Capítulo 3 Robbins patologia

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Acadêmica: Ana Carolina Lopes de Souza
Prof Dr Marcos Valério Zschornack
Capítulo III Robbins & Cotran
Reparo tecidual: regeneração, cicatrização e fibrose
Reparo – refere-se à restauração da arquitetura tecidual e da função após uma lesão;
Envolve dois tipos de reações:
Regeneração – tecidos que são capazes de restituir os componentes lesados e essencialmente retornar ao seu estado normal;
Cicatrização – os tecidos lesados são incapazes de uma reconstituição completa, ou as estruturas de suporte do tecido estão gravemente danificadas, sendo que o processo de reparo ocorre por deposição de tecido conjuntivo (fibroso);
Fibrose – utilizado para descrever a deposição extensiva de colágeno que ocorre nos pulmões, fígado, rins e outros órgãos, como uma consequência da inflamação crónica, ou no miocárdio após necrose isquêmica extensa (enfarte);
Se a fibrose se desenvolve numa área de tecido ocupada por um exsudato inflamatório, chama- se organização (ex.: pneumonia organizada que afeta o pulmão).
O controlo da proliferação celular.
A proliferação dos remanescentes do tecido lesado, das células endoteliais vasculares e dos fibroblastos é coordenada por proteínas que são coletivamente chamadas fatores de crescimento.
Ciclo celular
Os processos-chave na proliferação das células são a replicação do DNA e a mitose;
A proliferação celular é regulada por cíclicas que, quando conjugadas com CDK’s, regulam a fosforilação de proteínas envolvidas na progressão do ciclo celular, levando à replicação do DNA e à mitose;
O ciclo celular consiste numa série de etapas nas quais a célula confere a precisão dos processos e instrui a si mesma a prosseguir para a próxima etapa;
É rigorosamente regulado por estimuladores e inibidores e contém pontos de controlo intrínsecos para evitar a replicação de células anormais.
Capacidade proliferativa dos tecidos
Os tecidos são divididos em:
Tecidos lábeis
As células lábeis estão continuamente a ser perdidas e repostas pela maturação das células-tronco e pela proliferação das células maduras;
Ex.: células hematopoiéticas da medula óssea; epitélios de superfície; epitélio cuboide dos ductos que drenam órgãos exócrinos; epitélio colunar do TGI, útero e tubas uterinas; epitélio de transição do trato urinário;
Tecidos estáveis
Possuem células quiescentes (estão na fase G0 do ciclo celular);
Possuem somente uma atividade explicativa mínima no seu estado normal;
Estas células são capazes de proliferar em resposta a uma lesão ou perda de massa tecidual;
Ex.: parênquima da maioria dos tecidos sólidos; células endoteliais, fibroblastos e as células musculares lisas;
Com a exceção do fígado, estes tecidos possuem uma capacidade limitada para se regenerar após uma lesão.
Tecidos permanentes
As células destes tecidos são consideradas terminalmente diferenciadas e não- proliferativas na vida pós-natal;
Ex.: neurónios e biócitos;
Uma lesão no cérebro ou no coração é irreversível e resulta numa cicatriz.
Células-tronco
Os tecidos que se dividem continuamente (tecidos lábeis) contêm células-tronco que se diferenciam para repor as células perdidas e manter a homeostasia tecidual;
As células-tronco são caracterizadas por duas propriedades importantes: capacidade de auto- regeneração e replicação assimétrica;
As células-tronco de embriões (células estaminais) são pluripotentes; os tecidos adultos, particularmente a medula óssea, contêm células-tronco adultas capazes de gerar múltiplas linhagens celulares.
A natureza e os mecanismos de ação dos fatores de crescimento
Os fatores de crescimento poli pépticos têm como papel principal promover a sobrevivência e a proliferação celulares, e são importantes na regeneração e na cicatrização;
A expansão das populações de células geralmente envolve aumento do tamanho celular (crescimento), divisão celular (mitose) e proteção da morte apoptótica (sobrevivência);
A maioria dos fatores de crescimento possui efeitos pleiotrópicos, ou seja, além de estimularem a proliferação celular, eles estimulam a migração, a diferenciação e a contractilidade, e intensificam a síntese de proteínas especializadas;
Induzem a proliferação celular pela ligação a receptores específicos e afetam a expressão de genes cujos produtos caracteristicamente possuem muitas funções;
A atividade principal dos fatores de crescimento é estimular a função dos genes que controlam o crescimento, muitos dos quais são chamados de proto-oncogenes;
Alguns fatores de crescimento estimulam a proliferação de algumas células e inibem o ciclo de outras células;
Na verdade, um fator de crescimento pode ter efeitos opostos na mesma célula dependendo da sua concentração.
Mecanismos de sinalização dos receptores dos fatores de crescimento
A sinalização pode ocorrer diretamente na mesma célula, entre células adjacentes ou a grandes distâncias:
Sinalização autócrina: uma substância age predominantemente (ou exclusivamente) na célula que a secreta (ex.: resposta imune, hiperplasia epitelial compensatória);
Sinalização parácrina: uma substância afeta as células que estão na adjacência imediata da célula que a libertou (ex.: resposta inflamatória e cicatrização da ferida);
Sinalização endócrina: uma substância reguladora é libertada na corrente sanguínea e age em células-alvo à distância;
As proteínas receptoras estão geralmente localizadas na superfície da célula, mas podem ser intracelulares, sendo que neste último caso, os ligantes devem ser suficientemente hidrofóbicos para entrar na célula (ex.: hormonas esteroides);
A união de um ligante ao seu receptor de superfície celular induz uma cascata de eventos intracelulares secundários que culmina na ativação ou repressão do fator de transcrição, o que leva a respostas celulares;
Diferentes classes de receptores de fatores de crescimento incluem:
Receptores com atividade de quinase intrínseca (ex.: EGF e HGF);
Receptores acoplados à proteína G-7;
Receptores sem ação enzimática intrínseca;
As citocinas geralmente ligam-se a estes receptores que por sua vez interagem com os fatores de transcrição citoplasmáticos que se dirigem para o núcleo (são lançados diretamente no núcleo);
A maioria dos fatores de crescimento possui efeitos múltiplos, como a migração celular, diferenciação celular, estimulação da angiogénese e da fibrogénese, além da proliferação celular.
Matriz extracelular (MEC) e interações entre a célula e a matriz
O reparo do tecido não depende somente da atividade dos fatores de crescimento, mas também de interações entre as células e os componentes da MEC;
A MEC é um complexo macromolecular dinâmico, de remodelação constante, sintetizado localmente, que se organiza numa rede que circunda as células;
Por fornecer um substrato para a adesão celular e servir como um reservatório para fatores de crescimento, a MEC regula a proliferação, o movimento e a diferenciação das células existentes dentro dela;
A MEC existe sob duas formas básicas; 
Matriz intersticial: entras as células, constituída de colágeno e várias glicoproteínas;
Membrana basal: subjacente ao epitélio e que circunda os vasos sanguíneos, constituída de colágeno não-fibrilar tipo IV e laminina.
Papéis da matriz extracelular
Suporte mecânico: papel principal do colágeno e da elastina;
Controlo do crescimento celular e manutenção da diferenciação celular: os proteoglicanos ligam-se a fatores de crescimento e apresenta-os em alta concentração, e a fibronectina e a laminina estimulam as células por meio de receptores de integrina celulares;
Arcabouço para renovação tecidual;
Estabelecimento de microambientes teciduais;
Armazenamento e apresentação de moléculas reguladoras.
Componentes da matriz extracelular
Existem três componentes básicos da MEC:
Proteínas estruturais fibrosas (ex.: colágeno e elastina), que conferem força elástica e capacidade de retração;
Géis hidratados com água (ex.: proteoglicanos e hialuronano), que permitem resiliência e lubrificação;
Glicoproteínas adesivas (ex.: fibronectina, laminina e integrinas),que conectam os elementos da matriz a outros elementos ou a células;
A MEC intacta é necessária para a regeneração tecidual, e se a MEC estiver danificada o reparo só poderá ser realizado pela formação de cicatriz.
Célula e regeneração tecidual
A renovação celular ocorre continuamente nos tecidos lábeis (ex.: medula óssea);
A renovação das células hematopoiéticas é conduzida por fatores de crescimento chamados de fatores estimulantes de colónias (CSFs), que são produzidos em resposta ao consumo aumentado ou à perda de células sanguíneas;
Não se sabe se os fatores de crescimento desempenham algum papel na renovação do epitélio lábil;
A regeneração pode ocorrer nos órgãos parenquimatosos com populações de células estáveis, que é geralmente um processo limitado, exceto no fígado;
A regeneração extensiva ou a hiperplasia compensatória podem ocorrer somente se o tecido residual estiver estrutural e funcionalmente intacto, como após uma ressecção cirúrgica;
Do contrário, se o tecido estiver danificado por uma infecção ou inflamação, a regeneração é incompleta e é realizada por cicatrização.
Reparo por tecido conjuntivo
O reparo ocorre pela reposição das células não-regeneráveis por tecido conjuntivo, ou por uma combinação de regeneração de algumas células e formação de cicatriz;
O termo “tecido de granulação” (tipo especializado de tecido, característico da cicatrização) é derivado da sua aparência granular, rosada e de consistência mole, tal como é visto sob a crosta da ferida cutânea;
O seu aspecto histológico é caracterizado pela proliferação de fibroblastos e capilares neoformados, delicados, de paredes finas (angiogénese), na MEC fraca;
Então, o tecido de granulação acumula progressivamente matriz de tecido conjuntivo, resultando, finalmente, na formação de uma cicatriz, que se pode remodelar com o tempo;
O reparo por deposição de tecido conjuntivo consiste em quatro processos sequenciais: formação de novos vasos sanguíneos (angiogénese); migração e proliferação de fibroblastos; deposição de MEC (formação de cicatriz); e maturação e reorganização do tecido fibroso (remodelação).
Angiogenese
Os vasos sanguíneos são desenvolvidos por dois processos:
Vasculogénese: a rede vascular primitiva é estabelecida a partir dos angioblastos (precursores de células endoteliais) durante o desenvolvimento embrionário;
Angiogénese ou neovascularização: vasos pré-existentes emitem brotos capilares para produzir novos vasos;
A angiogénese é um processo crítico para a cicatrização de locais lesionados, no desenvolvimento da circulação colateral nos locais que sofreram isquemia, e permite o crescimento de tumores, em tamanho, além do seu suprimento sanguíneo inicial;
Foi descoberto recentemente que as células precursoras endoteliais podem migrar da medula óssea para áreas de lesão e participar da angiogénese nestes locais;
Podem participai na reposição das células endoteliais perdidas, na reendotelização dos implantes vasculares, na neovascularização de feridas cutâneas e tecidos isquêmicos, e no desenvolvimento tumoral;
As principais etapas que ocorrem na angiogénese a partir de vasos pré-existentes estão listadas a seguir:
Vasodilatação em resposta ao NO e aumento da permeabilidade dos vasos pré- existentes induzido pelo VEGF;
Migração de células endoteliais em direção à área de lesão tecidual;
Proliferação de células endoteliais logo após as células migratórias iniciais;
Inibição da proliferação da célula endotelial e remodelagem dos tubos capilares;
Recrutamento de células Peri endoteliais (pericitos para os pequenos capilares e células musculares lisas para os grandes vasos) para formar o vaso maduro;
Os vasos sanguíneos neoformados durante a angiogénese são permeáveis porque:
As junções interendoteliais não estão completamente formadas;
O VEGF aumenta a permeabilidade do vaso;
Esta permeabilidade explica por que o tecido de granulação é muitas vezes edematoso e é parte da causa do edema que pode persistir na ferida em cicatrização muito tempo após a resposta inflamatória aguda ter sido resolvida;
As proteínas estruturais da MEC participam do processo de brotamento do vaso na angiogénese, basicamente por meio de interações com os receptores de integrinas nas células endoteliais;
As proteínas não-estruturais da MEC contribuem para a angiogénese por desestabilizarem as interações MEC-célula para facilitar a migração celular contínua (ex.: trombospondina e tenascina) ou permitir a remodelação e involução dos vasos (ex.: ativador de plasminogénio e metaloproteinases da matriz).
Fatores de crescimento envolvidos na angiogénese
Vários fatores induzem a angiogénese, mas as mais importantes são o VEGF e o FGF;
VEGF
Estimula tanto a proliferação como a migração das células endoteliais (inicia o processo de brotamento capilar);
O VEGF-2 mobiliza as células precursoras endoteliais da medula óssea e induz a proliferação e migração destas células para os locais de angiogénese;
As angiopoetinas 1 e 2 e os fatores de crescimento PDGF e TGF-β participam do processo de estabilização pelo recrutamento de pericitos e células musculares lisas e pela deposição de tecido conjuntivo;
FGF
FGF-2 estimula a proliferação das células endoteliais, promove a migração de macrófagos e fibroblastos para a área danificada;
FGF-7 (fator de crescimento dos queratinócitos) pode participar na cicatrização de feridas por intensificar a proliferação e migração de queratinócitos e pode proteger a integridade do epitélio da cavidade oral e do TGI.
Migração de fibroblastos e deposição da MEC (formação de cicatriz)
A formação de cicatriz desenvolve-se na rede de tecido de granulação com vasos neoformados e MEC fraca que se desenvolve inicialmente no local de reparo;
Ocorre em duas etapas: migração e proliferação de fibroblastos para o local de lesão e deposição de MEC por estas células;
Os macrófagos são constituintes celulares importantes do tecido de granulação e elaboram inúmeros mediadores que induzem a proliferação dos fibroblastos e a produção de MEC;
Conforme a cicatrização progride, o número de fibroblastos proliferantes e vasos novos diminui; no entanto, os fibroblastos assumem progressivamente um fenótipo mais sintético e, consequentemente, há um aumento de deposição da MEC;
A acumulação da rede de colágeno depende não só do aumento da síntese, mas também da diminuição da degradação do colágeno;
O arcabouço de tecido de granulação evolui para uma cicatriz composta de fibroblastos fusiformes inativos, colágeno denso, fragmentos de tecido elástico e outros componentes da MEC;
Conforme a cicatriz amadurece, há uma regressão vascular progressiva e o tecido de granulação altamente vascularizado transforma-se numa cicatriz pálida, basicamente avascular.
Fatores de crescimento envolvidos na deposição da MEC e a formação de cicatriz
TGF-β
No contexto da inflamação e reparo, desempenha duas funções principais:
É um agente fibrinogênio potente (estimula a produção de colágeno, fibronectina e proteoglicanos e inibe a degradação do colágeno);
Inibe a proliferação de linfócitos e pode ter um efeito anti-inflamatório forte;
PDGF
Causa migração e proliferação de fibroblastos e células musculares lisas e macrófagos.
MEC e remodelação tecidual
A deposição de MEC depende do equilíbrio entre os agentes fibrogénicos, metaloproteinases (MMPs, ex.: colagenases intersticiais, gelatinases e estromelisinas) que digerem a MEC e inibidores teciduais da MMPs (TIMPs).
Cicatrização da ferida cutânea
As fases principais da cicatrização cutânea são: inflamação, formação de tecido de granulação e remodelação da MEC;
As feridas cutâneas podem cicatrizar por união primária (primeira intenção) ou união secundária (segunda intenção);
A cicatrização por primeira intenção consiste numa incisão cirúrgica limpa, não-infectada, aproximada por suturas cirúrgicas;
Na cicatrização por segunda intenção, a reação inflamatória é mais intensa, existe um tecido de granulação abundante e a cicatriz contrai-se pela ação dos miofibroblastos,seguido da acumulação de MEC e a formação de uma cicatrização grande.
Aspectos patológicos do reparo
A cicatrização da ferida pode ser alterada por muitas condições, particularmente pela infecção e pelo diabetes;
O tipo, o volume e a localização da lesão são fatores importantes para a cicatrização;
A produção excessiva da MEC pode causar queloides na pele;
A estimulação persistente da síntese do colágeno nas doenças inflamatórias crónicas leva à fibrose do tecido.