Caracterização de Excipientes

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Caracterização de   
Insumos Farmacêuticos  
Tec. Farmacêutica - Ninho Senna 
 
Dentro da cadeia produtiva de um 
medicamento, a caracterização ocorre 
quando eu recebo uma molécula e a 
intenção é transformar em um produto 
farmacêutico, e quando se vem um 
material da síntese ou de 
fitomedicamento, já se sabe toda a 
estrutura e se faz outros testes 
confirmatórios e também passa pelo 
pessoal da farmacologia para se 
identificar a atividade biológica. A partir 
da atividade pré-comprovada, essa 
molécula vai para a tecnologia 
farmacêutica para que se possa 
escolher a forma farmacêutica 
adequada, e às vezes nos 
perguntamos: porque determinado 
fármaco só existe na forma de 
comprimido, outro é semissólido e outro 
é um transdérmico? Para chegar ao 
desenvolvimento da forma farmacêutica 
é crucial se conhecer todas as 
propriedades físico químicas das 
moléculas, que é o ponto de partida, e 
às vezes tem produtos que pecam na 
barreira da solubilidade, e ela pode 
definir ou não a absorção do composto. 
 
Quando se chega na parte da 
tecnologia, já se tem boa parte do 
percurso já avançado, porém, 
dependendo das propriedades como a 
solubilidade, ou se ter incompatibilidade 
da incorporação na forma farmacêutica, 
e quando se chega nessa parte, boa 
parte das perguntas frequentes já estão 
respondidas, e são respondidas 
perguntas como: vai ser líquido, vai ser 
sólido? E a resposta está sempre 
baseada na terapia, tendo que saber o 
conhecimento da farmacologia. O 
primeiro passo é a elaboração da drug 
master file (DMF) ou a carta de 
identidade do IFA, que é o momento 
onde eu vou reunir todas as 
caracterizações físico químicas do meu 
material, como pureza, molécula, 
constante de partição e solubilidade, 
rota de síntese, e todas essas 
informações estão reunidas neste 
dossiê, que é imprescindível para obter 
o registro em órgãos reguladores, como 
a ANVISA. 
 
A beta lapachona foi isolada a partir do 
perroche, que é uma planta endêmica 
do semi-árido e tem uma atividade 
contra alguns tipos de câncer, e no 
laboratório tem diversas formulações 
que tentam incorporar em formulações 
orais e outros até tentam incorporar em 
injetáveis. O primeiro passo para 
caracterização de uma molécula é a 
identificação química, onde é utilizada a 
ressonância magnética nuclear, 
espectroscopia na região do 
infravermelho médio ou espectroscopia 
de massa são métodos utilizados 
quando eu tenho uma nova identidade 
química ou molécula desconhecida, e 
se eu perguntar a vocês para citar 
técnicas utilizadas para identificação 
química das moléculas. Temos agora os 
infravermelhos próximo (near) e 
distante, mas o IFTIR ainda é a 
metodologia mais utilizada para a 
caracterização de materiais. A 
espectroscopia está muito associada a 
cromatografia, então atualmente 
podemos ver em artigos HPLC-MS, ou 
massa-massa quando há dois espectros 
envolvidos. 
 
O segundo passo é definir a pureza 
química, então quando eu faço a 
síntese, eu tenho que determinar o 
quão puro é o meu composto, ou se 
houve a formação de subprodutos, o 
que pode comprometer a pureza e 
toxicidade do material, sendo 
empregada a espectroscopia Uv, o 
CLAE, que é padrão ouro, 
principalmente na indústria, sendo 
utilizado para ver subprodutos e 
degradação, e um produto farmacêutico 
pode ser degradado pelo estoque e até 
no processo produtivo. Também temos 
o DSC, ou a calorimetria diferencial 
para caracterização da análise térmica, 
e o fármaco pode ser solubilizado e 
exposto a câmaras de fotólise, 
perdendo também estabilidade, e 
durante essa fase, podemos obter 
essas informações, tendo que colocar o 
fármaco num blister revestido ou 
revestir o fármaco com polímeros, e 
geralmente se observa um pico 
diferente no HPLC, evidenciando o 
produto de degradação e isso é uma 
informação importante que vai compor a 
DMF. O estado sólido tem que passar 
por estudos para definir se ele tem 
forma cristalina ou ele não tem uma 
forma cristalina definida, sendo 
chamado de amorfo, definir o ponto de 
fusão do meu material, para definir o 
ponto de pureza, e entre essas 
técnicas, temos a análise térmica, que 
também serve para definir a pureza. 
Quando se chega um material novo, 
todos os testes deverão ser feitos pelo 
meu setor de P,D&I para essas 
caracterizações. Também se utiliza a 
microscopia eletrônica de varredura, 
para observar a forma do cristal, se ele 
é tubular, em forma de agulha. 
 
A calorimetria diferencial exploratória 
(DSC) é uma técnica dentro das 
análises térmicas que eu uso para 
avaliar o ponto de fusão, onde cada 
material tem um ponto de fusão 
específico, e é uma forma de identificar 
o material, feito por meio do fusiômetro 
e o DSC, onde tem uma curva de 
quantidade de energia em função da 
temperatura, e se eu recebo um 
material e ele bate, eu posso fazer 
analise confirmando, e através de uma 
relação matemática, eu posso descobrir 
a pureza do meu material. A outra 
informação é para saber se meu 
material é cristalino ou amorfo, através 
do formato do pico, e uma rede de 
cristal tem uma distância bem definida 
entre eles, e para que ela seja quebrada 
e tenha uma transição de fase, tem que 
se ter uma grande quantidade de 
energia gasta no processo. Essa 
técnica não é comprovatória, devendo 
ser feito outros estudos para a 
confirmação. Ela faz parte do grupo 
das análises térmicas. 
 
A segunda técnica é a termogravimetria, 
que relaciona a variação de massa em 
função da temperatura, sendo utilizada 
principalmente para avaliar a 
estabilidade térmica do meu material. 
Eu coloco 5 mg do meu material e ao 
longo da variação do material, ele 
começa a perder a massa, podendo 
identificar o valor de temperatura onde o 
meu fármaco é estável. São técnicas 
rápidas de execução e que utiliza muito 
pouco do seu produto, o que é 
vantajoso para produtos oriundos de 
síntese ou uso de padrões. A análise é 
preditiva, e você pode descobrir se seu 
cristal é cristalino ou amorfo, mas você 
só vai descobrir realmente quando fizer 
a difração de raio x. Qual a importância 
do DR-X? Ele vai definir se o material é 
cristalino ou amorfo, e nele se tem um 
emissor de radiação, onde há um 
movimento circular em volta da amostra 
e a medida que a radiação incide em 
uma das fases, ocorre a difração e vai 
ser formado um pico, onde cada plano 
da estrutura vai refletir em forma de um 
pico, e quando essa estrutura é bem 
definida, como um quadrado ou um 
pico, na medida que a radiação bate ela 
começa ficar difusa, não tendo uma boa 
definição e vamos ter esse formato 
aqui. Para a tecnologia, os sólidos 
cristalinos vão ter problemas com a 
solubilidade e dissolução, e tendo 
problema com a solubilidade há 
problemas com a dissolução, afetando 
toda a cadeia da farmacocinética. 
 
Ai temos um porém, materiais amorfos 
tem alta solubilidade e dissolução, mas 
não tem uma boa estabilidade térmica 
quando comparado com o materialcristalino, sendo bem óbvio: o cristalino 
tem uma estrutura bem definida, 
necessitando de uma alta energia para 
romper a estrutura do material, e como 
ela é bem definida, a estabilidade 
térmica do material vai ser deslocada 
para valores mais altos. Nos amorfos, 
por ser muito solúveis, e a solubilidade 
pode ser importante em algum 
momento dependendo do alvo 
farmacológico a ser atingido, porém 
podem ser facilmente degradados a 
baixas temperaturas, principalmente 
com quem trabalha com extratos de 
plantas liofilizadas, onde se pode ver 
uma grande diferença, e são essas 
informações que eu vou juntando para 
elaborar a minha DMF. No material 
amorfo, ele está bem difuso, ou seja, a 
radiação está batendo em várias faces 
e não se consegue definir qual o plano 
cristalino, tendo o gráfico esse padrão 
aqui. 
 
Outra técnica que eu posso fazer uso 
para ver o formato do meu cristal é a 
microscopia eletrônica de varredura, e 
podemos ver que cada uma dessas 
técnicas vão dar um resultado para que 
quando eu junto, tenha um conceito 
preciso acerca do meu material, onde 
cada uma delas só não podem ser 
conclusivas. Em todo e qualquer 
trabalho onde se faça uma nova 
formulação, você tem que fazer todas 
as análises citadas anteriormente, e na 
DMF, você tem que descrever todas 
essas informações, pois esse dossiê é 
fundamental para quando você for fazer 
registro nos órgãos regulatórios. A partir 
do momento que eu conheço as 
propriedades, eu começo a avaliar a 
situação da minha molécula, como sua 
solubilidade, vendo se eu preciso fazer 
alguma outra modificação nela para eu 
chegar no meu produto final, e é daí 
que vem os famosos sais, como 
cloridrato de propranolol, hidrato e 
outros. Um exemplo é a eritromicina, 
que na sua base tem um sabor amargo 
e uma dissolução alta, sendo totalmente 
degradada no estômago, e a partir de 
quando eu coloco ela na forma de 
estolato de eritromicina, ele se torna um 
sal insolúvel e é inativo em meio ácido, 
porém sofre hidrólise quando chega no 
intestino e vai liberar o fármaco, que vai 
ser absorvido, e esses são manejos que 
eu posso fazer para aumentar a 
absorção de uma determinada 
molécula. Um exemplo é a talidomida, 
onde teve todos os problemas por conta 
das misturas de enantiômeros, por 
conta da presença dos dois isômeros na 
mistura racêmica. 
 
Podemos ter dois isômeros em mistura 
racêmica, porém um deles não tem 
atividade 
biológica alguma, e a síntese de apenas 
um isômero pode ser muito oneroso 
para a indústria, de modo que fazer a 
mistura racêmica é de fato mais 
vantajosa e ainda tem retorno 
financeiro. A indústria farmacêutica tem 
muito foco na área da obesidade e do 
câncer, e no estudo pré formulação, nós 
vamos ter: caracterização do meu IFA, 
que pode se dividir em três grandes 
partes: 
 
1. Molecular: solubilidade, coeficiente 
de partição e de ionização; 
2. Particular: cristalinidade, polimorfismo 
e dissolução; 
3. Glomerular: granulometria, densidade 
e escoamento 
 
Não adianta eu fazer um fármaco e ele 
ter baixa solubilidade em água, pois 
todo fármaco tem que ter uma 
solubilidade. Então o povo da 
farmacologia aumenta a dose, desde 
que ela esteja abaixo do nível de 
toxicidade, enquanto a fase glomerular 
corresponde mais às medidas técnicas, 
onde é feito uso para ajudar no 
processo produtivo. Então no estudo de 
formulação temos: 
 
1. Identificação da molécula: eu faço 
RMN E IV, para descobrir o peso 
molecular e estrutura da minha 
molécula; 
2. Solubilidade: A partir do momento 
que eu sei a minha estrutura, eu tenho 
que saber a solubilidade, para daí eu 
saber a forma farmacêutica que vou 
utilizar, como um xarope ou uma 
suspensão, para moléculas insolúveis, e 
essa escolha depende muito do objetivo 
desse fármaco. Sempre observar 
estudos de toxicidade de acordo com a 
solubilidade, e sempre quando se tem a 
forma final, temos a repetição de todos 
os estudos, para assegurar que o IFA 
na forma farmacêutica tem as mesmas 
propriedades. 
3. Definição do pKa e constante de 
partição: É realizada para saber se ele 
vai ser ionizado a nível de pH estomacal 
ou a nível de intestino, onde os 
fármacos tem uma grande propriedade 
de solubilidade, é feito pra prever se ele 
vai sofrer hidrólise ácida, e é feito para 
estimar as propriedades 
farmacocinéticas. É feito também para 
observar o sistema de classificação 
biofarmacêuticas, para avaliar entre as 
quatro classes, onde para a classe IV, o 
fármaco deve ter imprescindivelmente 
inovador para a clínica que eles devem 
ser utilizados. 
4. Dissolução: Todo produto 
farmacêutico a ser desenvolvido deve 
passar por essa etapa, que corresponde 
a transferência de moléculas ou íons de 
um estado sólido para uma solução, 
onde já se deve saber a solubilidade e 
ele mimetiza os tampões biológicos, e 
se não tiver as propriedades bem 
definidas, pode ocorrer erros nessa 
etapa. A dissolução é a etapa limitante 
da absorção, e se ele tem uma boa 
dissolução, ele vai liberar da sua forma 
farmacêutica de forma satisfatória, e se 
ele não tiver essa boa dissolução, ele 
não vai alcançar a concentração 
plasmática satisfatória para exercer a 
sua atividade biológica. 
5. Cristalinidade e polimorfismo: Os 
compostos cristalinos podem ter 
arranjos diferenciados, podendo ter 
diferença de solubilidade, e tendo uma 
dissolução diferenciada ele vai ter uma 
biodisponibilidade afetada. Por isso a 
indústria está adentrando muito hoje na 
questão do polimorfismo, tendo um 
fármaco bem comum, a carbamazepina, 
que possui quatro formas de cristais, 
que tem problemas de dissolução entre 
si. Às vezes durante esse 
desenvolvimento, eu devo saber se meu 
fármaco tem a presença de polimorfos, 
sendo utilizando o DR-X para essa 
avaliação, por meio dos picos da 
molécula. Os picos não batem pois há 
um arranjo cristalino diferente, e a 
quantidade de energia necessária para 
quebrar a rede cristalina também é 
diferente, podendo alterar o 
escoamento, solubilidade, ponto de 
fusão, densidade, estabilidade química 
e a dissolução. Durante o processo 
tecnológico, eu vou utilizar excipientes 
que vão alterar esse escoamento, como 
o aerosil. A nível molecular, a alteração 
está apenas na disposição das ligações 
de hidrogênio entre as moléculas, e no 
caso dos pseudopolimorfismos ocorre 
quando temos a recristalização, onde se 
usa diferentes solventes e moléculas 
desse solvente ficam dentro dos meus 
sais, podendo ser solvatos ou hidratos. 
Além das técnicas anteriores, também é 
feita a cristalografia. 
6. Tamanho de partícula: Sempre antes 
da manipulação, há a padronização dos 
pós, pois caso esse tamanho seja 
diferente, pode haver complicações no 
desenvolvimento tecnológico. Se tiver 
tamanhos diferentes, eu vou preencher 
em momentos com mais e outros com 
menos, tendo diferenças de dose e falta 
de uniformidade de conteúdo. 
Reduzindo o tamanho da partícula, e 
aumento a área de contato com a águae aumento a solubilidade do meu 
material. 
7. Densidade: o estudo de estabilidade 
vai evitar a compactação, evitando que 
haja o entupimento de uma máquina, 
por exemplo. 
8. Escoamento: O pó é colocado e é 
visto o tempo em que o pó vai escoar, e 
se ele não escoar, não tendo um bom 
fluxo, vai interferir muito no processo de 
produção, e isso é feito com a adição de 
um agente de escoamento ou um 
lubrificante, como o estearato de cálcio. 
Quando estamos desenvolvimento uma 
formulação, temos dois tipos: 
excipientes que vão ajudar na 
farmacotécnica e os que vão ajudar no 
processo tecnológico. 
9. Caracterização de misturas de pós: 
ângulo de repouso, escoamento, 
granulometria, densidade aparente e 
compactada. 
10. Estabilidade: Não adianta chegar no 
desenvolvimento e ele não ter 
estabilidade, sendo uma medida mais 
convencional e mais versátil, sendo feito 
do fármaco isolado, do fármaco em 
solução ou do fármaco contendo 
excipientes. A segurança e eficácia 
podem ser avaliados através da 
formação de produtos de degradação 
por meio do estudo de estabilidades, 
gerando perda da sua atividade 
terapêutica ou toxicidade (PROVA).