6.1 Antidepressivos Tricíclicos

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6 - Antidepressivos
6.1 - Antidepressivos Tricíclicos
 Os antidepressivos são drogas que aumentam o tônus psíquico melhorando o humor e, conseqüentemente, melhorando a psicomotricidade de maneira global. Como vimos anteriormente, são vários os fatores que contribuem para a etiologia da depressão emocional e, entre eles, destaca-se cada vez mais a importância da bioquímica cerebral.
Acredita-se que o efeito antidepressivo se dê às custas de um aumento da disponibilidade de neurotransmissores no SNC, notadamente da serotonina (5-HT), da noradrenalina ou norepinefrina (NE) e da dopamina (DA). Ao bloquearem receptores 5HT2 os antidepressivos também funcionam como antienxaqueca.
Este aumento de neurotransmissores na fenda se dá através do bloqueio da recaptação da NE e da 5HT no neurônio pré-sináptico ou ainda, através da inibição da Monoaminaoxidase (MAO) que é a enzima responsável pela inativação destes neurotransmissores. 
Será, portanto, nos sistemas noradrenérgico o serotoninérgico do Sistema Límbico o local de ação das drogas antidepressivas empregadas na terapia dos transtornos da afetividade.
Podemos dividir os antidepressivos em 3 grupos:
1 - Antidepressivos Tricíclicos (ADT)
2 - Inibidores da Monoaminaoxidase (IMAO)
3 - Antidepressivos Atípicos
O local de ação dos ADT é no Sistema Límbico aumentando a NE e a 5HT na fenda sináptica. Este aumento da disponibilidade dos neurotransmissores na fenda sináptica é conseguido através da inibição na recaptação destas aminas pelos receptores pré-sinápticos.
Parece haver também, com o uso prolongado dos ADT, uma diminuição do número de receptores pré-sinápticos do tipo Alfa-2, cuja estimulação do tipo feedback inibiria a liberação de NE. Desta forma, quanto menor o número destes receptores, menor seria sua estimulação e, conseqüentemente, mais NE seria liberada na fenda. 
Desta forma, quanto menor o número destes receptores, menor seria sua estimulação e, conseqüentemente, mais noradrenalina (NE) seria liberada na fenda. Portanto, dois mecanismos relacionados à recaptação; um inibindo diretamente a recaptação e outro diminuindo o número dos receptores. Importa, em relação à farmacocinética dos Antidepressivos Tricíclicos, o conhecimento do período de latência para a obtenção dos resultados terapêuticos.
Normalmente estes resultados são obtidos após um período de 15 dias de utilização da droga e, não raro, podendo chegar até 30 dias. Os Antidepressivos Tricíclicos são potentes anticolinérgicos e por esta característica seus efeitos colaterais são explicados
	A - FARMACOCINÉTICA
Os ADT sofrem metabolização hepática por oxidação e hidroxilação numa via metabólica, noutra via sofrem dimetilação originando metabólitos também ativos. Eles têm uma forte tendência em ligar-se às proteínas plasmáticas, embora a fração livre tenha também uma grande importância na ação terapêutica. Apenas 5% da dose ingerida é excretada em sua forma original.
Como os metabólitos dos ADT são ativos terapeuticamente, as diferenças individuais de metabolização fazem com que as doses equivalentes prescritas resultem, com freqüência, em níveis plasmáticos discrepantes de uma pessoa para outra.
O local de ação dos ADT é no Sistema Límbico aumentando a NE e a 5HT na fenda sináptica. 
Este aumento da disponibilidade dos neurotransmissores na fenda sináptica é conseguido através da inibição na recaptação destas aminas pelos receptores pré-sinápticos. Parece haver também, com o uso prolongado dos ADT, uma diminuição do número de receptores pré-sinápticos do tipo Alfa-2, cuja estimulação do tipo feedback inibiria a liberação de NE. Desta forma, quanto menor o número destes receptores, menor seria sua estimulação e, conseqüentemente, mais NE seria liberada na fenda. 
Portanto, dois mecanismos relacionados à recaptação; um inibindo diretamente a recaptação e outro diminuindo o número dos receptores.
Alguns autores tentam relacionar subtipos de depressão de acordo com o envolvimento do sistema serotoninérgico ou noradrenérgico. Teríamos então, bioquímica e farmacologicamente, a depressão por déficit de 5HT, considerada depressão ansiosa e a depressão por déficit de NE, depressão inibida.
Importa, em relação à farmacocinética dos ADT, o conhecimento do período de latência para a obtenção dos resultados terapêuticos. Normalmente estes resultados são obtidos após um período de 15 dias de utilização da droga e, não raro, podendo chegar até 30 dias.
Os ADT são potentes anticolinérgicos e por esta característica seus efeitos colaterais são explicados. Enquanto os efeitos terapêuticos exigem um período de latência, o mesmo não acontece com os efeitos colaterais. Estes aparecem imediatamente após a ingestão da droga e são responsáveis pelo grande número de pacientes que abandonam o tratamento antes dos resultados desejados. Daí a importância na orientação ao paciente.
B - EFEITOS COLATERAIS
1 - OFTALMOLÓGICOS
Pode-se observar com certa freqüência alguma dificuldade de acomodação visual dependendo da dose do ADT, fato que não chega a ser importante ao ponto de obrigar uma interrupção no tratamento. Midríase também é uma ocorrência que pode ser observada.
2 - GASTRINTESTINAIS
Secura na boca ocorre em quase 100% dos pacientes em doses terapêuticas dos ADT. Embora incômoda, esse sintoma pode perfeitamente ser suportável e em casos mais severos podemos ter como conseqüência gengivite e mesmo glossite. Constipação intestinal também acontece em quase 100% da vezes e é resolvido com a mudança no hábito alimentar ou com a utilização de laxantes.
3 - CARDIOCIRCULATÓRIOS
Os ADT podem provocar, principalmente no início do tratamento, um aumento na freqüência cardíaca mas as taquicardias importantes são de ocorrência rara. Podemos observar, às vezes, um aumento do intervalo PR, do complexo QRS ou do intervalo QT no ECG. Estas alterações são moderadas e não têm significado clínico. Devem ser considerados com mais seriedade os pacientes portadores do bloqueio AV anterior ao tratamento com ADT.
Embora tenha havido grandes preocupações no passado em relação ao potencial disrítmico dos ADT, na realidade, hoje se constata que podem ter uma atuação até antiarrítmica, com efeitos semelhantes aos quinidínicos. Portanto, pacientes em uso de quinidina ou procainamida poderão eventualmente ter suas doses diminuídas quando associamos aos ADT.
Outro efeito circulatório que pode molestar o paciente é a ocorrência de hipotensão postural, também perfeitamente suportável e que não exige mudança na posologia.
4 - ENDOCRINOLÓGICO
Alguns trabalhos apontam um aumento nos níveis de prolactina e, paradoxalmente, outros autores demonstram diminuição e outros ainda, níveis inalterados. A mesma disparidade encontramos em relação aos trabalhos sobre alterações dos hormônios tereoideanos.
Em relação ao eixo hipófise-suprarenal também não há nada conclusivo. A maioria dos autores concorda em que não há alterações neste sistema. Entretanto, parece ser relevante o aumento nos níveis de hormônio do crescimento com o uso de desipramina, um metabólito da imipramina.
5 - GENITURINÁRIO
A retenção urinária pode ser observada, principalmente, em pacientes homens e portadores de adenoma de próstata. Embora deva ser dado mais atenção à estes pacientes, tal ocorrência não é contra-indicação absoluta ao uso dos ADT. Com muita freqüência encontramos disúria em ambos os sexos.
Na esfera sexual podemos ter uma diminuição da libido, retardamento do orgasmo e mais raramente, anorgasmia (em ambos sexos). Como freqüentemente na depressão a libido já se encontra diminuída ou até abolida, com a melhora do quadro afetivo pelos ADT o paciente notar comumente uma melhora desta função, ao contrário do que poderíamos esperar se considerarmos apenas os efeitos colaterais.
6 - SISTEMA NERVOSO CENTRAL
A sedação inicial e sonolência são encontrados no início do tratamento, diminuindo sensivelmente após os 6 primeiros dias. Em doses terapêuticas a insônia, agitação e aumento da ansiedade não são comuns de se observar.
Em pacientes maisidosos podemos encontrar a chamada "síndrome anticolinérgica central" com agitação, confusão mental, delírios e alucinações. Daí considerar-se a utilização de doses menores em tais pacientes. Em pessoas predispostas pode ocorrer convulsões do tipo generalizada devido aos fato dos ADT diminuírem o limiar convulsígeno.
7 - ALTERAÇÕES GERAIS
Tremores finos das mãos são observadas com certa freqüência e respondem muito bem aos betabloqueadores (Propranolol). Sudorese excessiva pode também incomodar o paciente mas não necessita cuidados especiais.
É comum um ganho de peso e, às vezes, os pacientes referem impulso para comer doces. Apesar disso os estudos controlados sobre o metabolismo dos glicídios não revelam maiores explicações.
C - INTOXICAÇÃO
Sinais de intoxicação começam a aparecer quando a ingestão de ADT ultrapassa 500 mg/dia, porém, a dose letal e maior que isso: varia entre 1.800 e 2.500 mg(10).
Na intoxicação por ADT podemos encontrar agitação ou sedação, midríase, taquicardia, convulsões generalizadas, perda da consciência, depressão respiratória, arritmia cardíaca, parada cardíaca e morte.
Tendo em vista a grande afinidade protêica dos ADT, sua eliminação por diálise ou diurese é muito difícil. Nos casos de intoxicação está indicado o uso de anticolenesterásicos (Prostigmina IM ou EV) e medidas de sustentação geral.
  
	CLOMIPRAMINA 
As ações terapêuticas da Clomipramina são destinadas aos estados depressivos de etiologia e sintomatologia variáveis: depressão endógena, reativa, neurótica, orgânica, mascarada e suas formas involutivas; depressão associada à esquizofrenia e transtornos da personalidade; síndromes depressivas causadas por pré-senilidade ou senilidade, por condições dolorosas crônicas, por doenças somáticas crônicas; distúrbios depressivos do humor de natureza psicopática, neurótica ou reativa. Síndromes obsessivo-compulsivas. 
Condições dolorosas crônicas. Oral: fobias e ataques de pânico, cataplexia associada a narcolepsia, enurese noturna (apenas em pacientes acima de 5 anos de idade e desde que as causas orgânicas tenham sido excluídas), ejaculação precoce. Injetável: fobias, anorexia nervosa.
Propriedades
A Clomipramina droga inibe a recaptação neuronal de norepinefrina e serotonina (a inibição da recaptação de 5-hidroxitriptamina é o componente dominante). Também tem propriedades adrenolíticas a1, anticolinérgicas, anti-histamínicas e anti-serotoninérgicas (bloqueio do receptor de 5-HT). 
Após a administração repetida de 50 a 150mg diários de clomipramina por via IV ou IM, as concentrações plasmáticas correspondentes ao período de estado são alcançadas na segunda semana de tratamento e variam de <15 até 391ng/ml para a droga inalterada e de <15 até 600ng/ml para a DMC (metabólito ativo=desmetilclomipramina), no mesmo momento. 
A Clomipramina é excretada pela urina 2/3 na forma de conjugados hidrossolúveis e aproximadamente um terço com as fezes. Sua meia-vida é de 12 a 36, horas e fixa-se às proteínas em 96%. Possui um efeito antimuscarínico e sedante moderado.
Indicações
Estados depressivos de etiologia diversa: depressão associada com esquizofrenia e distúrbios de personalidade, síndromes depressivas senis ou pré-senis, distimias depressivas de natureza reativa, neurótica ou psicopática, síndromes obsessivo-compulsivas, fobias e ataques de pânico, estados dolorosos crônicos, enurese noturna (a partir dos 5 anos e prévia exclusão de causas orgânicas).
Dose
A dose e via de administração serão determinadas de forma individual para cada paciente, de acordo com seu quadro clínico. Em uma primeira etapa objetiva-se obter resultados ótimos com doses baixas, aumentando de forma cuidadosa, principalmente em jovens e pacientes idosos, que reagem mais intensamente que os pacientes de idade intermediária. 
Em depressões, síndrome obsessivo-compulsiva e fobias - via oral: 1 drágea de 25mg 2 ou 3 vezes ao dia ou um comprimido de 75mg 1 vez ao dia. A dose diária será aumentada de forma gradual (por exemplo, 25mg ao cabo de alguns dias), 4 a 6 drágeas de 25mg ou 2 comprimidos de 75mg durante a primeira semana de tratamento. Em casos graves podem ser indicados até 250 mg diários. 
Perante a remissão da sintomatologia, deverá ser estabelecida a dose de manutenção de 2 a 4 drágeas de 25mg ou 1 comprimido de 75mg. Via intramuscular: no início do tratamento, 1 a 2 ampolas de 25mg. A dose será aumentada em 1 ampola diária, até que o paciente receba de 4 a 6 ampolas ao dia.Uma vez atingida a melhora, diminuir a dose diária e ao mesmo tempo passar para via oral (dose de manutenção). 
Infusão intravenosa: no início, 2 a 3 ampolas (50 a 75mg) 1 vez ao dia, dissolvidas em 250 a 500ml de solução salina isotônica ou glicosada durante 1½ a 3 horas. Diante da melhora do quadro, continuar com a infusão mais 3 ou 4 dias, e logo passar para via oral com 2 drágeas de 25mg. Ataque de pânico: 10mg/dia em combinação com uma benzodiazepina. Aumentar a dose até atingir a resposta desejada e suprimir de forma gradual a benzodiazepina. A dose pode flutuar entre 25 e 100mg. 
É recomendado não interromper o tratamento durante 6 meses e reduzir a dose lentamente durante este período. As doses em geriatria são mais baixas: iniciar com 10mg diários, podendo aumentar para 30 ou 50mg/dia em 10 dias, que serão mantidos até o final do tratamento. 
Em crianças, inicia-se a terapêutica com 10mg/dia, e ao final de 10 dias aumenta-se a dose diária para 20mg em crianças de 5 a 7 anos; de 20 a 50mg em crianças de 8 a 14 anos; e para 50mg ou mais em maiores de 14 anos.Enurese noturna: para crianças de 5 a 8 anos, de 20 a 30mg/dia; de 9 a 12 anos, 1 a 2 drágeas de 25mg; maiores de 12 anos, 1 a 3 drágeas de 25mg.
Farmacocinética
Absorção. Injetável: a clomipramina é completamente absorvida após injeção intramuscular. Após administração intravenosa ou intramuscular diária e repetida de doses entre 50 e 150mg de Clomipramina, atingem-se as concentrações plasmáticas de steady-state na segunda semana de tratamento. Essas variam de <15 a 447ng/ml para clomipramina, e de <15 a 669ng/ml para o metabólito ativo desmetilclomipramina. Oral: a clomipramina é completamente absorvida do trato gastrintestinal. 
A biodisponibilidade sistêmica da clomipramina inalterada é reduzida a cerca de 50% pelo metabolismo hepático de primeira passagem para desmetilclomipramina. A biodisponibilidade da clomipramina não é significativamente afetada pela ingestão de alimentos.Apenas o início da absorção pode ser ligeiramente retardado e portanto o tempo para pico prolongado. As drágeas e os comprimidos de liberação controlada são bioequivalentes com respeito às quantidades absorvidas. 
Durante a administração oral de doses diárias constantes de Clomipramina, as concentrações plasmáticas de steady-state da clomipramina apresentam elevada variabilidade entre pacientes. A dose diária de 75mg, administrada tanto como 1 drágea de Clomipramina 25mg três vezes ao dia, ou como 1 comprimido de Clomipramina SR 75mg uma vez ao dia, produz concentrações plasmáticas de steady-state entre 20 a 175ng/ml. 
As concentrações plasmáticas de steady-state do metabólito ativo desmetilclomipramina acompanham um padrão similar.Contudo, a uma dose de 75mg de Clomipramina por dia, essas concentrações são 40 a 85% mais elevadas do que as de clomipramina. Distribuição: 97,6% da clomipramina se ligam a proteínas plasmáticas. O volume de distribuição aparente é de cerca de 12 a 17 litros/kg de peso corpóreo. 
No fluido cerebrospinhal, a concentração é equivalente a cerca de 2% da concentração plasmática. A clomipramina passa para o leite materno em concentrações semelhantes às do plasma. Biotransformação: a maior rota de biotransformação da clomipramina é a desmetilação para desmetilclomipramina. 
Adicionalmente, a clomipramina e a desmetilclomipramina são hidroxiladas para 8-hidroxi-clomipramina e 8-hidroxi-desmetilclomipramina, mas pouco se conhece a respeito de sua atividade in vivo.
A hidroxilação da clomipramina e da desmetilclomipramina estãosob controle genético semelhante ao da debrisoquina. Em metabolizadores fracos de debrisoquina, isso pode levar a altas concentrações de desmetilclomipramina, enquanto as concentrações de clomipramina são pouco influenciadas. 
Eliminação: após administração IM ou IV, a clomipramina é eliminada do plasma com uma meia-vida terminal média de 25h (de 20 a 40h) ou 18h, respectivamente. A clomipramina administrada por via oral é eliminada do sangue com uma meia-vida média de 21h (de 13 a 36h), e a desmetilclomipramina com uma meia-vida média de 36h. 
Cerca de dois terços de uma dose única de clomipramina são excretados na urina, sob a forma de conjugados solúveis em água, e aproximadamente um terço nas fezes.A quantidade de clomipramina inalterada e de desmetilclomipramina excretada na urina é de cerca de 2% e 0,5% da dose administrada, respectivamente. 
Características nos pacientes: em pacientes idosos, graças ao clearance metabólico reduzido, as concentrações plasmáticas de clomipramina em qualquer dose administrada são maiores do que em pacientes mais jovens. Os efeitos de insuficiência renal e hepática na farmacocinética da clomipramina não foram ainda determinados.
Reações adversas
Reações anticolinérgicas: secura na boca, constipação, suores, distúrbios de micção, distúrbios do SNC, sonolência, fadiga, aumento de apetite. Ocasionalmente podem ocorrer confusão ou alucinações, distúrbios do sono. 
Sistema cardiovascular: hipotensão ortostática, taquicardia sinusal. Sistema gastrintestinal: náuseas, vômitos, diarréia, anorexia. Ocasionalmente, também, reações alérgicas cutâneas.
Precauções
Deverá ser administrada com cautela em pacientes com distúrbios cardiovasculares; controlar a pressão arterial, já que em indivíduos hipotensos ou com instabilidade circulatória pode haver reação de decréscimo da pressão. Dever-se-á ter precaução com pacientes com hipertireoidismo, com controle do quadro hemático, uma vez que pode ocorrer agranulocitose. A função hepática e renal deverá ser controlada. 
Os pacientes com distúrbios afetivos bipolares podem passar da depressão para a mania; nestes casos, suspender o tratamento com clomipramina. Diante de uma superdose com sintomatologia grave, taquicardia, arritmias, estupor, ataxia, rigidez muscular, depressão respiratória, será necessária a hospitalização do paciente com vigilância contínua do sistema cardiovascular durante 48 horas.
Interações
Os pacientes que necessitam de um inibidor da monoaminooxidase deverão suspender o tratamento com clomipramina 15 dias antes de iniciar a dose de IMAO. Pode reduzir ou anular o efeito anti-hipertensivo de clonidina, guanetidina, betanidina, reserpina e metildopa. Pode reforçar o efeito cardiovascular dos simpaticomiméticos (epinefrina, norepinefrina e anfetamina), dando origem a arritmias, taquicardia ou hipertensão.
Administrado em associação com anticolinérgicos ou neurolépticos com efeito anticolinérgico, podem ocorrer estados de hiperexcitação ou delírio, como ataques de glaucoma. Também não deverá ser empregado em combinação com antiarrítmicos do tipo da quinidina. 
Se administrada junto com estrogênios, a dose de clomipramina deverá ser diminuída, pois que os hormônios esteróides inibem o metabolismo destas substâncias, dando origem a toxicidade, mascarando os efeitos terapêuticos e piorando a depressão. 
Ao diminuir o limiar das crises convulsivas com doses elevadas, diminui o efeito da medicação anticonvulsiva, requerendo, portanto, um ajuste da dose para o controle destas crises.O uso simultâneo com cimetidina inibe o metabolismo da clomipramina e aumenta a concentração plasmática, dando origem à toxicidade, podendo ser necessária uma diminuição da dose do antidepressivo tricíclico.
Contra-indicações
É contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida aos antidepressivos tricíclicos do grupo das benzodiazepinas. Não deve ser administrada junto com inibidores da monoaminooxidase, bem como no estado agudo de enfarto do miocárdio.
A relação risco-benefício deverá ser avaliada nos seguintes quadros clínicos: asma, doença maníaco-depressiva, alterações cardiovasculares, principalmente em crianças ou idosos, disfunção hepática ou renal, esquizofrenia, crise convulsiva, retenção urinária.
IMIPRAMINA
A Imipramina é um antidepressivo tricíclico indicado para todas as formas de depressão, incluindo-se as formas endógenas, as orgânicas e as psicogênicas e a depressão associada com distúrbios de personalidade ou com alcoolismo crônico. Outras indicações: pânico; condições dolorosas crônicas; terror noturno; enurese noturna (apenas em pacientes acima de 5 anos de idade e somente se as causas orgânicas tiverem sido excluídas).
Farmacodinâmica
Grupo terapêutico: antidepressivo tricíclico. Inibidor da recaptação de noradrenalina e serotonina. Mecanismo de ação: a imipramina tem várias propriedades farmacológicas, incluindo-se as propriedades alfadrenolítica, anti-histamínica, anticolinérgica e bloqueadora do receptor serotoninérgico (5-HT). Contudo, acredita-se que a principal atividade terapêutica da imipramina seja a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT). A imipramina é chamada de bloqueador "misto" da recaptação, isto é, ela inibe a recaptação da noradrenalina e da serotonina aproximadamente na mesma extensão.
Farmacocinética
Absorção: o cloridrato de imipramina é rapidamente e quase que completamente absorvido a partir do trato gastrintestinal. A ingestão de alimentos não afeta a absorção e a biodisponibilidade. Durante sua primeira passagem pelo fígado, a imipramina, administrada por via oral, é parcialmente convertida em desmetilimipramina, um metabólito que também exibe atividade antidepressiva. 
Após administração oral de 50mg, 3 vezes ao dia durante 10 dias, as concentrações plasmáticas médias de steady-state de imipramina e de desmetilimipramina foram de 33-85ng/ml e 43-109ng/ml, respectivamente. Distribuição: cerca de 86% da imipramina se ligam a proteínas plasmáticas. As concentrações de imipramina no fluido cerebroespinal e no plasma são altamente correlacionadas.
O volume aparente de distribuição é de aproximadamente 21L/kg de peso corpóreo. Tanto a imipramina como seu metabólito desmetilimipramina passam para o leite materno em concentrações análogas às encontradas no plasma. Biotransformação: a imipramina é extensivamente metabolizada no fígado. 
A molécula é transformada principalmente por desmetilação e, em menor extensão, por hidroxilação. Ambas as rotas metabólicas estão sob controle genético. Eliminação: a imipramina é eliminada do organismo com meia-vida média de 19 horas.
Aproximadamente 80% do fármaco são excretados através da urina e cerca de 20% nas fezes, principalmente na forma de metabólitos inativos. A quantidade de imipramina inalterada e de seu metabólito ativo desmetilimipramina excretados através da urina são de 5% e 6%, respectivamente.
Apenas pequenas quantidades são excretadas através das fezes. Características em pacientes: em função do clearance metabólico reduzido, as concentrações de imipramina são maiores em pacientes idosos do que em pacientes mais jovens. Em crianças, o clearance médio e a meia-vida de eliminação não diferem significativamente dos controles em adultos mas a variabilidade entre pacientes é grande. 
Em pacientes portadores de distúrbios renais graves, não ocorrem alterações na excreção renal da imipramina e de seus metabólitos não-conjugados, biologicamente ativos. Entretanto, as concentrações plasmáticas de steady-state dos metabólitos conjugados, que são considerados biologicamente inativos, são elevadas.A importância clínica dessa descoberta é desconhecida.
Propriedades
É uma benzodiazepina que atua aumentando a concentração de norepinefrina na sinapse ou de serotonina no SNC, ao bloquear sua recaptação pela membrana neuronal pré-sináptica. Inibe a recaptação tanto de norepinefrina como de serotonina. 
Acredita-se que a ação antidepressiva correlaciona-se melhor com as mudanças nas característicasdos receptores provocadas pela administração crônica dos antidepressivos tricíclicos do que com o bloqueio da recaptação dos neurotransmissores; isso poderia explicar o atraso de 2 a 4 semanas na resposta terapêutica. 
Absorve-se bem e com rapidez após a administração oral; seu metabolismo é somente hepático, com efeito de primeiro passo, e seu metabólito ativo é a desipramina. Sua união às proteínas é muito elevada no plasma e tecidos. Elimina-se principalmente por via renal.
Indicações
Síndrome depressiva maior, doença maníaco-depressiva, ansiedade associada à depressão mental. Depressão reativa ou distúrbios distímicos. O cloridrato de imipramina é indicado como ajuda ao tratamento temporário da enurese noturna em crianças de 6 anos ou maiores. Tratamento de dor crônica grave (câncer, enxaqueca).
Dose
Em crianças com enurese, uma dose diária superior a 75mg não melhora os resultados. A prescrição limite usual para crianças é de 2,5mg/kg/dia. Adultos: 25 a 50mg 3 ou 4 vezes ao dia, com ajuste da dose conforme as necessidades e tolerância. Dose máxima – pacientes ambulatoriais: 200mg/dia; pacientes internados: 300mg/dia; pacientes de idade avançada: 100mg/dia. 
Crianças de até 6 anos: o uso não é recomendável. Crianças maiores de 6 anos: o uso só é recomendado para enurese ou a síndrome de déficit de atenção com hiperatividade ou sem ela. Adolescentes: 25 a 50mg ao dia em várias ingestões, até uma dose máxima de 100mg/dia. Ampolas: IM, até 100mg/dia em doses divididas. Dose máxima: 300mg diários. Crianças de até 12 anos: o uso não é recomendado.
Reações adversas
Tonturas, sonolência, secura na boca, cansaço ou debilidade, aumento de peso, diarréia, sudorese excessiva. Visão turva, movimentos de sucção, mastigação, instabilidade, movimentos lentos, hipotensão, ansiedade. São de incidência rara: taquipnéia, crises convulsivas, erupção cutânea, prurido, irritabilidade, rigidez muscular grave, dor de garganta.
Precauções
Deve ser ingerido junto com os alimentos para reduzir a irritação gastrintestinal. São necessárias de 2 a 6 semanas de tratamento para obter-se os efeitos antidepressivos. Evitar a ingestão de bebidas alcoólicas; possível sonolência, motivo pela qual se deve ter precaução ao dirigir. 
Não suspender a medicação de forma abrupta, porém gradualmente. Seu uso não é recomendável para crianças menores de 12 anos, exceto no tratamento da enurese em crianças maiores de 6 anos. Os pacientes de idade avançada geralmente necessitam de redução da dose, devido à lentidão do metabolismo ou da excreção.
Interações
Os corticóides, amantadina, anti-histamínicos ou antimuscarínicos intensificam os efeitos antimuscarínicos, principalmente confusão mental, alucinações e pesadelos. Pode bloquear a desintoxicação da atropina, diminuir o umbral das crises convulsivas e, assim, reduzir os efeitos da medicação anticonvulsiva. 
A cimetidina pode inibir o metabolismo da imipramina e aumentar sua concentração plasmática. O uso simultâneo com guanetidina ou clonidina pode diminuir os efeitos hipotensores destes medicamentos. Os anticoncepcionais orais que contêm estrogênios podem aumentar a biodisponibilidade da imipramina. 
O haloperidol, as fenotiazinas ou os tioxantenos prolongam e intensificam o efeito dos antidepressivos tricíclicos. O uso de metilfenidato aumenta as concentrações de imipramina. Não é recomendável o uso simultâneo com inibidores da MAO, devido ao aumento do risco de episódios hiperpiréticos, convulsões graves, crises hipertensivas. Aumenta os requerimentos de riboflavina e potencializa os efeitos cardiovasculares das drogas simpaticomiméticas, o que origina arritmias, taquicardia ou hipertensão grave.
Contra-indicações
Não deve ser usada durante o período de recuperação, imediatamente após enfarte de miocárdio. A relação risco-benefício deve ser avaliada na presença de alcoolismo, asma, doença maníaco-depressiva, distúrbios sangüíneos, alterações cardiovasculares (idosos ou crianças), distúrbios gastrintestinais, doença genito-urinária, disfunção hepática ou renal, esquizofrenia e retenção urinária.
AMITRIPTILINA 
Embora não tenha sido descrito o exato mecanismo de ação da Amitriptilina no tratamento da depressão, calcula-se que os antidepressivos tricíclicos aumentam a concentração na sinapse de norepinefrina ou de serotonina no sistema nervoso central, ao bloquear sua recaptação pela membrana neuronal pressináptica. 
A amitriptilina parece ser mais potente no bloqueio da serotonina. Recentes investigações com antidepressivos mostram uma dessensibilização dos receptores da serotonina e dos alfa-adrenérgicos ou beta-adrenérgicos. 
Calcula-se que a ação antidepressiva se relaciona melhor com as mudanças nas características dos receptores, produzidos pela administração crônica dos antidepressivos tricíclicos, que com o bloqueio da recaptação dos neurotransmissores; isto explica o atraso de 2 a 4 semanas na resposta terapêutica. 
Também aparecem importantes efeitos antimuscarínicos periféricos e centrais devido a sua potente e alta afinidade de união aos receptores muscarínicos; efeitos sedantes por sua grande afinidade de união pelos receptores H1 dahistamina e possíveis efeitos depressores miocárdicos semelhantes aos produzidos pela quinidina. 
É bem e rapidamente absorvida por via oral. Metaboliza-se exclusivamente no fígado e seu metabólito ativo é a nortriptilina. A união a proteínas é elevada no plasma e em tecidos (96%). A eliminação é principalmente renal, durante vários dias, e não é dializável por sua alta união às proteínas. Sua meia-vida é de 10 a 50 horas. É um dos antidepressivos tricíclicos com maior efeito sedante.
Indicações
Síndrome depressiva maior, doença maníaco-depressiva, distúrbios depressivos na psicose. Estados de ansiedade associados com depressão. Depressão com sinais vegetativos. Dor neurogênica: em dose de até 100mg/dia em dor crônica grave (câncer, doenças reumáticas, nevralgia pós-herpética, neuropatia pós-traumática ou diabética).
Dose
A dosagem deve ser individualizada para cada paciente. Embora com a dose inicial se possa produzir uma ação sedante, são necessárias de 1 a 6 semanas de tratamento para se obter a resposta antidepressiva desejada. No tratamento de manutenção, a dose diária pode ser reduzida para, em geral, 1 só dose ao deitar, durante 6 meses a 1 ano. Em pacientes de idade avançada, adolescentes ou pacientes com doença cardiovascular é preferível fracionar a dose. 
Dose usual para adultos: oral, inicialmente 25mg, 2 a 4 vezes ao dia, ajustando logo a dosagem. Dose máxima em pacientes ambulatoriais: até 150mg/dia. Hospitalizados: até 300mg/dia. De idade avançada: até 100mg/dia. Em adolescentes, inicialmente 10mg, 3 vezes ao dia e 20mg ao deitar, ajustando logo a dose, até um máximo de 100mg/dia. Doses geriátricas usuais: inicialmente 25mg ao deitar, ajustando a dose até um máximo de 10mg 3 vezes ao dia e 20mg ao deitar.
Reações adversas
Visão turva, movimentos de mastigação, sucção, linguais; movimentos incontrolados das pernas ou braços; confusão, delírio, alucinações. Constipação, principalmente em idosos. Dificuldade ao falar ou engolir. Nervosismo. Agitação. Rigidez muscular. Fotossensibilidade. Crises convulsivas. Sudorese excessiva. Pirose. Vômitos. As seguintes reações indicarão a suspensão do tratamento: náuseas, vômitos, diarréia, excitação não habitual, perturbações do sono.
Precauções
Evitar a ingestão de bebidas alcoólicas. É possível que se apresente sonolência, portanto é necessário ter cuidado ao dirigir. A possível secura da boca implicará o uso de um substituto da saliva para o alívio. Não suspender a medicação de forma brusca. Não se recomenda seu uso em menores de 12 anos. 
Os pacientes de idade avançada necessitam, com mais freqüência, uma redução da dose, devido à lentificação do metabolismo ou da excreção. Assim mesmo, mostram um aumento da sensibilidade aos efeitos antimuscarínicos, tais como retenção urinária ou delírio anticolinérgico.
Interações
Os corticóides, anti-histamínicosou antimuscarínicos potencializam os efeitos antimuscarínicos; principalmente os de confusão mental, alucinações e pesadelos. O uso simultâneo com atropina pode bloquear a detoxificação da atropina, e pode produzir íleo paralítico. Aumenta a ação dos anticoagulantes por inibição do metabolismo enzimático do anticoagulante. Potencializa a depressão do SNC, o que diminui o limiar das crises convulsivas a doses elevadas e diminui os efeitos da medicação anticonvulsiva. 
O uso simultâneo com antitireóideos pode aumentar o risco de agranulocitose. Os efeitos dos antidepressivos tricíclicos podem ser diminuídos quando usados com barbitúricos. A cimetidina inibe o metabolismo da amitriptilina e aumenta sua concentração plasmática. 
Outros depressores do SNC potencializam sua ação. Não é recomendado seu uso com IMAO devido ao aumento do risco de convulsões graves e crises hipertensivas. Potencializam-se os efeitos pressores da nafazolina oftálmica, oximetazolina nasal, fenilefrina nasal ou oftálmica ou xilometazolina nasal. O uso concomitante com drogas simpaticomiméticas pode potencializar os efeitos cardiovasculares e dar lugar a arritmias, taquicardia ou hipertensão.
Contra-indicações
É contra-indicada sua prescrição durante o período de recuperação imediato a infarto do miocárdio. Deverá ser avaliada a relação risco-benefício na presença de alcoolismo ativo ou tratado, asma, síndrome maníaco-depressiva ou bipolar, distúrbios hemáticos, alterações cardiovasculares, principalmente em idosos e crianças, glaucoma, disfunção hepática ou renal, hipertireoidismo, esquizofrenia, crises convulsivas, retenção urinária.
MAPROTILINA (tetracíclico)
O tratamento com Maprotilina não deve ser interrompido sem o conhecimento do médico. Os efeitos indesejáveis de Maprotilina são leves e transitórios e, normalmente, desaparecem durante o tratamento ou após a redução da dose. Pacientes idosos são mais sensíveis. Ocasionalmente podem ocorrer tontura, dor de cabeça, vertigem, cansaço transitório, sonolência, secura da boca, vermelhidão de pele, urticária (às vezes acompanhada de febre), náuseas, vômitos, alterações da pressão arterial, aumento da freqüência cardíaca, transpiração, aumento de peso.
Informe ao seu médico caso ocorra qualquer reação; ele lhe dará a orientação adequada. Antes de iniciar o tratamento, informe ao médico sobre qualquer outro medicamento que você esteja tomando. Enquanto estiver em tratamento, o paciente não deve ingerir bebidas alcoólicas.
Farmacodinâmica
Maprotilina é um antidepressivo tetracíclico que exibe uma série de propriedades terapêuticas comuns aos antidepressivos tricíclicos. Apresenta um espectro de ação bem equilibrado, melhorando o humor e aliviando a ansiedade, a agitação e o retardamento psicomotor. Maprotilina influencia favoravelmente os sintomas somáticos dos quadros de depressão mascarada. 
A Maprotilina difere estrutural e farmacologicamente dos antidepressivos tricíclicos. Possui efeito inibidor potente e seletivo sobre a recaptação da noradrenalina nos neurônios pré-sinápticos, nas estruturas corticais do sistema nervoso central, mas quase não exerce efeito inibidor na recaptação da serotonina. A Maprotilina apresenta afinidade de fraca a moderada pelos adrenoceptores alfa-1 centrais, acentuada atividade inibitória com os receptores H1 de histamina e um efeito anticolinérgico moderado.
O envolvimento durante tratamento a longo prazo de alterações na reatividade funcional do sistema neuroendócrino (hormônio de crescimento, melatonina, sistema endorfinérgico) e/ou neurotransmissores (noradrenalina, serotonina, GABA) é também considerado no mecanismo de ação.
Farmacocinética
Absorção e concentrações sangüíneas: após a administração oral dos comprimidos revestidos, o cloridrato de Maprotilina é lenta, porém completamente absorvido. A biodisponibilidade absoluta média é de 66-70%. Em 8 horas, após uma dose oral de 50mg, são obtidos os picos de concentração plasmática de 48-150nmol/litro (13-47ng/ml). A aplicação intravenosa em bolus de uma dose de 50mg de Maprotilina produziu, após uma hora, concentrações de 54-182nmol/litro (17-57ng/ml). 
Após administração oral ou intravenosa repetida diária de 150mg de Maprotilina são atingidas, durante a segunda semana de tratamento, concentrações plasmáticas de steady-state de 320-1.270nmol/litro (100-400ng/ml), independente da dose diária ter sido administrada em forma única ou em três frações.
As concentrações no steady-state são linearmente proporcionais à dose, embora as concentrações variem muito de uma pessoa para outra. Distribuição: o coeficiente de partição da Maprotilina entre o sangue e o plasma é 1,7. O volume médio de distribuição aparente é de 23-27 litros/kg. 
A Maprotilina liga-se a proteínas plasmáticas em 88 a 90%, independentemente da idade ou enfermidade do paciente. As concentrações no fluido cerebrospinhal são de 2-13% das concentrações séricas. Biotransformação: Maprotilina é amplamente metabolizado; apenas 2 a 4% da dose são eliminados de forma inalterada através da urina. O principal metabólito é o desmetil derivado, farmacologicamente ativo. 
Há muitos metabólitos hidroxilados e/ou metoxilados, de menor importância, que são excretados como conjugados através dos rins.Eliminação: a Maprotilina é eliminada do sangue com meia-vida média de 43-45 horas. O clearance sistêmico médio encontra-se entre 510 e 570ml/min. Em 21 dias cerca de dois terços de uma dose única são excretados através da urina, predominantemente como metabólitos livres e conjugados, e cerca de um terço nas fezes. 
Características em pacientes: as concentrações no steady-state em pacientes idosos (idade acima de 60 anos) apresentam-se mais altas do que em pacientes mais jovens, quando recebem as mesmas doses; a meia-vida de eliminação aparente é mais longa e a dose deve ser reduzida à metade. Na insuficiência renal (clearance de creatinina entre 24-37ml/min), desde que a função hepática ainda esteja normal, a meia-vida de eliminação e excreção renal da Maprotilina é pouco afetada.A eliminação dos metabólitos pela urina é reduzida, mas isso é compensado pela maior eliminação via bile.
Indicações
Depressão: endógena e depressão de início tardio (involutiva). Depressão psicogênica, reativa e neurótica, depressão por exaustão. Depressão somatogênica. Depressão mascarada. Depressão na menopausa. 
Outros transtornos depressivos: caracterizados por ansiedade, disforia ou irritabilidade; estados apáticos (especialmente nos idosos); sintomas psicossomáticos e somáticos com depressão e/ou ansiedade subjacentes.
Dose
Em pacientes que respondam inadequadamente à medicação oral ou em casos refratários de depressão, Maprotilina deve ser aplicado em injeção IV. Comprimidos: determinar o esquema de tratamento individualmente e adaptar às condições e à resposta do paciente, por exemplo, pela elevação da dose noturna e ao mesmo tempo diminuindo-se as doses administradas durante o dia ou, alternativamente, pela administração de apenas uma dose diária. 
Após considerável melhora dos sintomas pode-se tentar reduzir a dose. Se os sintomas piorarem novamente a dose deve ser imediatamente elevada ao nível original. Os comprimidos de Maprotilina devem ser ingeridos inteiros, com líquido suficiente. Não exceder a dose diária de 150mg. Depressão leve a moderada (especialmente em pacientes de ambulatório): doses de 25mg 1-3 vezes ao dia ou 25-75mg uma vez ao dia, dependendo da gravidade dos sintomas e da resposta do paciente. 
Depressão grave (especialmente em pacientes hospitalizados): doses de 25mg três vezes ao dia ou 75mg uma vez ao dia. Se necessário, a dose diária pode ser elevada gradualmente até um máximo de 150mg, a serem administrados tanto em doses fracionadas quanto em dose única, dependendo da tolerância da resposta do paciente. Outros transtornos depressivos. Crianças e adolescentes: inicialmente recomendam-se 10mg três vezes ao dia ou 25mg uma vez ao dia.
Pacientes idosos: em geral são recomendadas doses mais baixas. Inicialmente 10mgtrês vezes ao dia ou 25mg uma vez ao dia. Se necessário, a dose diária pode ser elevada gradualmente, em pequenos incrementos, até a 25mg três vezes ao dia ou a 75mg uma vez ao dia, dependendo da tolerância e da resposta.
Injetável: em pacientes que não respondam adequadamente à medicação oral ou em casos refratários de depressão, Maprotilina pode ser administrado por via intravenosa. Determinar o esquema de tratamento individualmente e adaptá-lo às condições e à resposta do paciente.
São recomendadas doses diárias de 25-100mg por infusão intravenosa. Os conteúdos de 1-2 ampolas (25-50mg) devem ser diluídos com 250ml de solução salina isotônica ou solução de glicose e infundidas durante um período de 1,5-2 horas.Quando for indicada uma dose mais alta, infundir 75-150mg (3-6 ampolas) em 500ml em uma das soluções mencionadas acima, durante um período de 2-3 horas. 
Assim que se obtenha resposta terapêutica efetiva (usualmente em 1 a 2 semanas), a medicação deve ser continuada com doses orais. Não há experiência clínica suficiente para amparar o uso intravenoso de Maprotilina em crianças.
Contra-indicações
Hipersensibilidade à Maprotilina ou sensibilidade cruzada com antidepressivos tricíclicos. Transtornos convulsivos ou limiar convulsivo diminuído (ex.: danos cerebrais de etiologia variada, alcoolismo). Estágio inicial de infarto do miocárdio ou distúrbios da condução cardíaca. Insuficiência hepática ou renal grave. 
Glaucoma de ângulo fechado ou retenção urinária (ex.: causadas por doença prostática). Tratamento concomitante com inibidor da MAO (vide Interações). Intoxicação aguda com álcool, hipnóticos, ou fármacos psicotrópicos (vide Interações).
Reações adversas
Os efeitos indesejados são geralmente leves e transitórios, desaparecendo durante o curso do tratamento ou após a diminuição da dose. As reações adversas não estão sempre correlacionadas com os níveis plasmáticos do fármaco ou com a dose. Freqüentemente é difícil distinguir-se certos efeitos adversos dos sintomas da depressão, tais como fadiga, distúrbios do sono, agitação, ansiedade, constipação e boca seca. 
Se ocorrerem reações adversas graves, ex.: de natureza neurológica ou psiquiátrica, a administração de Maprotilina deverá ser suspensa. As reações adversas indicadas a seguir foram relatadas tanto com Maprotilina como com antidepressivos tricíclicos.
Sistema nervoso central. Efeitos psíquicos. Freqüentes: sonolência, fadiga. 
Ocasionais: aumento de apetite, inquietação, sedação diurna, ansiedade, agitação, mania, hipomania, agressividade, alteração da memória diminuída, perturbações do sono, insônia, pesadelos, agravamento da depressão, concentração prejudicada. Raros: delírios, confusão, alucinações (particularmente em pacientes idosos), nervosismo. 
Casos isolados: ativação de sintomas psicóticos, despersonalização. Efeitos neurológicos. Freqüentes: sensação de cabeça leve, cefaléia, tremor leve, mioclonia. Ocasionais: tontura, disartria, parestesias (dormência, formigamento), fraqueza muscular.Raras: convulsões, ataxia, acatisia. Casos isolados: alterações do ECG, discinesia, falta de coordenação, dislalia.
Efeitos anticolinérgicos. Freqüente: boca seca. Ocasionais: constipação, sudorese, ondas de calor, visão borrada, distúrbios da acomodação visual, distúrbios na micção. Casos isolados: estomatite, cáries dentárias.
Sistema cardiovascular. Ocasionais: taquicardia sinusal, palpitações, hipotensão postural, alterações do ECG clinicamente irrelevantes em pacientes com as condições cardíacas normais (ex.: alterações da onda T e do segmento ST). Raros: arritmias, elevação da pressão arterial. 
Casos isolados: distúrbios da condução (ampliação do complexo QRS, bloqueio do feixe atrioventricular, alterações PQ), síncope.
Trato gastrintestinal. Ocasionais: náusea, vômito, distúrbios abdominais. Raros: diarréia, elevação de enzimas hepáticas (transaminases, fosfatase alcalina). Casos isolados: hepatite, com ou sem icterícia.
Pele. Ocasionais: reações alérgicas na pele (rash, urticária), algumas vezes com febre, fotossensibilidade. Casos isolados: prurido, púrpura, edema (local ou generalizado), vasculite cutânea, perda de pêlos, alopecia, eritema multiforme.
Sistema endócrino e metabolismo. Ocasionais: ganho de peso, distúrbios da libido e da potência. Casos isolados: aumento do volume das mamas, galactorréia, síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIHAD).
Trato respiratório. Casos isolados: alveolite alérgica com ou sem eosinofilia, broncoespasmo.
Sangue. Casos isolados: leucopenia, agranulocitose, eosinofilia, trombocitopenia.
Órgãos dos sentidos. Casos isolados: zumbido, distúrbios do paladar, congestão nasal.
Outras. Embora não haja indicativos de dependência, os sintomas a seguir ocorrem ocasionalmente após a interrupção abrupta do tratamento ou da redução da dose: náusea, vômito, dor abdominal, diarréia, insônia, cefaléia, nervosismo, ansiedade e piora da depressão subjacente ou do humor depressivo.
Precauções
O risco de suicídio é inerente à depressão grave e pode persistir até que ocorra remissão significativa. Há relatos de que os antidepressivos, em raras ocasiões, exacerbam tendências suicidas. Um estudo em que Maprotilina foi administrado como tratamento profilático para depressão unipolar sugeriu um aumento no comportamento suicida do grupo tratado. 
Relatou-se que Maprotilina é comparável a outros antidepressivos, em termos de associação à superdose fatal. Os pacientes devem ser supervisionados cuidadosamente, durante todos os estágios do tratamento.
Embora tenham sido relatados apenas casos isolados de alterações na contagem de leucócitos com Maprotilina, recomenda-se a contagem periódica das células sangüíneas e a monitorização de sintomas, tais como febre e faringoamigdalites, especialmente nos primeiros meses de tratamento. Isso também se recomenda durante terapia prolongada. 
Durante tratamento prolongado, é recomendável controlar-se as funções hepática e renal. Utilizar com cautela em pacientes com história de pressão intra-ocular elevada, constipação crônica grave ou com história de retenção urinária, especialmente na presença de hipertrofia prostática.
Os antidepressivos tricíclicos podem causar íleo paralítico, particularmente em pacientes idosos e em pacientes hospitalizados.
Em tratamento de longo prazo com antidepressivos tem sido relatado aumento de cáries dentárias. São portanto recomendáveis inspeções dentárias regulares, durante tratamentos de longa duração. 
O lacrimejamento reduzido e o relativo acúmulo de secreções mucóides, causados por propriedades anticolinérgicas dos antidepressivos tricíclicos, podem originar danos ao epitélio da córnea em pacientes que utilizam lentes de contato.Antes de anestesia geral ou local informar ao anestesista que o paciente faz uso de Maprotilina. 
É mais seguro continuar o tratamento do que expor-se aos riscos de uma interrupção do medicamento antes da cirurgia. 
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas: pacientes em tratamento com Maprotilina devem ser alertados sobre a possível ocorrência de visão embaçada, sonolência e outros sintomas do SNC (vide Reações adversas); nesses casos, eles não devem dirigir, operar máquinas ou se envolver em qualquer atividade potencialmente perigosa.
Gravidez e lactação
Experimentos conduzidos em animais demonstraram não haver potencial teratogênico ou efeitos mutagênicos e nenhuma evidência de prejuízo à fertilidade ou dano ao feto. Entretanto, o uso seguro durante a gravidez não está estabelecido. Foram relatados casos isolados que sugeriam a possível associação entre Maprotilina e reações adversas sobre o feto humano. Maprotilina não deve ser administrado durante a gravidez, a menos que os benefícios ao feto sejam evidentemente mais importantes do que seus riscos. 
Maprotilina deve ser descontinuado ao menos sete semanas antes da data prevista para o parto, desde que o estado clínico da paciente assim o permita, para se evitar que o recém-nascido apresentepossíveis sintomas, tais como dispnéia, letargia, irritabilidade, taquicardia, hipotonia, convulsões, tremor e hipotermia.
A Maprotilina passa para o leite materno. Após a administração diária de 150mg por 5 dias, as concentrações no leite materno excederam às do sangue por um fator de 1,3-1,5. Embora os relatos não demonstrem efeitos colaterais no recém-nascido, se a paciente estiver amamentando, Maprotilina deve ser descontinuado ou deve-se interromper a amamentação.
Advertências
Existem relatos raros sobre a ocorrência de convulsões em pacientes que recebiam doses terapêuticas de Maprotilina e sem história prévia de convulsão. Em alguns casos, outros fatores complicadores estavam também presentes, tais como medicação concomitante, com conhecido potencial de diminuir o limiar de convulsão. 
O risco de convulsão pode ser aumentado em co-medicação com fenotiazinas (vide Interações), com a retirada abrupta de benzodiazepínicos, ou quando se excede a dose recomendada. Enquanto não se tenha estabelecido uma relação causal, o risco de convulsões deve ser reduzido pelo início da terapia com baixa dose; mantendo-se a dose inicial por duas semanas, para então elevá-la gradualmente em pequenos incrementos; conservando-se a dose de manutenção no nível mínimo efetivo; alteração cuidadosa ou abstenção de co-medicação com fármacos que diminuam o limiar de convulsão (ex.: fenotiazinas), ou redução rápida do uso de benzodiazepínicos.
Interações
Inibidores da MAO: não administrar Maprotilina pelo menos por 14 dias após a interrupção de tratamento com inibidores da MAO (há risco de interações graves, tais como hipertermia, tremores, convulsões clônicas generalizadas, delírio e possível óbito). O mesmo se aplica quando da administração de um inibidor da MAO após tratamento prévio com Maprotilina.
Bloqueadores adrenérgicos: Maprotilina pode diminuir ou anular o efeito anti-hipertensivo da guanetidina, da betanidina, da reserpina, da clonidina e da alfa-metildopa. Os pacientes que necessitem de co-medicação para hipertensão deverão, portanto, ser tratados com anti-hipertensivos de mecanismo de ação diferente (ex.: diuréticos, vasodilatadores ou betabloqueadores, que não sofram acentuada biotransformação).A descontinuação brusca de Maprotilina pode também resultar em hipotensão grave.
Drogas simpatomiméticas: Maprotilina pode potencializar os efeitos cardiovasculares da adrenalina, da noradrenalina, da isoprenalina, da efedrina e da fenilefrina, assim como os das gotas nasais e dos anestésicos locais (ex.: em odontologia). Acompanhamento rigoroso (pressão arterial, ritmo cardíaco) e ajuste cuidadoso de dose são portanto necessários.
Agentes anticolinérgicos: Maprotilina pode potencializar os efeitos desses fármacos (ex.: fenotiazina, agentes antiparkinsonianos, atropina, biperideno, anti-histamínicos) na pupila ocular, no sistema nervoso central, no intestino e na bexiga.
Quinidina: Maprotilina não pode ser administrado em combinação com agentes antiarrítmicos do tipo quinidina.Os efeitos anticolinérgicos da quinidina podem causar sinergismo relacionado à dose com Maprotilina. Neurolépticos: a co-medicação com esses pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de Maprotilina, em redução no limiar da convulsão e em crises.
Os níveis plasmáticos de fenitoína e carbamazepina podem também aumentar, com os efeitos adversos correspondentes.Pode ser necessário ajustar-se a dose desses fármacos em tais casos. Metilfenidato: a concentração plasmática dos antidepressivos tricíclicos pode aumentar e, portanto, ter intensificados seus efeitos. 
Propranolol: as concentrações plasmáticas de Maprotilina podem elevar-se quando o fármaco é administrado concomitantemente com os beta-bloqueadores que sofrem biotransformação substancial, como o propranolol. Em tais casos, deve-se monitorizar os níveis plasmáticos e ajustar-se adequadamente a dose.
Anticoagulantes: Maprotilina pode potencializar o efeito anticoagulante de fármacos, cumarínicos pela inibição de seu metabolismo no fígado. É recomendada a monitorização cuidadosa da protrombina plasmática.Se necessário, deve-se reduzir a dose do anticoagulante. Sulfoniluréias orais e insulina: a co-medicação com tais fármacos pode potencializar seu efeito hipoglicêmico. 
Os pacientes diabéticos devem monitorizar sua glicose sangüínea quando do início ou descontinuação do tratamento com Maprotilina. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina: a co-medicação com fluoxetina ou fluvoxamina pode resultar em aumento acentuado da concentração plasmática de Maprotilina, com os efeitos adversos correspondentes.
Cimetidina: embora não relatado com relação a Maprotilina, a cimetidina demonstra inibir o metabolismo de vários antidepressivos tricíclicos, resultando em aumento da concentração plasmática dos mesmos e no aumento dos efeitos colaterais (boca seca, distúrbios da visão). Pode ser necessário, portanto, reduzir-se a dose de Maprotilina, quando administrado concomitantemente com a cimetidina.
Superdose
Não foram relatados casos de superdose com ampolas. As informações a seguir referem-se a superdose com comprimidos revestidos de Maprotilina. Os sinais e sintomas de superdose com Maprotilina são similares aos relatados com antidepressivos tricíclicos. As anormalidades cardíacas e os distúrbios neurológicos são as principais complicações. A ingestão acidental de qualquer quantidade por crianças deve ser tratada como séria e potencialmente fatal.
Sinais e sintomas: os sintomas geralmente aparecem dentro de 4 horas após a ingestão e atingem a severidade máxima em 24 horas. Em virtude da absorção retardada (efeito anticolinérgico), de meia-vida longa e reciclagem entero-hepática, o paciente estará em risco por até 4-6 dias.
Os seguintes sinais e sintomas podem ser observados: sistema nervoso central: sonolência, estupor, coma, ataxia, inquietação, agitação, reflexos alterados, rigidez muscular e movimentos coreoatetóides, convulsões. Sistema cardiovascular: hipotensão, taquicardia, arritmia, distúrbios de condução, choque, insuficiência cardíaca e, em casos muito raros, parada cardíaca. 
Além disso, podem ocorrer depressão respiratória, cianose, vômitos, febre, midríase, sudorese e oligúria ou anúria. Tratamento: não existe antídoto específico e o tratamento é essencialmente sintomático e de suporte.
NORTRIPTILINA
 Nortriptilina é um antidepressivo tricíclico cujo mecanismo de ação é desconhecido. Inibe a ação de certos neurotransmissores, como a histamina, a serotonina e a acetilcolina, e aumenta o efeito pressor da noradrenalina, mas bloqueia o da fenetilamina.
Indicações
Síndromes depressivas de diversas etiologias; a depressão endógena parece responder melhor que outros estados depressivos. Depressão reativa, neurose reativa, neurose depressiva, coadjuvante da terapêutica hormonal na síndrome do climatério, arritmia ventricular, incontinência urinária.
Dose
Adultos: 100mg diários divididos em 4 tomadas. Adolescentes e idosos: 30 a 50mg diários divididos em tomadas ou como tomada única.
Superdose
Pode provocar confusão, agitação, vômitos, rigidez muscular, hiper-reflexia, taquicardia, choque, falha cardíaca congestiva, estupor, coma, convulsões seguidas de depressão respiratória. Deve ser intituído tratamento de suporte; o uso de digitálicos pode auxiliar em casos de insuficiência cardiovascular ou falha cardíaca. O diazepam age como anticonvulsivante com pouco efeito sobre a depressão respiratória.
Reações adversas
São basicamente devidas à ação anticolinérgica do medicamento: boca seca, sonolência, constipação, retenção urinária, midríase, insônia. No caso de retirada brusca podem aparecer dor de cabeça e mal-estar.
Precauções
Pode provocar exacerbação das psicoses dos pacientes esquizofrênicos. Não deve ser administrada nos primeiros 3 meses da gravidez nem a crianças menores de 6 anos, até não haver maiores informações a respeito. Devido ao seu efeito anticolinérgico, deve ser empregada com precaução em pacientes com glaucoma ou hipertrofia depróstata ou com transtornos cardiovasculares, hepáticos ou renais severos e quando é associada com simpatomiméticos.
Interações
Em pacientes medicados com IMAO é aconselhável deixar transcorrer pelo menos 2 semanas desde a interrupção, antes de iniciar o tratamento com nortriptilina. Deve ser evitada a ingestão simultânea de álcool ou fármacos estimulantes do SNC. A cimetidina aumenta os níveis séricos de nortriptilina.
Contra-indicações
Hipersensibilidade a outros benzodiazepínicos. Período de recuperação do infarto de miocárdio. Não deve ser administrado simultaneamente com IMAO. Se tiver de ser mudada a medicação de IMAO para nortriptilina ou vice-versa, é necessário abandoná-la umas duas semanas antes de receber a outra.
Ballone GJ, Ortolani IV - Psicofarmacologia para Não Psiquiatras, Antidepressivos, in. PsiqWeb, Internet, disponível em http://www.psiqweb.med.br/ , revisto em 2008.