Farmacocinética: Estudo do Movimento dos Fármacos

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Princípios Gerais da Farmacologia
FARMACOCINÉTICA
Definição:
Estudo do movimento do fármaco através do organismo, até alcançar o seu alvo em diversos tecidos
É composta pelas seguintes etapas: absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e eliminação (excreção).
FARMACOCINÉTICA
Fatores Físico-Químicos Envolvidos no Transporte dos Fármacos:
Na maioria dos casos, o fármaco necessita atravessar as membranas plasmáticas de muitas células para chegar ao seu local de ação.
Características de um fármaco que preveem seu transporte e sua disponibilidade nos locais de ação: peso molecular e configuração; grau de ionização; lipossolubilidadde relativa de suas formas não-ionizadas e ionizadas e ligação a proteínas séricas e teciduais.
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Fatores Físico-Químicos Envolvidos no Transporte dos Fármacos:
Membrana Plasmática: camada responsável por delimitar e organizar o espaço celular. Sua principal função é a permeabilidade seletiva, que permite a troca de substâncias entre o meio intracelular e extracelular, impedindo, ao mesmo tempo, a entrada de moléculas danosas à célula. Consiste em uma bicamada lipídica de característica anfipática. Seu principal componente são os fosfolipídeos que, por sua vez, são formados por duas moléculas de ácidos graxos (hidrofóbicos) e um grupamento fosfato (hidrofílico). 
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Fatores Físico-Químicos Envolvidos no Transporte dos Fármacos:
Mecanismos de Transporte Celular: 
Difusão Simples: transporte passivo pela membrana, onde a molécula do fármaco geralmente penetra por difusão seguindo um gradiente de concentração, em virtude da sua solubilidade na camada lipídica dupla. Depois que o estado de equilíbrio é atingido, a concentração de fármaco livre é igual nos dois lados da membrana.
Difusão facilitada: processo de transporte mediado por carreador, no qual não há gasto de energia e, portanto, a transferência facilitada da substância segue um gradiente eletroquímico.
Transporte ativo: caracteriza-se pela necessidade imediata de energia; pelo movimento contra um gradiente eletroquímico, por saturabilidade e seletividade e pela inibição competitiva por compostos co-transportadores.
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Fatores Físico-Químicos Envolvidos no Transporte dos Fármacos:
*Difusão simples de compostos iônicos:
A maioria dos fármacos consiste em ácidos ou bases fracas, presentes em solução sob as formas ionizada e não-ionizada. Em geral, as moléculas não-ionizadas são mais lipossolúveis e podem difundir-se facilmente pela membrana celular. Já as moléculas ionizadas possuem maior dificuldade em penetrar a membrana, por serem pouco lipossolúveis. 
Nestes casos, as concentrações no estado de equilíbrio dependem do gradiente eletroquímico do íon e das diferenças de pH através da membrana, que podem influenciar de maneira diversa o estado de ionização da molécula em cada lado da membrana.
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Fatores Físico-Químicos Envolvidos no Transporte dos Fármacos:
*Difusão simples de compostos iônicos:
A distribuição transmembrana de um eletrólito fraco é determinada por seu pKa e pelo gradiente de pH através da membrana.
O pKa é o pH no qual a metade do fármaco (eletrólito fraco) está em sua forma ionizada.
Sequestro iônico: no estado de equilíbrio, um fármaco ácido acumula-se no lado mais básico da membrana, enquanto um fármaco básico acumula-se do lado mais ácido da membrana. 
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Absorção:
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para um compartimento central (corrente sanguínea). Sofre influência direta da via de administração do fármaco. 
Biodisponibilidade: porcentagem na qual uma dose do fármaco chega ao seu local de ação, ou a um líquido biológico a partir do qual o fármaco chegou ao seu local de ação. Por exemplo, um fármaco administrado por via oral precisa ser absorvido primeiramente pelo estômago e intestino, mas este processo pode ser limitado pelas características da preparação do fármaco e por suas propriedades físico-químicas. Além disso, depois o fármaco passa pelo fígado, onde podem ocorrer metabolização e excreção biliar antes que ele chegue à circulação sistêmica (efeito de primeira passagem). 
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Vias de Administração dos Fármacos:
Ingestão oral: a absorção pelo trato GI é determinado por fatores como área disponível à absorção, fluxo sanguíneo na superfície absortiva, estado físico (solução, suspensão oral ou preparação sólida) e hidrossolubilidade do fármaco e sua concentração no local de absorção. No caso de fármacos administrados em preparação sólida, a taxa de dissolução pode ser o fator limitante da sua absorção, principalmente se forem pouco hidrossolúveis. Como a maior parte da absorção do fármaco pelo trato GI ocorre por difusão passiva, a absorção é facilitada quando o fármaco estiver em sua forma não-ionizada, mais lipofílica.
Formas de liberação controlada: A taxa de absorção de um fármaco administrado sob a forma de comprimido ou outra preparação sólida depende, em parte, de sua taxa de dissolução nos líquidos do trato GI. Isto constitui a base das preparações farmacêuticas de liberação controlada, que foram produzidas para absorção lenta e uniforme do fármaco ao longo de 8 horas ou mais. 
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Vias de Administração dos Fármacos:
Via Sublingual: a absorção pela mucosa oral tem importância especial para alguns fármacos, apesar do fato de que a superfície disponível para absorção ser pequena. A drenagem venosa da boca dirige-se à veia cava superior, que protege o fármaco do efeito de primeira passagem (metabolismo hepático). 
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Vias de Administração dos Fármacos:
Injeção parenteral:
Via endovenosa: os fatores importantes para a absorção são anulados pela injeção endovenosa dos fármacos em solução aquosa, porque a biodisponibilidade é completa e rápida. Além disso, a liberação do fármaco é controlada e assegurada com precisão e rapidez, o que não é possível por qualquer outra via.
Via subcutânea: pode ser usada apenas para compostos que não causam irritação dos tecidos; caso contrário pode provocar dor intensa, necrose e descamação dos tecidos. Geralmente a taxa de absorção é constante e lenta, produzindo efeito prolongado. O acréscimo de um agente vasoconstrictor em uma solução do fármaco também retarda a absorção (ex: lidocaína e epinefrina)
 Via intramuscular: fármacos em solução aquosa são absorvidos rapidamente, mas isso depende da taxa de fluxo sanguíneo no local da injeção. A absorção pode ser modulada até certo ponto pelo aquecimento local, massagem ou exercício. Fármacos em solução oleosa ou suspenso em vários outros veículos de deposição (depósito) possuem absorção lenta e constante.
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Administração Oral X Parenteral:
Via Oral: possui como vantagem ser o método mais seguro e econômico. Suas desvantagens incluem absorção limitada de alguns fármacos (em função de suas características); irritação da mucosa do trato GI (causando vômitos); destruição de alguns fármacos pelas enzimas digestivas ou pelo pH gástrico; irregularidade na absorção na presença de alimentos ou outros fármacos; necessidade de contar com a colaboração do paciente.
Via Parenteral: possui como vantagens contar com uma biodisponibilidade mais rápida, ampla e previsível e não necessitar da colaboração do paciente (em situações de emergência principalmente). Suas desvantagens são: assepsia precisa ser garantida; injeções dolorosas; automedicação não pode ser realizada em alguns casos (especialmente por via endovenosa). 
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Vias de Administração dos Fármacos:
Outras vias de administração: via transdérmica; via retal; via intra-arterial; via intratecal; absorção pulmonar; aplicação tópica (mucosas) e fármacos oftálmicos (colírios).
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Distribuição:
Após a absorção ou administração sistêmica, na corrente sanguínea, o fármaco distribui-se para os líquidos intersticiais e intracelulares. Esse processo depende de alguns fatoresfisiológicos (organismo) e das propriedades físico-químicas do fármaco. Débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional, permeabilidade capilar e volume tecidual determinam a taxa de liberação e a quantidade potencial do fármaco distribuído aos tecidos. O fígado, os rins, o cérebro e outros órgãos bem irrigados recebem a maior parte do fármaco, enquanto a liberação aos músculos, à pele e aos tecidos adiposos é mais lenta. A distribuição do fármaco também está relacionada à massa corporal total do paciente e à quantidade de tecido adiposo.
O determinante mais importante do fracionamento entre o sangue e os tecidos é a ligação relativa do fármaco, às proteínas plasmáticas e macromoléculas teciduais. 
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Distribuição:
Proteínas plasmáticas: Alguns fármacos circulam na corrente sanguínea ligados às proteínas plasmáticas. A albumina é o principal carreador dos fármacos ácidos, enquanto a glicoproteína ácida α1 liga-se aos fármacos básicos. Em geral, essa ligação é reversível. 
A ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas limita suas concentrações nos tecidos e em seu local de ação, tendo em vista que apenas a fração livre está em equilíbrio nos dois lados da membrana. Isto é, tanto a resposta terapêutica quanto tóxica de um fármaco, está diretamente relacionada à concentração do composto livre. 
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Distribuição:
Ligação aos tecidos: alguns fármacos acumulam-se nos tecidos em concentrações mais altas do que as detectadas nos líquidos extracelulares e no sangue. Em geral, a ligação tecidual dos fármacos ocorre com os componentes celulares como proteínas, fosfolipídeos ou proteínas nucleares e geralmente é reversível. Uma fração expressiva do fármaco no corpo pode estar ligada dessa forma e funciona como reservatório que prolonga a ação do fármaco nesse tecido ou em locais distantes, depois do transporte pela circulação sanguínea. Essa ligação e acumulação tecidual também podem causar efeitos tóxicos locais (como ocorre nos rins e no sistema vestibular com o acúmulo de gentamicina). 
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Distribuição:
Tecido adiposo como reservatório: muitos fármacos lipossolúveis são armazenados por solubilização física na gordura neutra. Nos indivíduos obesos, o teor de gordura corporal pode chegar a 50% e, mesmo nas pessoas magras, a gordura constitui 10% do peso corporal; por esta razão, o tecido adiposo pode funcionar como reservatório para os fármacos lipossolúveis. O tecido adiposo é um reservatório muito estável, porque sua irrigação sanguínea é relativa escassa. 
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Distribuição:
Ossos: alguns antibióticos e os metais pesados podem acumular-se nos ossos por adsorção (adesão de uma molécula de um fluido a uma superfície sólida) à superfície dos cristais ósseos e por incorporação final à sua estrutura cristalina. Os ossos podem tornar-se reservatórios para a liberação lenta de agentes tóxicos como chumbo ou rádio para o sangue; por esta razão, os efeitos desses tóxicos podem persistir por muito tempo depois de cessada a exposição. A adsorção do fármaco à superfície do cristal ósseo e sua incorporação à estrutura cristalina são vantagens terapêuticas nos pacientes com osteoporose. 
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Distribuição:
Sistema Nervoso Central (SNC): as células endoteliais dos capilares cerebrais têm junções de oclusão contínuas; por esta razão, a penetração do fármaco no cérebro depende do transporte transcelular, em vez da transferência paracelular. As características peculiares das células endoteliais dos capilares cerebrais e das células gliais pericapilares constituem a barreira hematencefálica. Assim, a lipossolubilidade das formas não-ionizada e livre de um fármaco é um determinante importante da sua captação pelo cérebro; quanto mais lipofílica for a substância, maior a probabilidade de que atravesse a barreira hematencefálica. 
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Distribuição:
Transferência placentária dos fármacos: a lipossolubilidade, a extensão da ligação plasmática e o grau de ionização dos ácidos e das bases fracas são determinantes gerais importantes da transferência dos fármacos pela placenta. O plasma fetal é ligeiramente mais ácido do que o materno e, por esta razão, há sequestro iônico dos fármacos básicos. 
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Metabolismo (Biotransformação):
As características lipofílicas dos fármacos que promovem sua passagem pelas membranas plasmáticas e o acesso subsequente aos locais de ação também dificultam sua eliminação. A excreção renal do fármaco inalterado desempenha um papel apenas modesto na eliminação global da maioria dos agentes terapêuticos, porque os compostos lipofílicos filtrados pelos glomérulos são reabsorvidos em grande parte para a circulação sistêmica durante a passagem pelos túbulos renais. O metabolismo dos fármacos em metabólitos mais hidrofílicos é essencial à sua eliminação do organismo, bem como à cessação das suas atividades farmacológicas. Em geral, as reações de biotransformação geram metabólitos inativos mais polares, facilmente excretados pelo organismo.
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Metabolismo (Biotransformação):
A biotransformação dos fármacos ocorre em duas fases
Fase I (reações de funcionalização): introduzem ou expõem um grupo funcional do composto original, como ocorre nas reações de hidrólise. Em geral, as reações da fase I resultam na perda de atividade farmacológica.
Fase II (reações de conjugação): resultam na formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional do composto original ou do metabólito da fase I e o ácido glicurônico, sulfato, glutationa, aminoácidos ou acetato formados pelos processos endógenos. Em geral, esses conjugados altamente polares são inativos e excretados rapidamente na urina e nas fezes. 
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Metabolismo (Biotransformação):
Os sistemas enzimáticos envolvidos na biotransformação dos fármacos estão localizados principalmente no fígado, órgão que contém as isoformas do citocromo P450 (CYP450).
Outros órgãos com função metabólica significativa são o trato GI, os rins e os pulmões.
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Excreção:
Os fármacos são eliminados pelo processo de excreção sem qualquer alteração, ou são convertidos em metabólitos. Com exceção dos pulmões, os órgãos excretores eliminam com maior facilidade os compostos polares do que as substâncias altamente lipossolúveis.
Excreção renal: O rim é o órgão mais importante para a excreção dos fármacos e seus metabólitos. Em geral, as alterações da função renal global afetam proporcionalmente a eliminação do fármaco.
As substâncias excretadas nas fezes são predominantemente fármacos ingeridos por via oral que não foram absorvidos, ou metabólitos dos fármacos excretados na bile.
A excreção dos fármacos no leite materno é importante, não devido às quantidades eliminadas, mas porque as substâncias excretadas podem causar efeitos indesejáveis no lactente. Como o leite é mais ácido do que o plasma, os compostos básicos podem ficar ligeiramente concentrados nesse líquido.
FARMACOCINÉTICA
Farmacocinética Clínica:
A farmacocinética clínica tenta estabelecer tanto uma relação quantitativa entre dose e efeito, quanto uma estrutura básica que permita interpretar as determinações das concentrações dos fármacos nos líquidos biológicos para benefício do paciente.
A importância da farmacocinética clínica relaciona-se com o aumento da eficácia terapêutica e a redução dos efeitos indesejáveis, que podem ser obtidos pela aplicação dos seus princípios durante a seleção dos esquemas terapêuticos.
FARMACOCINÉTICA
Farmacocinética Clínica:
Depuração: medida da eficácia do organismo na eliminação do fármaco.
Meia-vida de eliminação: é o tempo necessário para que as concentrações plasmáticas ou a quantidade do fármaco presente no organismo sejam reduzidas em 50%.
Janela terapêutica: intervalo entre a dose terapêutica e a toxicidade.
FARMACODINÂMICA
A farmacodinâmica ocupa-se do estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação.
FARMACODINÂMICA
Mecanismos de Ação dos Fármacos:
Os efeitos damaioria dos fármacos são atribuídos à sua interação com os componentes macromoleculares do organismo. Essas interações alteram a função do componente envolvido e, desta forma, produzem alterações bioquímicas e fisiológicas que caracterizam a resposta ao fármaco. 
O termo receptor refere-se ao componente do organismo com o qual a substância química parece interagir.
FARMACODINÂMICA
Receptores Farmacológicos:
Um grupo particularmente importante de receptores farmacológicos são as proteínas, que normalmente atuam como receptoras de ligandos reguladores endógenos (ex: hormônios e neurotransmissores).
Os fármacos atuam nesses receptores fisiológicos e, em geral, são particularmente seletivos porque os receptores fisiológicos são especializados em reconhecer com grande seletividade às moléculas sinalizadoras específicas (especificidade)
A ligação dos fármacos aos receptores pode envolver todos os tipos de ligação conhecidas, das mais fortes às mais fracas, reversíveis ou irreversíveis (menos comuns). A afinidade de um fármaco por seu receptor e sua atividade intrínseca são determinadas pela estrutura química da substância(grau de afinidade)
FARMACODINÂMICA
Interação Fármaco X Receptor:
Fármacos Agonistas: ligam-se aos receptores fisiológicos e simulam os efeitos reguladores dos compostos sinalizadores endógenos.
Fármacos Antagonistas: ligam-se aos receptores fisiológicos e não produzem efeitos reguladores, porém impedem o acoplamento do agonista endógeno.
Fármacos Agonistas Parciais: ligam-se aos receptores gerando efeito parcial, não apresentam a mesma potência dos compostos fisiológicos endógenos e, portanto, não atingindo o mesmo grau de ativação.
Fármacos Agonistas Preferenciais: podem ligar-se a mais de um receptor, mas possuem preferência por um deles, ao qual têm mais afinidade (alvo preferencial).
 Fármacos Antagonistas Parciais: geram bloqueios parciais, não impedindo por completo a ligação dos compostos fisiológicos endógenos.
FARMACODINÂMICA
Ação dos Receptores:
A noção de que o receptor de um fármaco pode ser qualquer componente macromolecular funcional do organismo tem várias implicações fundamentais. Uma delas é que um fármaco pode alterar a amplitude e velocidade com que se realiza qualquer função corporal. Outra é que os fármacos não produzem efeitos, mas modulam funções fisiológicas intrínsecas. 
FARMACODINÂMICA
Ação dos Receptores:
As ações reguladoras de um receptor podem ser produzidas diretamente em seu(s) alvo(s) celular(es), ou podem ser propagadas por moléculas de sinalização celular intermediária conhecidas como transdutores. 
O receptor, seu alvo celular e quaisquer moléculas intermediárias envolvidas são conhecidos como via de transdução de sinais.
Em muitos casos, a proteína efetora celular proximal não é o alvo fisiológico final, mas sim uma enzima ou proteína de transporte que produz, transfere ou decompõe um metabólito ou um íon, conhecido como segundo-mensageiro. 
Os segundos-mensageiros podem difundir-se nas proximidades de seus locais de ligação e propagar a informação para vários alvos, que podem responder simultaneamente à liberação de um único receptor ligado a uma única molécula agonista. 
Referências
Goodman & Gilman: As bases farmacológicas da terapêutica/ [revisão e conteúdo Almir Lourenço da Fonseca] – Rio de Janeiro: McGraw-Hill Interamericana do Brasil, 2006. 
Stahl, Stephen M. Psicofarmacologia: bases neurocientíficas e aplicações práticas / Stephen M. Stahl; tradução Patricia Lydie Voeux; revisão técnica Irismar Reis de Oliveira – 4.ed. – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.