiotensinogênio
 pelo fígado, entre outros fatores pouco compreendidos).
A
 insônia
 é uma das mais precoces e 
frequentes
, relacionada à ausência de redução do cortisol durante o período noturno.
Diversas modalidades de 
depressão
 podem ser encontradas, com destaque para a 
forma “agitada
” (depressão + ansiedade). 
O excesso de 
glicocorticoide
 altera a 
estabilidade do humor
, cursando com notável 
labilidade emocional
. Em 
crianças
, a 
euforia/mania
 que pode surgir principalmente nos estágios mais iniciais do 
Cushing
 faz com que muitos pacientes sejam os melhores alunos da escola
Em contrapartida, nos casos graves e tardios é comum o 
surgimento de 
deficit
 cognitivo
,
 com redução da memória, da capacidade de aprendizado e do coeficiente de inteligência. Alguns doentes se tornam psicóticos (quando os sintomas “perdem o contato com a realidade”).
Mulheres com 
Cushing
 apresentam 
oligo
/
amenorreia
 
anovulatória
,
 pois o excesso de 
glicocorticoide
 suprime a secreção de gonadotrofinas (FSH e LH) pelo eixo hipotálamo-hipófise. Tal fato também explica 
as 
alterações
 
sexuais em homen
s
 adultos (impotência e perda da libido).
Sinais e sintomas de 
hiperandrogenismo
 
(síndrome de 
virilização
)
 costumam ser observados apenas em mulheres. No sexo masculino, 
puberdade precoce.
 
O 
hiperandrogenismo
 é característico dos carcinomas adrenais! Os adenomas e as doenças que aumentam o ACTH (ex.: doença de 
Cushing
) não elevam os androgênios adrenais de forma significativa. 
DIAGNÓSTICO: envolve 2 etapas
1ª ETAPA:demonstrar laboratorialmente a existência de um excesso de cortisol(3 testes –screening).
Pelo menos 2 dos 3 devem ser positivos para confirmar a existência de hipercortisolismo. Na vigência de dois testes com resultados discordantes, um terceiro método deverá ser empregado.
Dosagem do cortisol livre na urina de 24h (CLU);
O cortisol plasmático livre é a forma biologicamente ativa do hormônio, sendo normalmente eliminada na urina em pequena quantidade.
OCLU reflete diretamente a quantidade de hormônio ativo que circulou ao longo de um dia.
Devido aos erros pré-analíticos na coleta da urina, este deve ser realizado com 3 coletas distintas. 
Valor positivo está 3x acima do limite superior da normalidade (LSN).
Valores anormais, porém, <3x o LSN, não são diagnósticos de síndrome de Cushing, sendo, na realidade, sugestivos de “pseudo-Cushing”.
Teste da supressão com dexametasona em dose baixa:
O paciente toma 1 mg de dexame-tasona às 23h e mede o cortisol plasmático às 8-9h da manhã do dia seguinte, em jejum. Valores:
<1,8microg/dl (<50nmol/l) = “suprimidos”/normal.
>1,8microg/dl (>50nmol/l) = “nãosuprimidos”/anormais.
A finalidade da dexametasona é inibir a secreção de ACTH pela adeno-hipófise (reduzindo assim ocortisol plasmático).Se o cortisol não se reduz:
ou há hipersecreção autônoma de ACTH (hipófise ou ectópica), não responsiva ao feedback negativo com dose baixa de glicocorticoide, 
ou há hiperprodução autônoma de cortisol pela adrenal.
Dosagem do cortisol plasmático ou salivar à meia-noite:
Fisiologicamente, a secreção de cortisol tem seu nadir (valor mais baixo) pouco antes da hora em que a maioria das pessoas vai dormir (por volta de 23h).
Nos portadores de Cushing endógeno, esse nadir fisiológico noturno simplesmente não acontece.
Ocortisol salivar também reflete diretamente os níveis de cortisol plasmático livre – com a vantagem de poder ser coletado de forma muito menos in-cômoda para o paciente.
Valores elevados (>130 nmol/l) demonstram a presença de hipercortisolismo.
Valores repetidamente baixos têm o poder de descartar síndrome de Cushing.
2ª ETAPA: após confirmação do hipercortisolismo, o objetivo agora é determinar a causa da Sd. de Cushing diagnóstico etiológico dosagem de ACTH plasmático.
ACTH SUPRIMIDO: Cushing ACTH-independente aponta para o diagnóstico de patologia primária da suprarrenal. Solicita-se então uma tomografia computadorizada de abdome superior, com o intuito de visualizar as glândulas.
ACTH AUMENTADO: Cushing ACTH-dependente aponta para o diagnóstico de patologia primária do eixo hipotálamo-hipófise, ou secreção ectópica de ACTH/ CRH. Solicita-se então uma RNM da sela túrcica, à procura de um adenoma hipofisário.
O teste de Liddle 2 é um teste de supressão do ACTH realizado com doses bem mais altas de dexametasona (2 mg VO de 6/6h nas 48h que antecedem a coleta do cortisol plasmático matinal). Seu objetivo é diferenciar o corticotropinoma da secreção ectópica de ACTH.
TRATAMENTO: 
Doença de cushing: 
O TTO de escolha é a ressecção transesfenoidal do corticotropinoma (95% podem ser curados).
- Resultados menos satisfatórios na presença de macroadenomas (extensão suprasselar) e em pcts pediátricos (doença mais agressiva e > taxa de recidiva). 
- Uma vez resolvido o hipercortisolismo, os sinais e sintomas da síndrome de Cushing melhoram num período entre 2-12 meses.
Complicações: pan-hipopituitarismo e o diabetes insipidus central (por lesão da neuro-hipófise).
Quando o adenoma não pode ser localizado nos exames de imagem (somente o cateterismo do seio petroso inferior o identifica), está indicada a hemi-hipofisectomia do lado em que o gradiente ACTH central/periférico for maior. 
RADIOTERAPIA: 
- Pode ser empregada em casos de doença persistente, recidiva pós-operatória ou quando o risco cirúrgico for proibitivo.
- A resposta é lenta, podendo levar de 3-4 anos
- Muitos autores preferem a radiotera-pia em vez da cirurgia transesfenoidal nos pacientes pediátricos, pois a taxa de cura com esta técnica tende a ser maior em tal grupo.
ADRENALECTOMIA BILATERAL:
- Éuma opção mais radical para os casos de doença persistente após cirurgia e radioterapia. 
- O paciente se torna definitivamente dependente da reposição exógena de glico e mineralocorticoide 
- Outra desvantagem é o risco de síndrome de Nelson (surgimento de um macroadenoma hipofisário localmente invasivo que aparece após essa cirurgia). 
INIBIDORES DA ESTEROIDOGÊNESE ADRENAL:
- Para o preparo pré-operatório de casos extremamente graves, e também enquanto se aguarda a resposta à radioterapia.
- As drogas mais utilizadas são:
Cetoconazol VO
Metirapona VO
Mitotano VO
Etominado EV em baixas doses
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO 
Primário: realizado quando existe a necessidade de reduzir o cortisol para melhorar as condições clínicas pré-operatórias, nos casos de contraindicação ou recusa cirúrgica ou antes de algum outro tratamento definitivo. 
Secundário: mais comum, é indicado principalmente após insucesso cirúrgico, naqueles com recidiva sem indicação de nova cirurgia ou nos pacientes submetidos à radioterapia hipofisária.
Acth ectópico: 
Neoplasias agressivas, costumam ser diagnosticadas em estágios incuráveis, sendo o tratamento fundamentalmente paliativo.
- Recomenda-se usar drogas inibidores da esteroidogênese.
CETOCONAZOL é o mais utilizado na dose de 400-1.200mg/dia. 
Bloqueia tanto a conversão de colesterol em pregnenolona quando a conversão de 11-desoxicortisol em cortisol.
ALDOSTERONA: em casos de quadro de pseudohiperaldosteronismo (hipocalemia + alcalose metabólica).
ADRENELECTOMIA BILATERAL: é uma alternativa razoável em casos refratários. 
- Tumores de melhor prognóstico, como os carcinoides, podem ser ressecados.
Tumores adrenais:
Os adenomas suprarrenais são tratados com remoção cirúrgica, geralmente adrenalectomiavideolaparoscópica unilateral.
- Após a retirada do tumor, pode levar meses ou mesmo anos para a glândula contralateral se recuperar.
- Deve-se repor 0,5 mg de dexametasona (pela manhã) nos indivíduos submetidos a cirurgia.
- O cortisol basal deve ser monitorizado, e quando alcançar va-lores acima de 6,5 μg/dl pode-se suspender a dexametasona..
Tumores >6cm (suspeita de carcinoma) são preferencialmente abordados pela via cirúrgica laparotômica tradicional, com acesso anterior através de incisão subcostal bilateral ou na linha média.
MITOTANO:é um derivado do inseticida DDT que suprime a esteroidogênese adrenal. 
- Indicado em altas doses no carcinoma adrenal metastático (6-12 g/dia), em 3-4 tomadas, promovendo aumento de sobrevida nesta situação. 
-Efeitos adversos são notados em 80% dos pcts (diarreia, náuseas, vômitos, depressão e sonolência).
- Deve-se repor glico e mineralocorticoide.
- Cerca de 70% consegue controlar o hipercortisolismo e o hiperandrogenismo, e em 35% dos casos se observa algum grau de redução do tumor. 
HIPERPLASUAS ADRENOCORTICAIS PRIMÁRIAS:
A abordagem inicial pode ser feita com drogas inibidoras da esteroidogênese adrenal, a fim de controlar o hipercortisolismo antes do tratamento definitivo. Este último deve ser levado a cabo por uma adrenalectomia bilateral.
 BÓCIO MULTINODULAR (Epidemio, QC, Dx, Dx diferencial, exames complementares, papel do iodo e políticas públicas)
O bócio multinodular (BMN) é definido como um aumento da glândula tireóide secundário à proliferação multifocal de tireócitos e caracteriza-se pela heterogeneidade no crescimento e função das células foliculares. O BMN é considerado uma neoplasia benigna da tireóide. É uma doença comum, com aumento da prevalência em áreas com deficiência de iodo, sendo este o principal fator etiológico ambiental.
Os termos bócio adenomatoso, bócio nodular atóxico e bócio colóide nodular são usados indistintamente para descrever o BMN. 
Classificação:
Do ponto de vista histológico, os nódulos benignos podem ser categorizados como lesões encapsuladas (adenomas) ou lesões sem cápsula (nódulos adenomatosos). 
Em termos funcionais, os nódulos são classificados como hipocaptantes (frios), normocaptantes ou hipercaptantes (quentes), dependendo da capacidade de captar iodo, detectada através da cintilografia de tireóide. Aproximadamente 85% de todos os nódulos tireoidianos são “frios” (hipocaptantes), sendo esses índices variáveis conforme o suprimento de iodo da região.
Etiologia: 
1. DEFICIÊNCIA DE IODO E OUTROS FATORES ETIOLÓGICOS AMBIENTAIS: A prevalência do bócio, bem como da doença nodular tireoidiana é inversamente proporcional à ingestão de iodo da população. 
A deficiência crônica de iodo acarreta aumento da secreção endógena de TSHe, consequentemente, estímulo da função e do crescimento em todas as células folicularesda tireóide (tireócitos). Devido à heterogeneidade intrínseca das células foliculares, a resposta ao estímulo é amplamente variável, ocorrendo a formação de nódulos a partir das células com elevado potencial para o crescimento. 
É interessante ressaltar que, de acordo com alguns autores, o potencial de crescimento destes tireócitos seria amplificado pela deficiência de iodo, mas não uma consequência direta damesma.
Concentrações maiores do que 500 ug/L de iodo foram relacionadas com aumento do volume da tireóide, indicando um possível efeito adverso da exposição crônica ao excesso de iodo. 
Em adultos e idosos, o excesso na ingestão de iodo está relacionado ao aumento na frequência de doenças autoimunes da tireóide e hipertireoidismo. 
Além da ingestão de iodo, outros fatores ambientais como o fumo, exposição à radiação, ingestão de certas plantas contendo substâncias bociogênicas e drogas como o carbonato de lítio têm sido propostos como fatores de risco para o desenvolvimento de bócio difuso e BMN.
2. FATORES ETIOLÓGICOS MOLECULARES E GENÉTICOS:A persistência do BMN em áreas sem deficiência de iodo sugere uma base molecular e/ou genética para a doença. A caracterização molecular do bócio familiar revelou a presença de mutações em vários genes envolvidos no processo da hormonogênese tireoidiana. Em particular, a presença de bócio congênito e hipo ou eutireoidismo estão associados a mutações nos genes da tireoglobulina (Tg), da tireoperoxidase (TPO), do co-transportador de sódio e iodeto (NIS) e da pendrina. 
Raros casos de bócio familiar eutireoideo estão associados às mutações germinativas no gene do receptor do TSH. 
Redução na atividade da NADPH oxidase, enzima responsável pela geração de H2O2, foi descrita em famílias com bócio e hipotireoidismo.
Mais recentemente, foram descritas mutações que levam à perda de função no gene da THOX2, uma oxidase tireoidiana relacionada à atividade da NADPH oxidase, determinando bócio e hipotireoidismo.
Patogênese:
1. FATORES ENVOLVIDOS NA PROLIFERAÇÃO DA CÉLULA FOLICULAR TIREOIDIANA:A sequência de eventos que determina o crescimento das células foliculares no bócio multinodular ainda não está inteiramente esclarecida. O crescimento das células tireoidianas é regulado pelo hormônio hipofisário TSH e por outros fatores de crescimento, como o fator de crescimento epidérmico (EGF) e o fatorde crescimento semelhante à insulina (IGF-I). 
Desde a elucidação do receptor do TSH e dos seus mecanismos intracelulares através da proteína G e da ligação entre a cascata do AMPc e o sistema efetor intracelular da família do receptor IGF, tem sido consenso a importante participação do TSH no desenvolvimento do bócio. No entanto, o conceito de que o TSH teria um papel principal, se não exclusivo, na regulação do crescimento das células foliculares vem sendo revisado.
Vários estudos apontam mecanismos dependentes e independentes do TSH e acredita-se atualmente que esse hormônio possa ser um elo de ligação na complexa rede de transmissão de sinais que modula e controla o crescimento e diferenciação da célula tireoidiana. 
O TSH não está apenas envolvido no controle de funções diferenciadas, incluindo a expressão de genes específicos da tireóide, mas também na regulação da expressão dos fatores de crescimento e de seus receptores.
Estudos com cultura de células de bócio multinodular e nódulos autônomos demonstram que a sinalização independente do TSH e dependente de IGF-I e/ou EGF pode ter uma grande importância na regulação do crescimento de tireócitos humanos. 
Além da via AMPcproteínakinase A (PKA), a via fosfolipase C – proteína kinase C (PKC) e a cascata proteínatirosina- kinase estão implicadas na transdução do sinal que controla o crescimento e a função das células tireoidianas humanas. 
Estudos recentes utilizando a técnica de microarray não evidenciaram alterações na expressão de componentes da via de sinalização RAS-MAPK em nódulos frios de bócios multinodulares. No entanto, foram detectadas alterações no grupo de moléculas sinalizadoras da proteína G, caracterizadas pela expressão diferencial de várias isoformas da PKC e um aumento na expressão da proteína Gqalfa.
2. FORMAÇÃO DE NÓDULOS: O nódulo bem delimitado, com estrutura claramente distinta do tecido circundante e definido como clonal através da análise genética, é, no presente, a melhor definição de neoplasia, benigna ou maligna. 
O achado de nódulos clonais em 60-70% dos casos indica que os nódulos de tireóide resultam predominantemente de um processo neoplásico, sendo as mutações somáticas o ponto inicial. Assim, a maioria dos nódulos solitários da tireóide são neoplasias clonais, indicando que se originam de uma única célula precursora. 
No entanto, no bócio multinodular os nódulos podem ser hiperplásicos ou verdadeiras neoplasias clonais. Em concordância, Kopp et al. (55) demonstraram que nódulos clonais e policlonais coexistem num mesmo bócio multinodular. 
De acordo com este conceito, o BMN é atualmente considerado uma neoplasia benigna, tendo sua etiopatogenia no próprio tireócito. 
Sabe-se que a síntese dos hormônios da tireóide associa-se com aumento na produção de H2O2 e na formação de radicais livres, os quais podem lesar o DNA genômico e causar mutações. Como consequência, a taxa de mutações espontâneas na tireóide é cerca de dez vezes maior do que em outros órgãos. Além do aumento na taxa de mutações espontâneas, uma maior taxa de replicação dificulta o reparo das mutações, aumentando ainda mais a carga mutagênica nesta glândula. Krohn et al. propõem um modelo de três etapas para formação do BMN. 
No primeiro passo, a deficiência de iodo, os fatores bociogênicos e nutricionais ou a autoimunidade, causam hiperplasia difusa da tireóide. Neste estágio de hiperplasia da tireóide,o aumento da proliferação em conjunto com possíveis danos no DNA causa um incremento na carga de mutações. Algumas destas mutações espontâneas conferem uma ativação constitutiva da cascata do AMPc que estimulam o crescimento e a função da célula folicular.
 Finalmente, em uma tireóide em proliferação, a expressão dos fatores de crescimento (IGF-1 e/ou EGF) está aumentada. Como resultado, todas as células se dividem e formam clones. Os novos clones formam pequenos focos, os quais se desenvolverão em nódulos de tireóide. 
Este mecanismo pode explicar tanto a formação de nódulos autônomos por mutações que conferem uma vantagem no crescimento e na função das células afetadas, bem como a formação de nódulos frios, por mutações que estimulam somente a proliferação. 
Do ponto de vista morfológico, tanto na tireóide normal quanto na multinodular, folículos ativos e hipofuncionantes podem co-existir na mesma glândula. 
Estudos que avaliaram a trama microvascular perifolicular evidenciaram uma correlação com o aspecto funcional dos folículos, particularmente sua capacidade de iodinização. O número e o calibre dos microvasos localizados em contato com os folículos ativos estavam significativamente maiores do que nos folículos hipofuncionantes, com um resultado mais pronunciado no tecido multinodular do que no normal. Em adição, essas unidades angio-foliculares teriam uma regulação própria, através de fatores angiogênicos e vasoativos expressos localmente, tais como o fator de crescimento endotelial -VEGF, a óxido nítrico sintetase III e a endotelina. 
3. HETEROGENEIDADE MORFOLÓGICA E FUNCIONAL DO BMN: Uma importante característica do bócio multinodular é a heterogeneidade no crescimento e na função das células foliculares. 
Estudos com cultura de células foliculares demonstram que o crescimento e uma variedade de funções, incluindo a produção de tireoglobulina, transporte e organificação do iodeto, endocitose e inibição do crescimento pelo TGFb e por doses farmacológicas de iodo são heterogêneos.
Outro achado relevante para a compreensão da patogênese do BMN foi a demonstração de uma variabilidade no crescimento, bem como no potencial para a proliferação espontânea, estimulada pelo TSH. 
Assim,o BMN e o bócio multinodular tóxico (BMNT) apresentam-se como um grupo misto de entidades nodulares, com lesões hipo-, normo- e hiperfuncionantes dentro da mesma glândula. O balanço final das propriedades funcionais dos nódulos individuais do BMN determinará o status funcional do paciente, que pode ser o eutireoidismo, hipertireoidismo subclínico ou hipertireoidismo franco. É importante observar-se que este quadro funcional não é estacionário, e os pacientes com BMNT, na maioria dos casos, apresentam uma longa evolução de BMN.
Aspectos clínicos:
1. HISTÓRIA NATURAL DO BMN: A história natural do bócio é caracterizada clinicamente pelo crescimento da tireóide, formação de nódulos e o desenvolvimento de autonomia funcional. 
O BMN é uma doença de longa duração que pode permanecer estável ou crescer lentamente por muitos anos. Entretanto, o crescimento rápido de um ou mais nódulos também é descrito. 
Em bócios com longa duração, a tireotoxicose desenvolve-se num grande número de pacientes. Aproximadamente 60% dos pacientes acima de 60 anos de idade apresentam algum grau de hipertireoidismo, sendo que o tempo médio para o desenvolvimento dessa condição é de 17 anos. 
Um estudo transversal conduzido em pacientes com BMN atóxico encontrou uma relação entre o crescimento da tireóide, a formação nodular e a autonomia funcional com a idade dos pacientes. O volume da tireóide também foi positivamente correlacionado com a duração do bócio. 
Em nossa casuística, observamos uma tendência de aumento na idade dos pacientes com bócio tóxico em relação aos pacientes com bócio atóxico (57,4 ± 6,13 anos vs 51,6±12,8 anos; P=0,11). 
Da mesma forma, o tamanho do nódulo dominante era significativamente maior nos BMN tóxicos em comparação aos atóxicos (5,06±2,5 cm vs. 3,26±1,4 cm; P=0,04) (50). 
Outro estudo observou a história natural de pacientes eutireoideos com BMN, demonstrando que a função da tireóide era autônoma em 71% dos casos e o hipertireoidismo desenvolveu-se após uma média de 5 anos em 28% destes pacientes. Esta condição é secundária à autonomia funcionaldos nódulos ao controle hipofisário, à medida que os nódulos crescem sua contribuição para a secreção hormonal da glândula aumenta e a secreção de TSH diminui, resultando num decréscimo funcional do tecido extranodular. 
Entretanto, muitos bócios também apresentam nódulos com crescimento autônomo, mas com pouca habilidade de captar iodeto e sintetizar os hormônios tireoidianos, o que pode ser evidenciado por um padrão de captação heterogêneo do radionuclídeo à cintilografia. Desse modo, a evolução do bócio difuso atóxico para um bócio multinodular atóxico e deste ao bócio multinodular tóxico é um processo gradual, que eventualmente pode ser modificado por fatores ambientais (ex. deficiência iodo).
2. MALIGNIDADE DA TIREOIDE E BÓCIO MULTINODULAR: O câncer de tireóide é uma doença relativamente rara, sendo responsável por aproximadamente 1% dos novos casos de doença maligna. 
Conforme descrito anteriormente, o BMN é considerado uma neoplasia benigna da tireóide, sendo composto predominantemente por nódulos clonais. No entanto, a presença de nódulos benignos não protege do surgimento de neoplasias malignas na mesma glândula. 
De acordo, a prevalência de carcinoma de tireóide é de aproximadamente 5% nos BMN, semelhante à prevalência de carcinoma nos bócios uninodulares, sendo que a chance de câncer em pacientes com um ou mais nódulos maiores do que 1 cm independe do número de nódulos. 
Assim, a avaliação de pacientes com BMN deve ser direcionada a exclusão de malignidade, através da realização da punção aspirativa dos nódulos maiores do que 1 cm e/ou com características ultrassonográficas sugestivas de malignidade (hipoecogenecidade, microcalcificações, margens irregulares, aumento do fluxo vascular pelo Doppler) ou história clínica de risco, exceto quando há suspeita de nódulo funcionante. 
Os principais fatores que sugerem o diagnóstico de carcinoma são: história familiar de carcinoma medular da tireóide e/ou neoplasia endócrina múltipla (NEM), crescimento rápido do tumor, nódulo firme à palpação, fixação nas estruturas adjacentes, paralisia de cordas vocais e linfoadenopatia regional.
Diagnóstico:
A característica heterogeneidade funcional e morfológica do BMN é avaliada clinicamente através do TSH sérico e dos exames de imagem. 
US: De fundamental importância na avaliação morfológica dessa doença está a ultrassonografia (US) da tireóide que determina o tamanho e as características dos nódulos ou do bócio; a presença de nódulos não-palpáveis e auxílio napunção aspirativa com agulha fina (PAAF). 
Nódulos císticos, sólidos e mistos com diferentes tamanhos e localizações podem coexistir na mesma glândula.A análise ultrassonográfica do bócio pode definir quais são os nódulos que devem ser puncionados. 
A tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) são indicadas apenas na investigação subesternal dos bócios mergulhantes. A dosagem do TSH sérico definirá o status tireoidiano. 
Em pacientes com TSH suprimido, a determinação sérica do T4 livre e do T3 definirá o grau de hipertireoidismo. 
O hipertireoidismo subclínico é definido laboratorialmente como um TSH suprimido com níveis normais de T4 e T3. 
Em pacientes com TSH elevado, a tireoidite de Hashimoto, o uso de drogas antitireoidianas (p.ex.; lítio), a deficiência de iodo e os defeitos na síntese hormonal devem ser considerados. 
A cintilografia da tireóide pode ser útil na avaliação funcional do BMN e está indicada nos pacientes com hipertireoidismo. A captação do radionuclídeo pode ser heterogênea com áreas normocaptantes, hipo ou hipercaptantes espalhadas pelo parênquima glandular. Os nódulos com níveis altos de captação quase nunca são malignos e geralmente, não requerem avaliação adicional.
Tratamento:
A tireoidectomia total é o procedimento recomendado nos BMN com indicação cirúrgica, devido ao risco de recorrência dos nódulos no tecido remanescente. 
O tratamento medicamentoso dessa patologia permanece controverso. Resultados insatisfatórios são observados nos estudos clínicos que avaliaram a eficácia da terapia supressiva com L-tiroxina na redução do crescimento nodular. Uma redução clinicamente relevante (maior do que 50%) dos nódulos ocorre em apenas 10-20% dos pacientes, sendo que dentro de 1 ano após a suspensão da terapia os nódulos readquirem o tamanho inicial. 
Do ponto de vista fisiopatológico, a terapia supressiva permanece questionável, pois outros fatores, independentes do TSH, estão implicados no crescimento nodular. Dessa forma, os riscos de hipertireoidismo, redução da massa óssea e fibrilação atrial decorrente da terapia com L-tiroxina são mais importantes do que o real benefício dessa terapia. 
A heterogeneidade de função do BMN é traduzida clinicamente por diminuição na captação do Iodo 131 sendo associada a baixos níveis de TSH sérico em decorrência de áreas hiperfuncionantes. Esse padrão diminui o efeito da terapia com radioiodo (I131) determinando uma necessidade de doses mais elevadas.
Recentemente, o uso do TSH recombinante tem sido proposto como uma alternativa para aumentar a eficácia da terapia com I131 na redução do volume de bócios multinodulares atóxicos. Esse efeito seria, basicamente, o resultado do aumento na captação desse radionuclídeo pela glândula em decorrência do aumento nos níveis de TSH.