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1 De Bicca, Xavier, Porto & Magalhães Neto Apostila de Imunologia – Material Didático 1º Edição 2017 2 AUTORES Milene Bicca da Silveira Graduanda do Curso de Nutrição da Universidade Federal de Pelotas (UFPel) Monitoria Voluntária Taila Freitas Xavier Graduanda do Curso de Nutrição da Universidade Federal de Pelotas (UFPel) Monitoria Voluntária Cláudia Costa Porto Graduanda do Curso de Nutrição da Universidade Federal de Pelotas (UFPel) Monitoria Voluntária Albino Magalhães Neto Professor de Microbiologia e Imunologia do Departamento de Microbiologia e Parasitologia 3 Sumário Prefácio .............................................................................................. 5 Introdução ......................................................................................... 6 Órgãos do Sistema Imune............................................................. 8 Órgãos Linfoides Primários ......................................................... 9 Timo .............................................................................................. 10 Medula Óssea ............................................................................. 11 Órgãos Linfoides Secundários .................................................. 12 Baço .............................................................................................. 13 Gânglios Linfáticos ................................................................... 14 Amigdalas.................................................................................... 15 Tecido Linfoide .......................................................................... 16 Placa de Peyer ............................................................................ 17 Células do Sistema Imune .......................................................... 18 Células Fagocíticas ...................................................................... 19 Neutrófilos ................................................................................... 20 Eosinófilos .................................................................................. 21 Basófilos ...................................................................................... 22 Monócitos .................................................................................... 23 Macrófagos ................................................................................. 24 Mastócitos ................................................................................... 25 Linfócitos ..................................................................................... 26 Linfócitos T ..................................................................................... 27 Linfócitos T-helper ....................................................................27 Linfócitos T-helper 1 .................................................................28 Linfócitos T-helper 2 .................................................................28 Linfócitos T-helper 17 ...............................................................29 Linfócitos T supressores .........................................................30 Linfócitos T- citotóxicos ..........................................................31 Linfócitos B .....................................................................................31 Células NK (Natural Killer) ...........................................................32 Mecanismos Inatos .......................................................................33 Componentes do mecanismo Inato ..........................................34 Imunidade de Mucosa ...................................................................35 Placa de Peyer ................................................................................36 Natureza dos antígenos ...............................................................37 Diversidade das imunoglobulinas .............................................38 Sistema Complemento .................................................................41 Vias de ativação do Sistema Complemento ...........................42 Mecanismo Adquirido ...................................................................44 Tipos de mecanismos adquirido ...............................................45 Mecanismo de imunidade adquirida mediada por células .47 Cooperação entre mecanismos de imunidade adquirida humoral e mediada por células ..................................................48 Tipos de Imunidade .......................................................................49 Imunidade Adquirida de forma Natural ................................49 4 Imunidade Adquirida de forma Artificial ............................. 51 Soros com anticorpos .............................................................. 52 O poder imunológico da amamentação .................................. 53 Referências Bibliográficas: ........................................................ 58 5 Prefácio A ideia da publicação dessa apostila surgiu da necessidade conjunta dos alunos de graduação dos cursos de Medicina e Nutrição de produzir material didático, que atendesse as dificuldades dos mesmos sobre o aprendizado de imunologia. Desse modo, o nosso principal desafio é oferecer conteúdo que abarque tópicos de importância básica, e, que ao mesmo tempo, possa manter-se suficientemente atualizado. Esta apostila tem por finalidade servir como um texto introdutório de imunologia nas disciplinas que as ementas garantem este conhecimento para acadêmicos de Medicina, Nutrição e de outras áreas que necessitam do conhecimento da imunologia. É uma tentativa de aprender o campo da imunologia de um ponto de vista mais simples, ou seja, acima de tudo, o Sistema Imune existe para proteger o hospedeiro da infecção, e sua história evolutiva deve ter sido moldada, em grande medida, por esse desafio. O conteúdo desta apostila deve auxiliar os estudantes a aprender e entender a importância dos mecanismos imunológicos básicos e, em particular, servir como revisão. No entanto, esperamos e acreditamos que sejam úteis e interessantes para todo estudante de imunologia. Agradecemos em especial às queridas alunas, monitoras voluntárias, Cláudia Costa Porto, Milene Bicca da Silveira e Taila Freitas Xavier, que nos deram a honra, decorrente de suas dedicações, de apresentar este material didático. Prof. Albino Magalhães Neto 6 Introdução O sistema imune é o conjunto de células, tecidos, órgãos e moléculas que os humanos e outros seres vivos usam para a eliminação de agentes externos capazes de provocar doença (agentes patogénicos) tais como vírus, bactérias, parasitas, fungos ou agentes internos como os tumores, moléculas estranhas, com a finalidade de se manter a homeostasia do organismo. Os mecanismos fisiológicos do sistema imune consistem numa resposta coordenada dessas células e moléculas diante dos organismos infecciosos e dos demais ativadores, o que leva ao aparecimento de respostas específicas e seletivas, inclusive com memória imunitária, que também pode ser criada artificialmente, através das vacinas. Na ausência de um sistema imune funcional,infecções leves podem levar vantagem sobre o hospedeiro e levá-lo à morte. Porém, mesmo com um sistema imune funcional, o ser humano, por exemplo, pode adquirir uma doença infecciosa ou um câncer, pois a resposta imune específica, diante de um agente agressor, leva tempo para se desenvolver e, além disso, tanto organismos estranhos, como células neoplásicas, desenvolvem mecanismos de evasão para fugir da resposta imune. Provavelmente, a palavra que melhor define o sistema imune, é “diversidade”. Esta diversidade é conseguida através da existência de receptores à superfície dos linfócitos que funcionam como pinças para agarrar os micro-organismos. Uma resposta imune específica, como a produção de anticorpos contra um determinado agente infeccioso, é conhecida como um mecanismo de defesa adaptativo, uma vez que é obtida durante a vida de um indivíduo como reação adaptativa à presença de patógeno específico. Em muitos casos, a resposta imune adaptativa confere imunidade protetora contra reinfecções pelo mesmo agente infectante. Isso diferencia essas respostas dos mecanismos de defesa inata (também denominada defesa natural ou nativa) que proporciona a defesa inicial contra micro-organismos. Consiste em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos, que já existem até mesmo antes da infecção e que estão prontos para responder rapidamente a infecções. Nesta apostila, serão abordados conceitos 7 básicos dos principais componentes do sistema imune, os mecanismos de defesa inata e adaptativo. Figura 1: http://www.saudecuriosa.com.br/o-que-acontece-com-o-seu-corpo- quando-voce-corta-o-acucar-refinado/ 8 Órgãos do Sistema Imune Os órgãos do sistema imune se dividem em: órgãos linfoides primários e órgãos linfoides secundários. Primários são Timo e medula óssea (local de formação das células imunitárias). Secundários: baço, gânglios linfáticos, amígdalas, tecido linfático (local de circulação e armazenamento das células imunitárias) e Placa de Peyer. Figura 2: Ilustração da divisão dos órgãos do sistema imune 9 Órgãos Linfoides Primários São considerados órgãos linfoides primários a medula óssea e o timo. São definidos como primários porque neles que os linfócitos expressam inicialmente os receptores de antígenos. Figura 3: Órgãos primários do sistema linfático. (http://merciacallou.blogspot.com.br/2011/02/funcao-dos-orgaos-linfoides- primarios-e.html) 10 Timo O timo é um órgão bilateral (dois lobos) localizado na porção antero superior da cavidade torácica. É considerado um órgão linfoide primário, porque é nele que os linfócitos T se desenvolvem. Cada lóbulo do timo é subdividido em vários outros lóbulos, sendo que cada um possui uma região mais externa denominado córtex (zona escura) e uma mais interna denominada medula. O córtex é mais rico em pequenos linfócitos do que a medula. Outros tipos celulares estão espalhados pelo timo como macrófagos e células dendríticas. É nele que ocorre a diferenciação dos linfócitos T e a remoção dos linfócitos T reativos contra auto antígenos, ou seja, antígenos do próprio organismo, uma questão importante para a indução de tolerância aos antígenos próprios. O timo atinge seu máximo desenvolvimento em relação ao peso corporal imediatamente após o nascimento. No entanto, apresenta seu maior tamanho na puberdade e após esta fase, ele começa a regredir, quando o homem chega na terceira idade, sobra apenas um pequeno resto atrofiado da glândula. Figura 4: Timo e sua localização. ( http://www.paxala.com/el-timo/) 11 Medula Óssea A medula óssea consiste em uma estrutura reticular esponjosa, localizada na parte interna da coluna vertebral. Ela é reconhecida pelo fato de ser o local de produção de anticorpos, este fato deve-se a presença de linfócito B que são gerados nos tecidos linfoides periféricos, que reconheceram um antígeno especifico. Estas células estimuladas migram para medula e lá executam sua função por muitos anos, pois encontram um ambiente favorável para a sua sobrevivência. Figura 5: Medula óssea e sua localização. ( http://www.infoescola.com/anatomia- humana/medula-ossea/) 12 Órgãos Linfoides Secundários Os órgãos linfoides secundários são tecidos anatomicamente distintos que concentram antígenos estranhos para que neles ocorra o início da resposta imune adaptativa. Alguns desses órgãos estão espalhados por todo nosso corpo, dessa forma facilitam uma reação adaptativa rápida. São eles: baço, gânglios linfáticos, amígdalas, tecido linfoide (associado às mucosas e o sistema imunológico cutâneo) e Placa de Peyer. Figura 6: Órgãos secundários do sistema linfático: ( http://merciacallou.blogspot.com.br/2011/02/funcao-dos-orgaos-linfoides- primarios-e.html) 13 Baço É o maior órgão do sistema linfático, tem a função imunológica desempenhada por duas polpas, uma branca (formado por tecido linfoide) que produz e armazena os linfócitos, que produzem por sua vez, anticorpos (proteínas especializadas que protegem contra a invasão de substancias estranhas) e o outra vermelha que filtra o sangue, removendo materiais indesejados. Ela contém outros glóbulos brancos denominados fagócitos, que ingerem microrganismos, como bactérias, fungos, e vírus, também controla os glóbulos vermelhos e destrói aqueles que são anormais, estão demasiadamente velhos ou danificados para funcionar apropriadamente. Armazena células de defesa, liberando-as na circulação quando necessário. Figura 7: Baço e sua localização. ( http://www.saudedescomplicada.com/anatomia- humana/funcao-do-baco/) 14 Gânglios Linfáticos Possuem a forma parecida a de uma amêndoa, formam uma espécie de cacho, nas regiões do pescoço, axilas, tórax e abdômen. Tem como função filtrar a linfa de substancias estranhas, produzem glóbulos brancos como linfócitos e células plasmáticas, encarregados de destruir substancias nocivas. Figura 8: Gânglios linfáticos localizados no pescoço. (https://www.tuasaude.com) 15 Amigdalas São duas estruturas localizadas perto da garganta que contribuem para o sistema defesa do organismo. Grande parte dos agentes infecciosos entram pela boca com a respiração, as amigdalas permitem uma resposta rápida a eles, ao entrarem em contato com o vírus e bactérias elas passam a produzir anticorpos. Mas essa influência no sistema imunológico é pequena, na infância representa 2% da produção de anticorpos, diminuem a medida em que a pessoa cresce e na adolescência perdem praticamente e utilidade. Figura 9: Amígdalas e sua localização. ( https://biosom.com.br) 16 Tecido Linfoide É formado por vários tipos de células do sistema imunológico que atuam no combate a infecções. A maioria das células são linfócitos, um tipo de glóbulo branco do sangue. Figura 10: Tecido linfoide nodular 17 Placa de Peyer São aglomerados de nódulos linfáticos localizadosprincipalmente na mucosa do íleo. Elas tem a mesma atividade que as amigdalas: produzem linfócito B que secretam IgA - secretória para a mucosa, para proteger essa da ação de microrganismos que vivem em simbiose conosco ou microrganismos patogênicos. Figura 11: Ilustração do intestino delgado localizando a placa de peyer 18 Células do Sistema Imune As células tronco hematopoiéticas dão origem a todas as células sanguíneas na medula óssea. As células precursoras mielóides dão origem aos eosinófilos, basófilos, mastócitos, neutrófilos, monócitos (macrófagos), plaquetas e algumas células dendríticas. Os linfócitos B, linfócitos T, células Natural Killer e algumas células dendríticas possuem origem na linhagem linfoide. Além de todas as células desenvolverem na medula óssea, muitas também maturam neste ambiente ou permanecem quando se tornam células de memória. As células do sistema imune inato e adaptativo são denominadas de células sanguíneas brancas ou leucócitos. Figura 12: Conjunto de células do sistema imune. http://biomedicinanordestina.blogspot.com.br/2016/02/sistema-imunologico.html 19 Células Fagocíticas Os fagócitos, incluindo os neutrófilos e os macrófagos, são células cuja função principal é identificar, ingerir e destruir microrganismos. As respostas funcionais dos fagócitos na defesa do hospedeiro consistem em recrutamento ativo das células para os locais de infecção, reconhecimento dos antígenos, ingestão e destruição dos mesmos pelo processo de fagocitose. Além disso, os fagócitos produzem importantes citocinas para a comunicação imunológica. 20 Neutrófilos São as células mais numerosas e importantes nas respostas imunes inatas. Eles capturam, uma variedade de microrganismos por fagocitose e os destroem eficientemente em vesículas intracelulares usando enzimas de degradação e outras substancias antimicrobianas armazenadas em seus grânulos citoplasmáticos. Figura 13: Ilustração de um neutrófilo 21 Eosinófilos São células importantes no combate a infecções, sendo sua ação antiparasitária (helmintos) uma das mais potentes e eficazes do organismo. São também importantes nas reações alérgicas e asma, após a maturação, circulam pela corrente sanguínea em pequenas quantidades, podendo ser encontradas em maior número nas regiões de mucosas, como do trato gastrointestinal, respiratório e geniturinário. Combatem infecções parasitarias por citoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos. Durante esse processo aderem aos patógenos revestidos com anticorpos IgE ou (IgA). Uma vez ativados, os eosinófilos induzem inflamação, mediante produção e liberação do conteúdo dos grânulos. Figura 14: Ilustração de um eosinófilo 22 Basófilos São um dos subtipos de leucócitos (glóbulos brancos). Estas células são muito importantes no funcionamento de nosso sistema imunológico. Durante o combate a uma infecção em nosso corpo, os basófilos liberam duas importantes substâncias. A heparina, que é um importante anticoagulante. A outra é a histamina, que atua como vasodilatadora nas alergias. São formados em nossa medula óssea. Apenas entre 1% e 2% dos leucócitos presentes em nosso sangue são basófilos. Figura 15: Ilustração de um basófilo 23 Monócitos São células do sangue que fazem parte do sistema imunológico que têm como função defender o organismo de corpos estranhos tais como bactérias ou vírus, além de remover partículas estranhas e destruir células tumorais. O monócito é um dos cinco tipos principais de leucócitos existentes e originam-se na medula óssea. Após sua origem e diferenciação, os monócitos movem-se para a corrente sanguínea e permanecem nela por algumas horas até finalmente migrar para os tecidos, onde diferenciam-se em macrófagos. Figura 16: Ilustração de um monócito 24 Macrófagos É uma célula derivada do monócito, um tipo de linfócito produzido na medula óssea através da diferenciação de células-tronco hematopoiéticas através de um processo conhecido como hematopoese. Após o processo de diferenciação destas células pluripotentes, os monócitos são eliminados na corrente sanguínea onde posteriormente saem do sangue atravessando a parede dos vasos sanguíneos diferenciando-se em macrófagos. Os macrófagos são reconhecidos como as células de limpeza do corpo tendo como função primária fagocitar partículas, sejam elas restos celulares, partículas inertes ou microrganismos. Algumas funções dos macrófagos: Atraem outras células para um local em que esteja ocorrendo uma reação inflamatória; Regulam o funcionamento de células envolvidas na resposta imunitária; Podem induzir a produção aumentada de células envolvidas em uma resposta inflamatória e/ou imunitária. Além das funções descritas, os macrófagos têm a capacidade de expor em sua superfície fragmentos derivados de sua atividade fagocitária, essa exposição pode iniciar uma resposta imunitária quando reconhecidos pelos linfócitos, quando exercem essa função, os macrófagos também recebem o nome de células apresentadoras de antígenos. Figura 17: Ilustração de um macrófago 25 Mastócitos São células grandes, livres, caracterizadas pela presença, em seu citoplasma, de inúmeros grânulos metacromáticos, os quais são tão abundantes que podem chegar a mascarar o núcleo esférico e central. A principal função dos mastócitos é armazenar potentes mediadores químicos da inflamação, como heparina (anticoagulante), histamina (vasodilatador). Além disso, a superfície dos mastócitos contém receptores específicos para imunoglobulina E (IgE) produzida pelos linfócitos B. A maior parte das moléculas de IgE fixa-se na superfície dos mastócitos e dos granulócitos basófilos. A liberação de mediadores químicos armazenados nos mastócitos promove reações alérgicas denominadas “reações de sensibilidade imediata”, nas quais atrai os leucócitos até o local e causa também vasodilatação. Figura 18: Ilustração de um mastócito 26 Linfócitos Os linfócitos T e B maduros são oriundos de células precursoras linfoides derivadas da medula óssea. Durante o desenvolvimento as células T imaturas migram para o timo, onde amadurecem, enquanto as células B desenvolvem-se na própria medula. Figura 19: Ilustração de um linfócito 27 Linfócitos T São células que tem diversas funções no organismo, e todas são de extrema importância para o sistema imune. O nome linfócito T derivada das células serem dependentes do timo para o seu desenvolvimento, sendo então o T de Timo-dependentes. Funcionalmente os linfócitos são separados em linfócito T-helper, linfócito T-citotóxico, linfócito T- supressor e linfócito T de memória. Cada um deles possui receptores característicos (além do TCR que é padrão para as células T), que são identificáveis por técnicas imunológicas e que tem funções específicas. Entretanto, todas as células T possuemos receptores TCR e o CD3. Linfócitos T-helper Possui receptor CD4 na superfície, que tem a função de reconhecer macrófagos ativados. É o principal alvo do vírus HIV. Esta célula é o mensageiro mais importante do sistema imune. Ele envia mensagens de ataque para diversos leucócitos para realizar a guerra imunológica contra o agente agressor. 28 Linfócitos T-helper 1 As células Th1 mediam a resposta imunológica contra agentes patogénicos intracelulares. Nos humanos, elas são essenciais na resistência a infeções micobacterianas. As células Th1 são responsáveis pela indução de algumas doenças autoimunes. As principais citocinas libertadas por este tipo de células T são: o interferão-γ (IFN-γ), linfotoxina alfa (LT-α) e interleucina-2 (IL-2). O IFN-γ produzido pelas células Th1 é importante na ativação de macrófagos e o consequente aumento da sua atividade microbicida. A produção de IL-2 é importante para as células T CD4+ de memória. As células IFN-γ+IL-2+ são consideradas as percursoras das células Th1 de memória. Linfócitos T-helper 2 As células Th2 mediam a defesa do hospedeiro contra parasitas extracelular, onde se inclui os helmintos. São importantes na indução e na persistência da asma e de outras doenças alérgicas. As células Th2 produzem IL- 4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13, IL-25 e anfiregulina. A IL-4 é uma citocina de feedback positiva para a diferenciação de células Th2 e é o principal mediador na estimulação da expressão de IgE nos linfócitos B. A IL-5 tem um papel central no recrutamento de eosinófilos. Para além do seu efeito nos mastócitos e nos linfócitos, a IL-9 induz a produção de mucina nas células epiteliais durante a reação alérgica. A IL-10, produzida pelas células Th2, suprime a proliferação das células Th1 e, por vezes, suprime a função das células dendríticas. Em relação à IL-13, é uma citocina efetora na expulsão dos helmintos e na indução de algumas hipersensibilidades. A anfiregulina faz parte da família dos fatores de crescimento epidermal (EGF, do inglês “epidermal growth factor) e funciona como um indutor da proliferação das células epiteliais. A IL- 29 25 (também conhecida como a IL-17E) é também uma citocina produzida pelas células Th2. Este mediador induz o aumento de produção das citocinas IL-4, IL-5 e IL- 13. Assim, a IL-25 pode funcionar como um promotor e, também, como um amplificador das respostas por parte das células Th2. A IL-25 também pode induzir a produção de quimiocinas, como o RANTES (CCL5) e a eotaxina (CCL11) que recruta os eosinófilos. Linfócitos T-helper 17 As células Th17 mediam a resposta imunológica contra fungos e bactérias extracelulares. São responsáveis por, ou participam na, indução de muitas doenças autoimunes. As células Th17 produzem IL-17a, IL-17f, IL-21 e IL-22. A IL- 17a pode induzir muitas citocinas inflamatórias, como a IL-6 e a IL-8 (também conhecida como CXCL8), e assim tem um papel relevante na indução de respostas inflamatórias. Tanto a IL-17a como a IL-17f recrutam e ativam neutrófilos durante a resposta imunológica contra fungos e bactérias extracelulares. A IL-21 produzida pelas células Th17 é um estimulador na diferenciação das Th17 e atua como um amplificador de feedback positivo, tal como o IFN- γ para células Th1 e a IL-4 para as células Th2. Esta citocina também atua nas células T CD8+, nos linfócitos B , nas células natural killer e nas células dendríticas. A IL-22 tem um papel protetor dos hepatócitos durante a inflamação aguda do fígado. Também media a defesa do hospedeiro 30 contra bactérias patogénicas. No entanto, estas funções dependem largamente da estimulação de IL- 23 que induz a produção de IL-22 por parte das células da resposta inata, do que através da ação das células Th17. Figura 20: Ilustração dos T-Helper 1,2 e 17 e suas funcionalidades Linfócitos T supressores São linfócitos que tem a função de modular a resposta imune através da inibição da mesma. Ainda não se conhece muito a respeito desta célula, mas sabe-se que ele age através da inativação dos linfócitos T citotóxicos e helpers, limitando a ação deles no organismo numa reação imune. Sabe-se que o linfócito T-helper ativa o linfócito T-supressor que vai controlar a atividade deste linfócito T- helpers, impedindo que eles exerçam suas atividades excessivamente. 31 Linfócitos T- citotóxicos Apresenta receptores TCR. Especializado para o reconhecimento de antígenos associados ao complexo MHC-I na superfície de outras células. Produz perforinas e outras proteínas que matam células estranhas, células infectadas por vírus e algumas células cancerosas. Linfócitos B São células que fazem parte de 5 a 15% dos linfócitos circulantes, se originam na medula óssea e se desenvolvem nos órgãos linfoides, têm como função própria, a produção de anticorpos contra um determinado agressor. Anticorpos são proteínas denominadas de imunoglobulinas que exercem várias atividades de acordo com o seu isotipo (IgG, IgM, IgA), linfócitos B possuem como principal marcador de superfície a IgM monomérica, que participa do complexo receptor de antígenos. Esta imunoglobulina entra em contato com o antígeno quando lhe é apresentado diretamente ou indiretamente pelos macrófagos. Em repouso não produzem imunoglobulinas, mas quando estimulados por substâncias químicas como interleucinas (como a IL-4 e a IL-1). Secretam ativamente anticorpos específicos na resposta imune específica. 32 Células NK (Natural Killer) Também conhecidas como células exterminadoras naturais ou células NK são definidas como células citotóxicas não específicas que são importantes na resposta precoce às células tumorais e infecções virais. São oriundas da medula óssea, linfócitos granulares grandes que correspondem a 5-15% das células mononucleares do sangue periférico. Possui tamanho ligeiramente maior que o do linfócito pequeno, e a presença do citoplasma granular abundante, permitem diferenciá-las do linfócito T. Seu citoplasma, bem como o dos linfócitos T, é caracterizado por grânulos citotóxicos que contêm dois potentes mecanismos que medeiam a lise da célula-alvo. Apesar de as células NK não expressarem nenhuma molécula específica para antígenos, elas são altamente eficientes em reconhecer e exterminar as células que apresentam alterações ou que estão infectadas por vírus. As atividades das células NK são reguladas por meio da ativação e inibição das moléculas receptoras expressas em sua superfície celular. Essas moléculas receptoras de células NK são subdivididas em duas categorias diferentes: receptores NK tipo imunoglobulinas e receptores NK do tipo C, semelhante à lectina. Os ligantes para esses receptores são as moléculas encontradas na superfície celular cuja expressão sofreu alteração resultante da infecção ou da lesão. As células NK também facilitam a resposta precoce às infecções virais, não apenas respondendo às citocinas produzidas precocemente durante uma infecção viral, mas também pela produção de citocinas que auxiliam diretamente a reposta imune. 33 Mecanismos Inatos Todos os organismos multicelulares dentre eles plantas, invertebrados e vertebrados possuem mecanismos internopara defendê-los contra as infecções microbianas. Como esses mecanismos de defesa estão sempre presentes, são os primeiros a serem reconhecidos e eliminam os patógenos. Os componentes da imunidade inata formam o sistema imunológico inato. A característica em comum dos mecanismos de imunidade inata é que eles reconhecem e respondem aos microrganismos, porém não reagem a substâncias não-bacterianas. Ela também pode ser desencadeada pelas células do hospedeiro que são danificadas pelos microrganismos. A imunidade inata se contrapõe a imunidade adquirida que precisa ser estimulada e se adapta para encontrar o microrganismo antes de se tornar eficaz, além disso a resposta imunológica adquirida pode ser direcionada tanto contra antígenos microbianos quanto para não-microbianos. Atualmente sabe-se que a imunidade inata está direcionada especificamente contra microrganismos, sendo um mecanismo inicial poderoso capaz de controlar, e até extinguir as infecções antes que a imunidade adquirida se torne ativa. 34 Componentes do mecanismo Inato O sistema imunológico inato consiste em epitélio, que fornece barreira às infecções, células na circulação e nos tecidos e diversas proteínas plasmáticas. Esses componentes desempenham diversos papéis, mas se complementam, assim bloqueando a entrada de microrganismos e eliminando aqueles que entram nos tecidos do hospedeiro. Barreira epitelial: São conhecidas como as portas de entrada mais frequentes dos microrganismos, isto é, a pele, o trato gastrointestinal e o trato respiratório. Estas são as três principais interfaces entre o corpo e o ambiente externo. Os microrganismos do meio externo podem entrar através do contato físico, ingestão ou respiração. Todas elas são revestidas por um epitélio continuo que interfere na entrada dos patógenos. Fagócitos: Neutrófilos e Monócitos/Macrófagos: Em resposta ás infecções, a produção dos neutrófilos na medula óssea cresce rapidamente e seu número pode até dobrar. A produção é estimulada pelas citocinas, conhecidas como fatores estimulantes de colônias, que são produzidas por muitos tipos celulares em resposta ás infecções, e que atuam nas células-tronco da medula óssea. Estes são o primeiro tipo celular a responder a maioria das infecções, mas precisamente as infecções bacterianas e fúngicas. Atuam ingerindo os microrganismos na circulação e entram rapidamente nos tecidos extravasculares nos locais de infecção, onde também ingerem os patógenos morrendo depois de algumas horas. Citocinas do Mecanismo Inato: Em resposta aos patógenos, os macrófagos e outras células secretam proteínas, chamadas de citocinas, que são intermediarias em muitas reações celulares da imunidade inata. São proteínas solúveis que servem de 35 mediadoras nas reações imunológicas e inflamatórias, sendo responsáveis pela comunicação entre leucócitos e entre os leucócitos e outras células. A maioria delas tem estrutura molecular definida na qual é chamada por convenção de interleucina, o que significa que essas moléculas são produzidas pelos leucócitos e atuam nos leucócitos. Na imunidade inata, os macrófagos ativados, ao reconhecerem os microrganismos, são a principal fonte de citocinas. Elas também são produzidas na imunidade celular. Todas as citocinas são produzidas em pequenas quantidades em resposta a um estimulo externo, como um microrganismo. Elas se ligam a receptores de alta afinidade nas células-alvo. A maioria das citocinas age nas células que as produzem (ações autócrinas) ou nas células adjacentes (ações parácrinas). Na reação imunológica inata contra as infecções, pode ser ativado um grande número de macrófagos, de forma que são produzidas grandes quantidades de citocinas que podem atuar em locais distantes de onde foram secretadas. Imunidade de Mucosa As mucosas consistem em regiões anatômicas extensas, que podem ser alvos de processos infecciosos de maneira muito fácil, pois serve de porta de entrada por diversas vias: aéreas, ingestão de alimentos ou água contaminada, contato sexual (vias gênito-urinárias) ou o próprio trato urinário, onde o micro-organismo pode invadir e ascender esse trato até chegar a determinados órgãos. Esse tecido está presente nas glândulas salivares e mamares, no tecido do trato gênito-urinário, no tecido respiratório como um todo - desde a mucosa nasal, oral e o tecido pulmonar - e também no tecido de mucosa que compõe o sistema digestório (estômago e principalmente intestino). No tecido digestório há uma especialização maior: o tecido linfoide associado à mucosa, onde em sua grande extensão haverá componentes do tecido imune como macrófagos, células dendríticas e linfócitos difusos. Na região intestinal, sobretudo, há uma organização ainda maior desse tecido. Ele recebe um nome especial, GALT (tecido linfoide 36 associado ao intestino), e é alvo de muitos estudos da imunologia. Nele, as respostas imunes funcionam um pouco diferente do que a gente viu. Do que, por exemplo, linfócitos sendo ativados em linfonodos e no baço. Placa de Peyer Trata-se de uma região mais frequente no intestino delgado e com estruturas que se assemelham a um linfonodo: uma região exclusiva de linfócitos B, uma região exclusiva de linfócitos T, células dendríticas prontas para reconhecer e apresentar ao B, regiões foliculares que geram centros germinativos. Na placa de Peyer há uma célula muito importante: a célula M. Essa célula é diferente dos enterócitos – não apresenta micro vilosidades, não secreta muco, e não atua como célula do intestino, mas agirá no transporte de antígenos para o tecido epitelial associado a mucosas. Ela tem a capacidade de capturar o antígeno peptídeo no lúmen do intestino, transportar e “largar” na Placa de Peyer. Quando ela faz isso, imediatamente uma Célula dendrítica próxima pode capturar esse antígeno e induzir uma resposta. Linfócitos; Linfócitos B: células secretoras de anticorpos 37 IgA (obs: imunoglobulina, não célula) Na parte epitelial, inseridos entre as células epiteliais da mucosa, estão linfócitos. Estes são chamados de linfócitos intraepiteliais. Há, também, células endríticas muito próximas do epitélio, e seus prolongamentos (bracinhos) alcançam a luz intestinal. Assim, essas células podem capturar antígenos de dentro do lúmen e transportar para o tecido linfoide associado ao intestino. Isso acontece, por exemplo, dentro da placa de Peyer, ativando uma resposta que, a depender do antígeno, pode ser inflamatória efetora (patógeno) ou regulatória (microbiota ou antígeno próprio). Natureza dos antígenos O antígeno (do grego anti, contra e gen, gerar) é qualquer substância solúvel, celular ou particulada que pode ser especificamente ligada por um anticorpo ou por um receptor de antígeno de célula T. Os antígenos possuem duas propriedades: a da imunogenicidade, que é a capacidade de induzir uma resposta imune específica, e a da antigenicidade, que é a capacidade de interagir com os linfócitos T ou linfócitos B já sensibilizados. Assim, todas as substâncias imunogênicas são também antigênicas. As moléculas que desencadeiam a resposta imune são chamadas de imunógenos. Pequenassubstâncias químicas não são capazes de estimular uma resposta e, portanto, recebem o nome de hapteno. Para ter capacidade de induzir uma resposta imune, o hapteno é ligado a uma macromolécula, que é chamada de carreadora. O complexo hapteno-carreador, ao contrário do hapteno livre, pode atuar como um imunógeno. Os antígenos podem ser classificados em: 38 Imunógeno: Antígeno capaz de suscitar uma resposta imune e memória. Hapteno: Moléculas pequenas incapazes de provocar uma resposta imune sozinhas, necessitando proteínas. Diversidade das imunoglobulinas A estrutura básica da molécula de imunoglobulina consiste de quatro cadeias polipeptídicas, sendo duas cadeias leves e duas cadeias pesadas, unidas por pontes dissulfeto formando uma proteína globular em forma de Y. A haste do Y é denominada fragmento Fc e é responsável pela atividade biológica (função efetora) dos anticorpos. Diferenças estruturais no Fc definem os cinco isotipos principais ou classes de imunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Tanto as cadeias pesadas quanto as cadeias leves têm uma região constante e uma região variável. A região variável é responsável pela interação com o antígeno – são os “braços” da molécula de anticorpo e são denominados fragmentos Fab (Fragment antigen binding). As moléculas de imunoglobulinas ou anticorpos apresentam diferenças na sequência de aminoácidos nas porções Fab. A diversidade nesses sítios de ligação ao antígeno garante que haja um repertório quase ilimitado de especificidades de anticorpos. 39 Figura 21: Estrutura básica em Y dos anticorpos A classe de um anticorpo é definida pela estrutura de sua cadeia pesada, algumas das quais possuem vários subtipos, e esses determinam a atividade funcional de uma molécula de anticorpo. As cinco classes principais de imunoglobulinas são IgA, IgD, IgE, IgG e IgM: IgA: Representa 15-20% das imunoglobulinas do soro humano. No homem, mais de 80% da IgA ocorre sob a forma monomérica e está presente no sangue sob esta forma. A IgA é a imunoglobulina predominante em secreções: saliva, lágrima, leite, mucosas do trato gastrintestinal (TGI), respiratório e geniturinário. Nestas secreções ela se une a um componente secretor, e forma a IgA secretora. Esta é composta por duas unidades (dimérica) ligadas a uma cadeia J unida pelas porções Fc no componente secretor. A função desse componente é proteger a molécula das enzimas hidrolíticas (destrutivas). O principal papel da IgA é proteger o organismo de invasão viral ou bacteriana através das mucosas (neutralização). IgD: perfaz menos de 1% do total de imunoglobulinas plasmáticas e a função biológica precisa dessa classe de imunoglobulina é ainda incerta. A IgD é co-expressa com a IgM na superfície de quase todas as células B maduras e inativas (fase de reconhecimento), sendo que a IgD é expressa mais tardiamente, indicando uma célula B mais madura. 40 IgE: é encontrada nas membranas superficiais dos mastócitos e eosinófilos em todos os indivíduos. Essa classe de imunoglobulina sensibiliza as células nas superfícies das mucosas conjuntiva, nasal e brônquica. A IgE pode ter ainda importante papel na imunidade contra helmintos, embora nos países desenvolvidos esteja mais comumente associada a reações alérgicas como asma e rinite. Metade dos pacientes com doenças alérgicas tem altos níveis de IgE. A interação entre o antígeno e a IgE ligada no mastócito resulta em liberação de histamina, importante mediador inflamatório, causando vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, contração de músculo liso e quimioatração de outras células inflamatórias. IgG: É uma imunoglobulina monomérica que perfaz 80% das imunoglobulinas do organismo. É a imunoglobulina mais abundante no soro e está distribuída uniformemente entre os espaços intra e extravasculares. É o anticorpo mais importante da resposta imune secundária. Em humanos, as moléculas de IgG de todas as subclasses atravessam a barreira placentária e conferem um alto grau de imunidade passiva ao feto e ao recém-nascido. É o anticorpo principal nas respostas imunes secundárias e a única classe antitoxinas. A região Fc ativa o complemento (quando unida ao antígeno) e auxilia a fagocitose por se ligar a macrófagos (opsonização). Com a ativação do complemento, há uma amplificação da resposta inflamatória (com geração de quimiotaxia de neutrófilos, aumento da permeabilidade vascular), opsonização e montagem do MAC (complexo de ataque à membrana). IgM: Perfaz aproximadamente 10% do conjunto de imunoglobulinas. Sua estrutura é pentamérica, as cinco cadeias são ligadas entre si por pontes dissulfeto e por uma cadeia polipeptídica inferior chamada de cadeia J. É a primeira imunoglobulina a ser expressa na membrana do linfócito B inativo. Na membrana das células B, a IgM está na forma monomérica. O primeiro anticorpo produzido numa resposta imune primária é sempre IgM pentamérica. A IgM é encontrada principalmente intravascular, sendo uma classe de anticorpos "precoces" 41 (são produzidas nas fases iniciais agudas das doenças que desencadeiam resposta humoral). Figura 22: Classe de imunoglobulinas, suas representações, ocorrências e funções Sistema Complemento O sistema complemento corresponde a um conjunto de cerca de 20 proteínas plasmáticas e de membrana que participam da imunidade inata contra microrganismos (defesa do hospedeiro), além de auxiliar na imunidade humoral (lesão tecidual mediada por anticorpo). Esse complexo sistema está envolvido na resposta imune e no processo inflamatório pela geração de fragmentos que promovem quimiotaxia das células inflamatórias, aumento da fagocitose por neutrófilos e macrófagos, participação na ativação de células B e T e remoção de imunocomplexos (IC) circulantes e de células apoptóticas. 42 Vias de ativação do Sistema Complemento A ativação sistema complemento ocorre rapidamente após influência de um estímulo específico, seguindo uma cascata de auto amplificação. As três vias principais de ativação: Via clássica é ativada quando anticorpos IgG ou IgM se ligam a antígenos (vírus, bactérias ou auto antígenos) formando ICs, fazendo parte da resposta imune específica. Etapas: A fase de ligação é iniciada quando o C1q do complexo C1 se liga à porção Fc de um anticorpo do tipo IgG ou IgM. Este complexo é composto de uma subunidade de C1q, associada a duas moléculas de C1r e duas de C1s por ligações dependentes de cálcio. As esterases C1r e C1s são necessárias para a fase de ativação.O C1s cliva (quebra) C4 e C2. As moléculas ativadas de C4 e C2 se agrupam próximo ao sítio em que o anticorpo está ligado. Os fragmentos maiores do C4 (C4b) e do C2 (C2a) formam o complexo chamado C3 convertase (C4b2a). Cada molécula de C1 ativada gera muitos fragmentos de C4b e C2a. A maioria dos fragmentos do C4b serve como opsoninas e o restante para a formação da C3 convertase. Cada C3 convertase gera muitas moléculas de C3 ativadas (C3b), fase de amplificação, que quando depositadas no alvo servem como opsoninas, enquanto outras irão formar a C5 convertase (C4b2a3b). Esta cliva C5 levando a formação do complexo de ataque à membrana, composto de C5b, 6,7,8 e 9. A formação do MAC determina lise osmótica da célula e consiste em uma interação proteína-proteína, não requerendo clivagens proteolíticas. A ativação deC5 também libera uma potente anafilatoxina, o C5a. Figura 23: Mecanismo de ação: via clássica 43 Via alternativa corresponde a um sistema mais primitivo, que não requer a presença de anticorpos específicos, sendo ativada a partir da hidrólise espontânea do terceiro componente do complemento (C3) e sua deposição na superfície do microrganismo. Etapas: É a via mais antiga da imunidade inata, que precede a imunidade adaptativa, não necessitando de um contato prévio com microrganismo para sua ativação. Funciona como um sistema imune primitivo, capaz de reconhecer e eliminar agentes infectantes. A ativação dessa via ocorre quando uma pequena quantidade de C3 plasmático é hidrolisado espontaneamente, originando o fragmento C3b. Este, após alteração estrutural, liga-se a uma serina protease, denominada fator B. A clivagem do fator B pelo fator D origina o fragmento Bb, que juntamente com o C3b origina a C3 convertase da via alternativa, a qual é estabilizada pela properdina (C3bBbP). Esse complexo promove mais clivagem de C3, alça de amplificação, resultando em deposição de grandes quantidades de C3b no alvo. Parte do C3b formado irá agrupar-se ao complexo C3bBb, originando a C5 convertase (C3bBbC3bP). O restante do processo de ativação é similar ao da via clássica. Figura 24: Mecanismo de ação: via alternativa Via da Lecitina é composta pela lectina ligadora de manose (LLM), uma proteína da família das lectinas dependentes de cálcio,que tem estrutura homóloga a C1q. Essa via é ativada quando a lectina se liga ao terminal manose existente em diferentes grupos de bactérias. Etapas: Essa via é iniciada por proteínas plasmáticas denominadas lectinas ligadoras de manose (LLM), que são membros da família das lectinas 44 dependentes de cálcio, as colectinas, com similaridades estrutural e funcional com C1q. Essas proteínas reconhecem porções específicas de carboidrato (manose) presentes na superfície de alguns patógenos. A LLM pertence à mesma família de proteínas do C1q, entretanto, enquanto o C1q tem um domínio que se liga ao Fc das imunoglobulinas, a lectina reconhece carboidratos. Essa ligação leva à ativação de serinas proteases associadas à manose, que correspondem a C1r e C1s, com subsequente clivagem de C4 e C2. O restante do processo de ativação é similar ao da via clássica. Figura 25: Mecanismo de ação: via da ligação à manose por lectina Mecanismo Adquirido Apesar de a imunidade inata poder combater muitas infecções de maneira eficaz, microrganismos patogênicos para os seres humanos que são capazes de causar doenças, evoluíram para resistir aos seus mecanismos. A defesa contra esses agentes infecciosos é função da resposta imunológica adquirida, e é por isso que defeitos nesse sistema resultam em maior suscetibilidade a infecções. O sistema imunológico adquirido é formado pelos linfócitos e seus produtos, como os anticorpos. Enquanto os mecanismos da imunidade inata reconhecem estruturas comuns a classes de microrganismos, as células da imunidade adquirida, ou seja, os linfócitos expressam receptores que reconhecem especificamente diversas substâncias produzidas pelos microrganismos, assim como moléculas não-infecciosas, essas substancias são chamadas de antígenos As respostas imunológicas adquiridas só são desencadeadas se os microrganismos ou seus antígenos 45 passarem pelas barreiras epiteliais e forem transportadas para os órgãos linfoides, onde podem ser reconhecidos pelo linfócitos, elas geram mecanismos especializados para o combate de diversos tipos de infecção. As respostas adquiridas geralmente usam células e moléculas do sistema imunológico inato para eliminar os microrganismos, e funções imunológicas adquiridas para aumentar acentuadamente esses mecanismos antibacterianos da imunidade inata. Tipos de mecanismos adquirido A imunidade humoral faz parte da imunidade adquirida que se baseia na diferenciação dos linfócitos em diferentes locais a partir de linfo blastos (células precursoras que são produzidas na medula vermelha). A imunidade humoral tem como efetores os linfócitos B. Este tipo de células reconhece uma grande variedade de diferentes antígenos, como por exemplo, bactérias, toxinas produzidas por bactérias, vírus e moléculas solúveis. Os Linfócitos B reconhecem uma vasta variedade de antígenos, devido aos receptores que se encontram na respectiva membrana. Estes receptores que até então não tinham tido contato com os antígenos, passam a ter, e quando isto acontece os linfócitos experimentam uma sequência de modificações a fim de produzirem grandes quantidades de imunoglobulinas (receptores da membrana) idênticas ao seu receptor, que vão atuar no meio extracelular. 46 Os anticorpos são também chamados de imunoglobulinas. As imunoglobulinas são de diferentes formas dando-se o nome de isotipo ou classes. Os diferentes tipos distinguem-se pelas suas propriedades, tanto biológicas como de localização e ainda pelas funcionalidades e habilidades para lidar com os vários antígenos. São constituídas por duas cadeias pesadas, unidas a uma cadeia leve, através de duas pontes de enxofre e mais duas cadeias pesadas unidas entre si. Estes anticorpos possuem uma zona variável que determina a que antígeno se unirá o anticorpo. A zona que não varia, ou seja, a zona constante, determina a classe do anticorpo. Figura 26: Imagem explicativa sobre imunoglobulinas 47 Mecanismo de imunidade adquirida mediada por células A imunidade mediada por células é um processo que resulta da intervenção dos linfócitos T que possuem receptores membranas específicos, designados por receptores T., Contudo, estes linfócitos só reconhecem antigénicos que estão presentes na superfície das células do nosso organismo ligados a moléculas identificadoras do indivíduo, como parasitas multicelulares. Exemplo: fungos, células cancerosas, tecidos acrescentados e órgãos transplantados. Para além de esta ser à base de reconhecimento dos próprios antígenos é também a partir desta base que há o reconhecimento de antígenos que são estranhos quando apresentados por células apresentadoras a células especializadas. A imunidade mediada por células começa pela a ativação de um número reduzido de células T específicas. Uma vez que as células T são ativadas proliferam e diferenciam-se em um clone de células efetoras, uma população de células idênticas que são capazes de reconhecer o mesmo antígeno e reproduzir certos aspetos do ataque imunológico. Como resultado final da resposta imune, o invasor é removido. Num determinado momento, as células T encontram-se num estado inativo. Os receptores de antígenos que se encontram na superfície das células T, chamados receptores de células T (RCT), reconhecem e ligam-se especificamente a fragmentos antígenos estranhos que são apresentados na forma de complexos MHC-antígeno. Existem milhões de diferentes células T, cada um com um único RCT que reconhece um MHC antígeno específico. Quando um antígeno entra no corpo, apenas um número reduzido de células T expressam os RTC que são capazes de reconhecer e ligar-se ao antígeno. O reconhecimento do antígeno envolve também outras proteínas de superfície presentes nas células T, sendo essas proteínas a CD4 ou CD8. Estas proteínas interagem com os antígenos do MHC e ajudama manter a ligação entre o TCR-MHC. Por esta razão, é que estes se chamam de co-receptores. O reconhecimento do antígeno pelo TCR com a proteína CD4 ou CD8 é o primeiro sinal de ativação da célula T. 48 Cooperação entre mecanismos de imunidade adquirida humoral e mediada por células Quer os mecanismos de defesa Humoral quer os mecanismos de defesa mediada por células não são independentes um do outro e interagem de várias maneiras. Os linfócitos B e os linfócitos T influenciam- se um ao outro de várias formas. Por um lado, os anticorpos que são produzidos pelas células B podem facilitar ou diminuir a capacidade das células T atuarem, ou seja, de atacarem e destruírem as células invasoras. Pode também ocorrer que as células T auxiliares intensifiquem a produção de anticorpos pelas células B e que os linfócitos T supressores suprimam essa produção. Os linfócitos T nunca produzem anticorpos, no entanto, controlam a capacidade dessa produção (de anticorpos) por parte das células B. Figura 27: Mecanismos de ação 49 Tipos de Imunidade Dentro do nosso corpo há um impressionante mecanismo de proteção, chamado sistema imunitário que está feito para o defender de milhões de bactérias, micróbios, vírus, toxinas e parasitas que tentam invadir o nosso corpo. Quando morremos, demora apenas algumas semanas para que esses organismos destruam completamente nosso corpo, ficando apenas o esqueleto. Obviamente, isto não acontece devido ao facto do sistema imunitário existir, dado que a função do mesmo é impedir que essa destruição não aconteça enquanto estamos vivos. Existem dois tipos de imunidade que são: imunidade natural e imunidade artificial. Imunidade Adquirida de forma Natural Imunidade natural é o processo de resistência que se adquire contra os agentes patogénicos que depois de terem atravessado um percurso com uma série de barreiras de defesa naturais do nosso organismo (nariz, garganta, pulmões, sistema digestivo), ao longo das quais encontram inúmeras células do sistema imunitário não específico, às quais conseguiram sobreviver alcançando assim a corrente sanguínea, onde aí as células do sistema imunológico específico (linfócitos) os esperam para os destruir e, portanto, os linfócitos tiveram tempo suficiente para se prepararem para combater os agentes patogénicos. Quanto mais o organismo pratica a sua capacidade de descriminação e combate contra os agentes patogénicos, maior será o armazenamento de estratégias e mecanismos bem-sucedidos que serão gravados na memória das células do organismo. Portanto, quanto mais desenvolvido e experiente for o organismo, menos vulnerável será o sistema imunitário desse organismo. 50 A imunidade natural pode ainda ser ativa ou passiva. A imunidade natural ativa é o autodesenvolvimento de imunidade como resposta à invasão do organismo por um micróbio. A imunidade natural passiva é a administração direta de anticorpos específicos, neste caso o desenvolvimento de imunidade é induzido pela introdução de anticorpos produzidos por outro organismo (por exemplo: quando a mãe amamenta o seu filho). A imunidade pode desenvolver-se naturalmente, como acabamos de lhe descrever acima, mas também pode ser induzida artificialmente (imunidade artificial). Figura 28: Imagem ilustrativa sobre aleitamento materno que é um tipo de imunidade natural 51 Imunidade Adquirida de forma Artificial Este tipo de imunidade é utilizado quando o próprio organismo não consegue arranjar solução para combater os agentes patogénicos de que é alvo, e o que acontece é que o desenvolvimento da imunidade é induzido por um fator externo ao organismo. Como na imunidade natural a imunidade artificial também pode ser ativa ou passiva. Imunidade artificial ativa é quando o desenvolvimento da imunidade é feito através de vacinas em que o indivíduo que a recebe é estimulado pela mesma a produzir anticorpos para combater os agentes patogénicos presentes na vacina não podendo estes multiplicarem-se. Imunidade artificial passiva é quando o desenvolvimento da imunidade é induzido pela introdução de anticorpos produzidos por outro organismo, portanto o receptor dos anticorpos não necessita de produzir mais anticorpos. Este tipo de imunização é feito com recurso a soros com anticorpos. Figura 29: Imagem ilustrativa sobre vacinação que é um tipo de imunidade artificial 52 Soros com anticorpos Os soros com anticorpos são utilizados na imunidade passiva que pode ser induzida, em determinadas infeções, através da administração de anticorpos, retirados do plasma de um indivíduo que já tenha estado em contato com esse antígeno ou de animais que foram expostos a esse antígeno. As soluções que são administradas e que contém esses anticorpos são chamadas de soros ou soros imunes. Os soros são utilizados quando os antígenos têm um efeito arrebatador sobre o organismo como por exemplo, o tétano ou os envenenamentos devidos a mordeduras de cobras, isto é, não dão tempo ao organismo de criar os seus próprios anticorpos levando à necessidade da administração dos anticorpos. Como os anticorpos administrados não são produzidos pelo próprio organismo, o seu efeito é apenas temporário. Por outro lado, este processo só é possível em algumas infeções e envenenamentos e, por vezes, causam alguns problemas, como a inserção involuntária de proteínas desconhecidas ao plasma do receptor. 53 O poder imunológico da amamentação A infância é um período em que se desenvolve grande parte das potencialidades humanas. Os distúrbios que incidem nessa época são responsáveis por graves consequências para indivíduos e comunidades. O aleitamento materno é a mais sábia estratégia natural de vínculo, afeto, proteção e nutrição para a criança e constitui a mais sensível, econômica e eficaz intervenção para redução da morbimortalidade infantil. Permite ainda um grandioso impacto na promoção da saúde integral da dupla mãe/bebê. Amamentar é muito mais do que nutrir a criança. É um processo que envolve interação profunda entre mãe e filho, com repercussões no estado nutricional da criança, em sua habilidade de se defender de infecções, em sua fisiologia e no seu desenvolvimento cognitivo e emocional. Além dos componentes básicos (proteínas, carboidratos e gorduras), a composição do leite materno varia, sendo única para cada bebê. Por exemplo, as proteínas do leite materno possuem diversas funções: contém todos os aminoácidos essenciais, que atuam como fatores de proteção e transportam hormônios e vitaminas. O leite humano possui numerosos fatores imunológicos que protegem a criança contra infecções. A IgA secretória é o principal anticorpo, atuando contra micro-organismos presentes nas superfícies mucosas. Os anticorpos IgA no leite humano são um reflexo dos antígenos entéricos e respiratórios da mãe, ou seja, ela produz anticorpos contra agentes infecciosos com os quais já teve contato, proporcionando, dessa maneira, proteção à criança contra os germens prevalentes no meio em que a mãe vive. A concentração de IgA no leite materno diminui ao longo do primeiro mês, permanecendo relativamente constantea partir de então. Além da IgA, o leite materno contém outros fatores de proteção, tais como anticorpos IgM e IgG, macrófagos, neutrófilos, linfócitos B e T, lactoferrina, lisosima e fator bífido. Este favorece o crescimento do Lactobacilus bifidus, uma bactéria não patogênica que acidifica as fezes, dificultando a instalação de bactérias 54 que causam diarreia, tais como Shigella, Salmonella e Escherichia coli. O sistema imunológico da mãe produz anticorpos criados especificamente para proteger o lactente contra os patógenos adquiridos no seu entorno. Novos anticorpos são produzidos cada vez que a mãe entra em contato com microrganismos prejudiciais ou quando amamenta, pois, há troca de microbiota da saliva do bebê para a mãe no ato da amamentação. Isto indica ao sistema imunológico que produza anticorpos que serão passados ao filho em próximas mamadas. Se o bebê toma leite artificial, terá somente seus próprios anticorpos (que são presentes em níveis baixos) e um sistema imunológico imaturo, se tornando extremamente vulnerável a infecções. Alfa-lactoalbumina: É a principal proteína do leite materno, representando 10-20% da proteína total. Pesquisas mostraram que esta proteína provoca apoptose (“suicídio celular”) de mais de quarenta tipos de câncer. O grupo sueco que fez a descoberta estava explorando as propriedades antibióticas do leite quando um pesquisador notou que as células cancerosas do pulmão em um tubo de ensaio morreram ao entrar em contato com leite materno. Foi descoberto então que quando a alfa- lactoalbumina se mescla com ácidos (presentes no próprio leite materno ou no estômago de lactentes) se transforma num composto chamado de HAMLET (sigla em inglês para Alfa-lactoalbumina Humana Transformada em Letal para Células Tumorais). A pesquisa mostrou que, depois de 5 dias com tratamento com HAMLET, pacientes com câncer de bexiga urinavam células mortas de câncer após cada sessão de tratamento. Estudos com ratos mostraram que, depois de sete semanas de tratamento um tumor cerebral - glioblastoma altamente invasivo era sete vezes menor no grupo tratado com HAMLET. O fator mais importante é que a substância não tem efeitos secundários, pois somente elimina o câncer e não danifica células sãs. O professor Karlsson (que conduziu os estudos) acredita que esta terapia 55 estará sendo utilizada em 5 anos para pacientes adultos com câncer. Células Tronco: Estudos recentes mostram que o leite materno contém células-tronco pluripotentes. Estas células têm uma notável capacidade de converterem-se em tipos diferentes de células no corpo, que por sua vez atuam como uma espécie de “sistema de reparação interna”. Estudos sugerem que estas células permanecem no corpo muito tempo depois do desmame. As células tronco de outras fontes são utilizadas para tratar leucemia e poderiam auxiliar no tratamento de afecções oculares. Cientistas também estão estudando seu potencial no tratamento de condições como lesões medulares, Diabetes e Doença de Parkinson. Linfócitos T: É conhecida a transferência de linfócitos T maternos para o lactente via amamentação. Linfócitos T CD8+ são importantes na resposta imune citotóxica, eliminando células infectadas por vírus ou células tumorais, por exemplo. Já os linfócitos T CD4+ são um subgrupo de linfócitos que se encarregam de coordenar a resposta imune celular. Estas células são peculiares pois não atuam diretamente destruindo células infectadas ou patógenos, e sim interagem com outras células do sistema imune, ativando-as e coordenando-as. Imunoglobulinas (IgA, IgG, IgM e IgD): Imunoglobulinas podem ser transferidas para o bebê através da amamentação. As mais importantes são as IgA, que recobrem as mucosas e protegem o bebê da entrada de microrganismos causadores de infecções, como E. coli, salmonella, shigella, estreptococo, estafilococo, pneumococo, poliovirus e rotavirus. 56 Macrófagos e Neutrófilos: São os leucócitos (glóbulos brancos) mais comuns no leite humano e atuam rodeando e destruindo bactérias patológicas. Os macrófagos também fabricam a lisozima, uma enzima que destrói bactérias mediante a desorganização de sua parede celular. Os macrófagos no trato digestivo podem recrutar linfócitos para atuação contra patógenos. Lactoferrina: É uma proteína que se une ao ferro e atua como fator de defesa, prevenindo o crescimento bacteriano e a formação de biofilmes. A lactoferrina está atualmente sendo investigada como um imunomodulador em doenças como artrite reumatoide e esclerose múltipla. Citocinas: Acredita-se que participam de um importante papel da modulação e da proteção do sistema imune do leite materno. A maioria das citocinas que são deficientes no recém-nascido se encontra em quantidades significativas no leite materno. Acredita-se que a principal citocina do leite materno seja a interleucina 7 (IL-7) , relacionada com o tamanho do timo, um dos órgãos centrais no sistema imunológico. Se descobriu uma correlação entre tamanho de timo e mortalidade infantil na Gâmbia, sendo levantada a hipótese da importância da IL- 7 nesse processo. 57 Defensinas: São peptídeos antimicrobianos inatos que participam de maneira importante na defesa contra invasão microbiana. Beta-defensinas são encontradas no leite materno e podem proteger os lactentes contra infecções. Fatores de Crescimento: Fatores como EGF, M-CSF e TGF (Epidermal Growth Factor, Macrophage Colony Stimulating Factor e Transforming Growth Factor, respectivamente) são encontrados no leite materno e contribuem para a maturação de sistemas fisiológicos do organismo do bebê, como no desenvolvimento da mucosa intestinal e na imunomodulação. Os níveis do Fator de Crescimento Epidérmico são mais altos em mães que tem bebês prematuros, o que reduz drasticamente a taxa de Enterocolite Necrosante (ECN) e inflamação intestinal. Figura 30: Árvore da vida: a imunidade através da amamentação 58 Referências Bibliográficas: Abbas, A. K.; Lichtman, A. R. Imunologia Básica: Funções e Distúrbios de Sistema Imunológico ABBAS, LICHTMAN. Abul, Andrew. Imunologia Básica: Funções e Distúrbio do Sistema Imunológico. 2. Ed. 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