Carcinogênese: Processo de Desenvolvimento do Câncer

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Carcinogênese
-É o processo de desenvolvimento de uma neoplasia, desde alterações precoces de DNA até a formação de um tumor maligno
-Evidências demonstram que a massa tumoral origina-se de uma única célula que contraiu as alterações genéticas, conhecidas como tumores monoclonais.
Estágios da Carcinogênese: 
INICIAÇÃO →PROMOÇÃO→PROGRESSÃO
1)Iniciação:É o primeiro estágio d a carcinogênese. Nele as células sofrem o efeito dos agentes cancerígenos ou carcinógenos que provocam modificações em alguns de seus genes. Nesta fase as células se encontram, geneticamente alteradas, porém ainda não é possível se detectar um tumor clinicamente. Encontram-se "preparadas", ou seja, "iniciadas" para a ação de um segundo grupo de agentes que atuará no próximo estágio.
2)Promoção: É o segundo estágio da carcinogênese. Nele, as células geneticamente alteradas, ou seja, "iniciadas", sofrem o efeito dos agentes cancerígenos classificados como oncopromotores. A célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e continuado contato com o agente cancerígeno promotor. A suspensão do contato com agentes promotores muitas vezes interrompe o processo nesse estágio. Alguns componentes da alimentação e a exposição excessiva e prolongada a hormônios são exemplos de fatores que promovem a transformação de células iniciadas em malignas.
3)Progressão: É o terceiro e último es tágio e se caracteriza pela multiplicação descontrolada e irreversível da células alteradas. Nesse estágio o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença. Os fatores que promovem a iniciação ou progressão da carcinogênese são chamados agentes oncoaceleradores ou carcinógenos. O fumo é um agente carcinógeno completo, pois possui componentes que atuam nos três estágios da carcinogênese.
FASES:
1)Transformação maligna- acúmulo de alterações genéticas
2)Crescimento da célula transformada- crescimento desordenado
3)Invasão local- mecanismos de invasão e migração nos tecidos
4)Metástase- nova lesão em outro local do de origem ocasionada pelo tumor primário
1.0)TRANSFORMAÇÃO MALIGNA E CRESCIMENTO DA CÉLULA
Etiopatogênese:
-Um câncer pode ser causado por fatores químicos, físicos e biológicos. Estes alteram a conformação do DNA criando células anormais (lesão no DNA).
-Deleções, translocações gênicas, mutações e amplificações gênicas;
GENES (mutações):
Proto-oncogene
Genes supressores de tumor
Genes de reparo do DNA
Genes reguladores de apoptose
1)Proto-oncogene
-Os proto-oncogenes (células normais) vão produzindo outras células normais (crescimento), até dado momento onde uma célula anormal será criada, causando uma lesão no DNA e consequentemente um oncogene;
-Um conjunto de proto-oncogenes defeituosos (oncogenes) formam um câncer;
-Isto pode acontecer por uma série de fatores (mudanças de estrutura do gene): deleção, mutação, translocação e amplificação gênica;
1)Mutação (principal): o oncogene ras é o melhor exemplo de mutação e é relacionado a boa parte dos tumores humanos. Ex: Adenocarcinomas, cólon, endométrio e tireóide.
2)Translocação cromossômica: O rearranjo do material genético por translocação resulta em aumento da expressão do proto-oncogene. Ex: linfoma de Burkkit
3) Amplificação gênica: a ativação do proto-oncogene associada com o aumento da expressão de seus produtos pode resultar na reduplicação do DNA, produzindo várias cópias de proto-oncogene nas células tumorais. Ex: N-myc em Neuroblastoma e erbB2 em câncer de mama.
Categorias de oncogenes que estão associados à divisão celular e desenvolvimento do câncer:
1)Genes receptores de fatores de crescimento: 
-Oncogene sis- acontecem por conta da produção excessiva de PDGF, responsável pela migração e proliferação das células defeituosas
-Para detecção de células anormais, usa-se a imunohistoquímica, usando anticorpos específicos para estas células. Geralmente, a coragem da membrana é nítida nesses casos
2) Proteínas transdutoras de sinais
-Oncogene erbB1 e erbB2- produção excessiva de EGFR
3) Ciclinas e CDK
-Oncogene ras- produção excessiva de p21 (proteína ras)
4) Proteínas nucleares
-Oncogene myc, myb e fos- produção excessiva de proteínas nucleares
2) Genes supressores de tumor (anti-oncogene)
-Produtos inibem a progressão do ciclo celular
-Neste caso, o que acontece é a modificação no locus que codifica a proteína inibidora;
-Isto acontece por mutação herdada ou adquirida, deleção ou ligação com oncoproteínas
-Gene p53 e gene Rb
-Os mecanismos pelos quais os genes supressores de tumor inibem a divisão celular ainda são desconhecidos. Mas acredita-se que sinais extracelulares sejam feitos para que isso aconteça;
-A célula (agora defeituosa) continua a responder sinais mitogênicos e não responde a sinais que iriam normalmente inibir seu crescimento.
a)Gene p53
-O produto deste gene atua na manutenção da integridade (normalidade do genoma) durante o ciclo celular;
-Ocorre uma mutação no gene p53 que permite a progressão das células anormais, sendo que a função deste é de manter a integridade (“Guardião do genoma”)
-Pode-se usar a imunohistoquimica para detectar células anormais (antígeno)
b)Gene Rb
-Primeiro grande descrito;
-Localizado no cromossomo 13q14
-Seu produto (pRb) inibe o fator de transcrição E2F;
3) Gene de reparo
-Reparam a mutação e o pareamento errado de DNA
-Composto pela familia MMR (mismatch repair genes);
4) Gene regulador de apoptose
-Seus produtos inibem ou favorecem a apoptose
-Antiapoptóticos: Bcl-2;Bcl-x;Bcl-w
-Apoptóticos: Bax,Bak,Bad,Bid e Bim
2.0) MECANISMOS DE INVASÃO E METÁSTASE
-Milhares de células de tumor primário são lançadas na circulação, mas somente algumas metástases são produzidas;
-Para uma célula neoplásica obter sucesso na metastatização ela deve inicialmente se destacar do tumor primário, invadir e migrar nos tecidos adjacentes, infiltrar e sobreviver na corrente circulatória, aderir e atravessar os capilares sanguíneos e sobreviver em um tecido estranho ao seu de origem;
-As células normais expressam glicoproteínas transmembrãnicas que promovem a adesão intercelular, desempenhando um papel importante na manutenção da integridade estrutural.As caderinas são as de maior importância. Alterações nestas proteínas diminuem a adesão entre as células e facilitam o desprendimento do tumor primário e invasão dos tecidos vizinhos;
-Para invadir e migrar no TC, as células metastáticas devem primeiramente se aderir aos componentes da matriz extracelular. Esta adesão ocorre devido à expressão de receptores para laminina e fibronectina;
-Para migrar no TC, as células devem ser capazes de secretar colagenases e outras enzimas proteolíticas que digerem a MEC. Para entrar na corrente circulatória, elas devem atravessar a membrana basal (MB). Esta é uma importante barreira à disseminação de células metastáticas. 
-Para atravessar a MB, as células primeiramente devem aderir à “laminina”, que é um dos principais componentes proteicos das MB. A interação de receptores celulares com a laminina parece estimular a síntese de colagenase IV. A degradação do colágeno tipo IV faz com que a membrana basal se desintegre, abrindo caminho para a célula metastática na corrente circulatória.
-Ao entrar na corrente circulatória, a maior parte das células é destruída por linfócitos NK e fagócitos. Algumas células tumorais “driblam” isso, fazendo adesão plaquetária;
-Esta adesão plaquetária é importante no processo de metástase por conta não só desta camuflagem das células, mas também por escapar de outros leucócitos circulantes e a possibilidade de formar pequenos trombos que são aprisionados nos pequenos vasos sanguíneos, dando origem a novos focos metastáticos;
-As células tumorais também podem se aderir a receptores de membrana nas células endoteliais e atravessar os vasos sanguíneos, fenômeno similara leucopedese;
-O local de desenvolvimento da metástase está relacionado, em parte, com a localização anatômica do tumor primário. Entretanto, algumas observações sugerem que a via natural de drenagem não explica inteiramente os caminhos de metástase. Existe basicamente um tropismo por tal tipo de célula.
-Este tropismo está relacionado com 3 fatores: 
1) Encaixe das células tumorais às células endoteliais do órgão alvo;
2)Alguns órgãos liberam fatores quimiotáticos que recrutam células tumorais
3) Em alguns casos, o órgão alvo pode não ser favorável para a proliferação de células tumorais.
FATORES FÍSICOS, QUÍMICOS E BIOLÓGICOS QUE PODEM CAUSAR UM CÂNCER
1)Físicos
>Radiação ultravioleta (UV):
-Riscos de transformação neoplásica por raios UVA, UVB e UVC
-Intensidade e duração à exposição;
-Ocasionam erros nos proto-oncogenes e genes supressores de tumor (Mutações)
>Radiação ionizante 
bombas atômicas, jovens submetidos a radioterapia
-Ondas eletromagnéticas (raio-x e raio gama)
-Ondas particuladas (particulas alfa,beta, prótons e neutrons)
-Ocasionam alterações cromossômicas (Deleção, translocação,mutações puntiformes)
2)Químicos
Álcool, drogas etc
>Carcinógenos diretos e indiretos
-Causam mutação no DNA
-Diretos: não necessitam de transformação química para promover carcinogênese
-Indiretos: necessitam de conversão metabólica in vivo para que os produtos finais sejam capazes de transformar as células
Virais: alguns vírus tem potencial de induzir transformações malignas: HPV, epstein-barr, hepatite B