Farmacocinética: Estudo da Absorção e Eliminação de Medicamentos

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FARMACOCINÉTICA
INTRODUÇÃO
A fim de tornar cada vez mais previsíveis os efeitos das drogas, os farmacologistas tentam quantificar todas as fases da interação droga- organismo. Apesar da dificuldade inerente ao problema, pois talvez a variação biológica jamais possa ser totalmente enquadrada nos métodos matemáticos atuais, alguns resultados interessantes têm sido obtidos. Assim é que, por exemplo, tal abordagem quantitativa permitiu raciona- lizar o uso de digitálicos, anticonvulsivantes, psicotrópicos e de outros medicamentos. Especialmente nos últimos anos, essa espécie de farma- cometria tem focalizado os processos de administração, de absorção, distribuição, metabolismo e excreção das drogas, constituindo o que se convencionou chamar de farmacocinética.
A literatura farmacológica atual usa com tal frequência os parâmetros farmacocinéticos (clearance, meia-vida, volume aparente de distribuição, biodisponibilidade etc.) que se torna indispensável o estudo deste capítulo da farmacologia geral.
O estabelecimento do perfil farmacocinético de determinada droga representa um trabalho de retaguarda, realizado por equipes de especialistas que preparam a base da prescrição do médico. Através do uso racional desses conhecimentos, pode o clínico avaliar a resposta farma- cológica clínica apresentada pelo paciente.
Definição
Em 1953, Dost propôs o termo farmacocinética para descrever o movimento da droga através do organismo. Até essa época, e mesmo depois, empregava-se a palavra farmacodinâmica para indicar não só o movimento da droga no organismo, mas também seu mecanismo de ação e seus efeitos terapêuticos ou tóxicos. Atualmente, os campos da farmacocinética e farmacodinâmica estão mais bem definidos didaticamente.
A farmacocinética estuda quantitativamente a cronologia dos processos de administração, absorção, distribuição, biotransformação e eliminação das drogas.
A farmacodinâmica estuda o alvo das drogas, o mecanismo de ação e os efeitos das drogas, e constituirá um capítulo independente.
A farmacocinética utiliza metodologia matemática para descrever as variações no tempo dos processos de administração, absorção, distribuição, biotransformações e eliminação das drogas. A variável básica desses estudos é a concentração das drogas e dos seus metabólitos nos diferentes fluidos e tecidos e excreções do organismo. Esta concentração está correlacionada com a via de administração, com a dose empregada, com a eliminação, e varia com o tempo da observação. Quando uma droga se transfere de uma parte (ou compartimento) do corpo para outra, essa transferência segue certas regras da cinética que dizem respeito, especialmente, à velocidade de transferência e ao que dela depende, isto é, as modalidades de cinética de primeira ordem, de ordem zero ou do tipo Michaelis-Menten.
O experimento farmacocinético envolve diversas disciplinas: matemática, estatística, bioquímica, química analítica, biofísica e a ciência da computação. Essas disciplinas devem possuir um denominador comum nas suas linguagens. Ao matemático, por exemplo, devem ser explicados os métodos laboratoriais, os processos de amostragem e seus possíveis erros, de modo que ele possa entender os limites da análise dos resultados.
A escolha do modelo farmacocinético requer considerações especiais e tem que levar em conta as características físicas e químicas das drogas, assim como o seu comportamento no sistema biológico. Os problemas e as limitações da análise farmacocinética devem ser conhecidos.
Na literatura inglesa, encontra-se, muitas vezes, a palavra disposition (disposição) para englobar a distribuição, o metabolismo e a excreção das drogas.
Depois que se administra uma droga, os eventos que ocorrem no organismo são estudados pela farmacocinética e pela farmacodinâmica: na farmacocinética relacionam-se a dose, a forma farmacêutica, a frequência posológica e a via de administração da droga com as relações de concentração da droga durante certo tempo no corpo.
Na farmacodinâmica, a concentração da droga nos locais de ação é relacionada com os efeitos produzidos.
Depois de conhecidas a famacocinética e farmacodinâmica da droga, determina-se a posologia de acordo com o objetivo terapêutico.
A grandeza de uma resposta desejada à droga e a sua toxicidade são funções da concentração da droga nos locais de ação.
O regime posológico ideal mantém a concentração plasmática da droga dentro da janela terapêutica. Ver Cap. 11.
IMPORTÂNCIA
Entre as aplicações práticas da farmacocinética podem ser citadas as seguintes:
Determinação adequada da posologia de acordo com:
Forma farmacêutica (suspensão, cápsula, comprimido, injeção etc.);
Dose indicada no caso clínico;
Intervalo entre as doses;
Via de administração.
2. Reajuste da posologia, quando necessário, de acordo com a resposta clínica;
3. Interpretação de resposta inesperada ao medicamento, como, por exemplo, ausência de efeito terapêutico ou presença de efeitos colaterais pronunciados. Tais respostas inesperadas podem ser causadas por:
Transgressão do paciente (o paciente não segue instruções);
O paciente não é devidamente instruído;
Modificações de biodisponibilidade;
Erros de medição;
Interação droga-droga;
Cinética anormal da distribuição e eliminação;
Certos efeitos farmacocinéticos.
4. Melhor compreensão da ação das drogas, pois a intensidade e a duração dos efeitos terapêuticos e tóxicos das drogas dependem da absorção, distribuição, metabolismo e excreção;
5. Posologia em situações especiais, como, por exemplo em pacientes com insuficiência renal, em hemodiálise ou em diálise peritoneal, no tratamento de intoxicação aguda por medicamentos;
6. Pesquisa de aspectos da farmacocinética clínica de medica- mentos novos, como, por exemplo, a meia-vida, clearance renal, volume aparente de distribuição, alterações de biodisponibilidade etc.
A título de ilustração, os seguintes exemplos de Gibaldi e Levy mostram alguns problemas clínicos que podem ser solucionados pela farmacocinética:
1. Afenitoína (difenilidantoína) pode ser administrada uma vez por dia em lugar de três vezes ao dia?
2.	Quais os ajustes posológicos indispensáveis no uso da gentamicina em pacientes com insuficiência renal?
3. Quantos dias de administração de aspirina são necessários em determinado regime posológico para obter-se resposta anti-inflamatória?
4.	Quando uma criança asmática metaboliza rapidamente a teofilina, deve-se aplicar uma dose maior que a usual nos intervalos de 6 horas ou a dose usual em intervalos inferiores a 6 horas?
5.	Quando, em relação ao momento de administração da digoxina, deve-se retirar a amostra de sangue para se monitorizarem as suas concentrações plasmáticas?
Perfil Farmacocinético
O perfil farmacocinético de uma droga se estabelece através da análise dos seguintes tópicos, que serão objetos de capítulo específicos:
1. Modelos farmacocinéticos; 
2.Vias e sistemas de administração;
3. Absorção; 
4.Biodisponibilidade;
5. Meia-vida biológica;
6. Concentração plasmática;
7.Distribuição. Volumes real e aparente de distribuição; 
8. Biotransformações; 
9. Eliminação. Clearances.
De acordo com Wagner, o estudo desses itens se baseia em: (1) resultados observados; (2) resultados e parâmetros derivados; (3) tipos de análise.
Os resultados farmacocinéticos observados e medidos são representados por:
1. concentração plasmática ou sérica da droga, medida em diferentes intervalos de tempo, após a administração;
2. concentrações e volumes urinários medidos em determinados períodos de colheita de material;
3. concentrações fecais, em determinados períodos de colheita de material.
Os resultados e parâmetros derivados são os seguintes, estimados a partir dos dados observados:
1. área sob as curvas de concentração-tempo;2. quantidades cumulativas excretadas na urina em determinadas oportunidades;
3. clearance plasmático; 
4. taxas de excreção urinária; 
5. meia-vida biológica;
6. volume aparente de distribuição.
Quando se elabora um modelo desses parâmetros, estabelecem-se as seguintes estimativas:
Fração da dose que é absorvida; 
Volume aparente de distribuição; 
Constante da taxa de absorção;
Constante da taxa de excreção renal; 
Constantes das taxas de metabolismo; 
Constantes das taxas de distribuição.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos
A abordagem clássica para essa determinação consiste na obtenção de números relativamente elevados de amostras sanguíneas ou plasmáticas, com análise posterior para determinar as concentrações das drogas.
Existem também métodos que determinam parâmetros farmacocinéticos em populações de pacientes.
Os parâmetros farmacocinéticos podem ser determinados usando-se dose única ou doses múltiplas do medicamento.
Os estudos com doses únicas se realizam em pouco tempo, e os pacientes voluntários são menos expostos as drogas.
Usam-se as doses múltiplas quando o métodos analítica não é suficientemente sensível para o métodos de dose única; em estudos com produtos de liberação controlada; quando a droga é muito tóxica ou quando se suspeita que a cinética seja dependente do tempo ou não linear.
Nos estudos com doses únicas, determinam-se o clearance, o volume da distribuição e a meia-vida
Administra-se a dose única por via intravenosa a um grupo de pacientes e retiram-se amostras para definir a concentração sanguínea do sangue em relação com a curva do tempo.
Usam-se estudos com doses múltiplas quando: (1) os métodos analíticos não são suficientemente sensíveis após uma dose única; (2) quando se controla a excreção de produtos; (3) quando é necessário estudo de pacientes em tratamento com uma droga que é demasiadamente tóxica para ser aplicada a pacientes voluntários sadios e (4) quando se suspeita de cinética dependente do tempo ou de cinética linear.
Mais recentemente, foram desenvolvidas abordagens para determinar parâmetros farmacocinéticos em populações de pacientes.
O Quadro 5.1 indica os principais parâmetros farmacocinéticos.
O Quadro 5.2 indica algumas drogas com os seus parâmetros farmacocinéticos.